Taylor H Schreiber（首席执行官兼联合创始人）
Yazra Haimi（派珀·桑德勒公司）
好的。
各位早上好。欢迎来到我们的派珀·桑德勒医疗会议。我叫Yazra Haimi。我是派珀·桑德勒公司的生物技术分析师。很高兴沙特克实验室能参加我们的会议。很期待听到他们的报告，因为2026年将是重要的一年。再次感谢你们的到来。
很好。各位早上好。我叫Taylor Schreiber。我很高兴代表沙特克公司进行介绍，感谢Yas和派珀·桑德勒团队今年邀请我们参加。这些是我的前瞻性陈述。今天的介绍将重点关注我们称为SL325的领先抗体。这是一种Dr.3阻断抗体。还有该抗体的半衰期延长版本，称为SL425，我们今天不会涉及。此外，还有多种双特异性抗体，也利用Dr.3靶向，其中一个臂我们今天也没有时间介绍。我将从TL1A Dr.3轴的生物学简要概述开始。对于在座的许多人来说，这个轴可能很熟悉，但你们可能主要听说过TL1A。TL1A是该轴的配体。它与一种名为Dr.3的单一受体结合。你们了解到这一点是因为越来越多的积极数据来自多家公司的TL1A阻断抗体。在溃疡性结肠炎和克罗恩病中，我们已经看到该轴可能具有最佳的疾病疗效，同时可能具有最佳的疾病安全性。因此，一些关键意见领袖将TL1A阻断抗体的新兴数据描述为具有JAK抑制剂样的疗效，但没有JAK抑制剂带来的毒性。这非常好。我想重点关注TL1A Dr.3轴的两个方面，这两个方面确实支撑了我们的信念，即阻断受体可能代表一种进步：一是TL1A阻断抗体已知的免疫原性问题，二是通过靶向受体可能更持久地抑制该轴。左边的这张图既解释了我们的抗体结合位置，也为您提供了该轴的非常简单但准确的概述。正如我所提到的，TL1A是配体，TL1A主要由位于组织中的抗原呈递细胞表达，我稍后会详细说明其动力学。而Dr.3是受体，主要由血液和组织中的淋巴细胞表达，并且TL1A和Dr.3仅相互结合。从信号传导的角度来看，没有理由认为阻断TL1A会比阻断Dr.3具有更高的特异性。因此，我们相信TL1A阻断抗体呈现出的安全性特征可能会为Dr.3阻断抗体的安全性特征提供参考，特别是如果该抗体经过工程改造以缺乏结合FCγ受体的能力，我们的抗体就是如此。SL325是一种高亲和力、高特异性的人源Dr.3阻断抗体。它的结合亲和力接近1皮摩尔，并且它结合的表位经过选择，首先是因为它能阻止Dr.3的三聚化，其次是因为它能阻止TL1A和Dr.3之间的三聚体-三聚体结合。而且该表位不与诱饵受体DCR3共享。DCR3的自然作用是促进TL1A的清除。我们不会干扰这一点。右边的这张图开始阐述疗效假设。这里显示的数据来自一项出版物，作者对克罗恩病患者进行活检，既活检克罗恩病患者肠道的活动性炎症部分，也活检相邻的非炎症组织，并简单询问在这两个位置TL1A阳性细胞的比例以及Dr.3阳性细胞的比例。您可以看到，在活动性炎症活检中（顶部的流式图面板），约8%的细胞TL1A染色阳性，而Dr.3染色阳性的细胞数量约为其两倍。然而，在炎症边缘，您会发现TL1A没有上调，但Dr.3的丰度甚至更高，无论是在活动性炎症区域还是炎症边缘都是如此。为什么会这样呢？几分钟前我说过，Dr.3主要由淋巴细胞表达。当淋巴细胞以表达Dr.3的方式成熟时，该细胞在其存活期间将继续表达Dr.3。它是一个稳定的靶点。另一方面，CL1A不是组成型表达的。它是一种可诱导的配体。这张图显示，在人类抗原呈递细胞（TL1A的主要来源）中，除非用先天免疫刺激物刺激它们，否则这些细胞根本不表达任何TL1A。在这项研究中，他们测试了脂多糖（一种细菌细胞壁成分）和免疫复合物。在这两种情况下，您可以看到这些细胞会迅速开启TL1A的表达，但也会迅速关闭。因此，您会得到这种配体的脉冲式表达，然后被关闭。因此，这里的要点是，当您试图阻断TL1A时，您是在试图阻断一个移动的目标。而当您靶向Dr.3时，就不需要这样做。这些数据是这里卡通图的基础，在IBD患者中，这些是迁移性疾病。因此，组织中有炎症部分和相邻的非炎症部分。在炎症区域，有TL1A，局部Dr.3更丰富。在相邻的非炎症组织中，没有TL1A，但仍有Dr.3。TL1A阻断抗体面临的问题是，在肠道活动性炎症部分之外，TL1A阻断抗体没有保留机制。因此，如果疾病迁移，炎症迁移，就会引发一场竞赛，即新表达的TL1A是立即被TL1A阻断抗体中和，还是能够结合局部丰富的Dr.3。您不能期望这场竞赛在任何一方绝对获胜。绝对来说，您会期望炎症减轻，但不是完全没有炎症。而如果您决定阻断Dr.3，就根本不需要进行这种动力学竞争。