Daniel Faga（总裁兼首席执行官）
Yasmeen Rahimi（Piper Sandler）
各位下午好。欢迎参加我们的Piper Sandler医疗健康会议。我叫Yaz Rahimi，是Piper Sandler的高级生物技术分析师，也是负责NAP Bio的覆盖分析师。Dan，非常荣幸能邀请到您。接下来25分钟我们有很多内容要讨论，您的日程也很满。您从早上7:30一直到下午5:30都在开会，没有休息，还有很多单独会议。那么我们就从几周前的一项公告开始吧，那就是生物制药业务拆分的相关声明。这是一个关键目标，计划在2023年底前完成 royalty 业务的拆分。
所以第一个问题可能是，这项进程目前进展如何？为了最终完成拆分还有哪些工作要做？以及这样做的基本理由是什么？
好的，感谢你的问题。很高兴今天能来到这里。你知道，我们很幸运拥有多个我认为具有高价值的项目。简单来说，将业务拆分为两部分：一部分是我们称之为 royalty 管理的业务，作为母公司保留；另一部分是独立的生物制药资产。这样做可以让投资者专注于他们所选择的项目或投资组合。而且这是两种非常不同类型的资产。我们处于一个独特的位置，因为Jimperley和Cedolumab的 royalty 总和规模很大，足以成为一个独立的业务。
生物制药业务的情况也很清晰。我们的CD122项目AMB033有广阔的开发前景。我们正在进行的乳糜泻试验将于明年出结果。我们还将启动第二项试验，这个领域有很多进展。当然，我们还有Rosnolumab。你知道，我们正在研究如何将该项目推进到类风湿关节炎的III期试验。所以这是两个非常不同的业务。拆分的核心目的是，对于 royalty 业务，我们希望至少能保护并向股东返还这些 royalty 的价值。这两种业务之间存在巨大的资本成本套利空间，仅通过宣布未来的拆分计划，这种价值就已经部分释放了。
我认为从现在开始，这两个业务都有很大的上行空间。但随着每个公司的不断发展和取得成功，未来会吸引不同类型的投资者。
好的，那么从现在到未来12个月，为了在2026年完成拆分，时间节奏是怎样的？
我们已经宣布计划在2026年底前完成拆分。这给了我们一个较宽的时间窗口。至少需要经过SEC的监管审批流程，还有财务审计等后台工作必须完成。最终你必须建立相应的架构。在这种情况下，母公司需要一定数量的员工。我们需要确定董事会成员等后勤事务，这些工作基本上会持续到第一季度。但我们已经明确表示，拆分可能会在上半年完成。这里的一个关键问题是我们将如何处理Rosnolumab以及如何推进该项目。
如果涉及运营角色，那显然需要留在拥有核心员工的生物制药业务中。但如果有其他解决方案，比如对外授权或保留部分经济权益，以便在拆分后留给 royalty 业务，这可能会带来价值。拆分后，它们将成为两家独立的上市公司。所以如果你现在拥有Anaptysbio 1%的股份，拆分后的第二天，你将拥有这两家公司各1%的股份。因此，这是生物制药业务的分拆股息。所以除了Jemperley和Cedolumab之外， royalty 业务可能还会保留Rozanilumab的部分权益。
我们只需要时间来确定具体方案，并且我们承诺在明年上半年更新Rosnolumab的进展情况。
您会担任两家公司的首席执行官吗？
这是个好问题。我们已经宣布，我打算留在生物制药业务，这实际上需要我投入大量时间。这或多或少和我现在的工作一样，但我认为母公司的董事会，也就是目前Anaptysbio的董事会（我也是其中一员），需要确