另一个问题与免疫原性有关。这是辉瑞公司的抗体数据，罗氏公司现在正在开发，称为vimcobart。但每种TL1A抗体都显示出相同的情况。在基线时，患者血液中TL1A的浓度约为100皮克/毫升。在接受注射两周后，在本研究中是Himcobart，血液中总TL1A的浓度上升两个数量级。并且每种TL1A抗体在相同的时间间隔内还会显示游离TL1A的浓度降至零。因此，没有游离TL1A，但总TL1A上升两个数量级。这意味着您正在测量治疗性抗TL1A抗体与可溶性TL1A之间的免疫复合物。这就是为什么每种TL1A阻断抗体在超过65%的接受治疗的患者中都有抗药物抗体（ADA）。至少在今年发表在《柳叶刀·胃肠病学》上的fimcobart案例中，这些ADA促进了抗体的加速清除，而加速清除会牺牲疗效。因此，我们认为Dr.3靶向可以改善这两个方面。由于Dr.3是膜限制性受体，您根本不会期望形成免疫复合物。关于我们的抗体，有几张非常简单的数据幻灯片。我们的网站、公司演示文稿和之前的演讲中有更多信息。这是一种超高亲和力抗体，当您靶向TNF受体时，这一点很重要，因为它有助于降低这种受体靶向抗体出现任何残留激动作用的可能性。您还对FC结构域进行工程改造，使其不结合FCγ受体。这是另一种消除该风险的方法。并且您需要非常仔细地选择表位。人们可能首先关注TL1A阻断抗体的原因是，构建没有这些问题的受体阻断抗体在工程上更具挑战性。我们在临床前已针对所有已确立的TL1A对该抗体进行了测试。这是一个简单的ELISA测定示例，您要问的是Dr.3阻断抗体在什么浓度下能阻止TL1A与Dr.3结合？它与默克和罗氏的抗体相比具有优势。在临床前可以进行的最敏感的信号测定之一，既能确定您的Dr.3阻断抗体是否没有任何残留激动作用，又能确定它是否能完全抑制TL1A介导的效应T细胞细胞因子产生，方法是取淋巴细胞（在本研究中来自溃疡性结肠炎或克罗恩病患者），用模拟T细胞受体信号的抗体混合物刺激它们，然后单独滴定您的抗体（橙色）或在TL1A存在下滴定（蓝色）。因此，当您单独滴定抗体时，您希望您的抗体不会引起Dr.3的任何残留激活，我们的领先抗体没有。我们在最初的实验中测试的其他抗体则有。在蓝色部分，这是当您向测定中添加TL1A，然后添加阻断抗体时刺激产生的细胞因子量，您可以将其降至零。在进入I期临床试验之前，我们在猴子中进行了典型的急性毒理学研究。我们的给药剂量在1至100毫克/千克之间，SL325在这项研究中开始与TL1A抗体区分开来。一些TL1A抗体在这样的急性毒性研究中具有致命毒性，据说这是继发于免疫原性。我们在临床化学、大体病理学或组织病理学方面没有发现任何变化。因此，无不良事件水平被定义为100毫克/千克的最高剂量。当您靶向Dr.3时，您还可以测量外周血中的受体占有率（RO）。这对于选择进入人体的剂量以及II期剂量非常有帮助。Dr.3比TL1A更丰富，因此我们很高兴看到即使在最低剂量1毫克/千克时也能实现完全的RO。这是给猴子注射的人源抗体。因此，我们有少数动物产生了ADA。8%的动物产生了ADA。这对于这样的抗体来说是典型的。这实际上是一个有用的数据点，因为在这些动物中，我们观察到受体占有率的丧失。这帮助我们开始确定在人类中可能需要维持的谷浓度，以超过完全的受体占有率。在这种情况下，谷浓度约为1微克/毫升。这与维多珠单抗在猴子的原始研究中观察到的情况非常相似。如果在猴子或人类中有Dr.3激动剂，您会在给药一周后在外周血中观察到任何T细胞亚群的增殖。我们还观察了细胞表面活化标志物、血清细胞因子，所有猴子数据都表明，正如我们预期的那样，这是一种纯Dr.3拮抗剂。因此，我们现在正在健康志愿者中进行I期研究。这项研究几个月前开始。进展完全符合我们的预期。该研究将回答的关键问题是：第一，它是否与TL1A阻断抗体一样安全？第二，我们是否在低剂量下实现完全的RO？RO的持久性如何？第三，在人类中是否没有Dr.3激动作用的证据？第四，我们是否具有同类最佳的免疫原性特征？这些问题将由我们将在2026年上半年分享的I期数据明确回答，并为我们的II期试验奠定基础，II期试验现已获得资金，预计也将在2026年开始。这是TLA方面竞争格局的不完整视图。据我们所知，这仍然是Dr.3方面竞争格局的完整视图，我们非常期待明年初分享I期试验的数据并进入II期试验。由于我们最近进行的PIPE融资，公司目前的资金足以支持到II期试验，直至2029年。非常感谢大家的关注。我们尚未披露给药间隔。维持期的目标大致为每8周一次，但我们需要看I期数据才能确定。Sam。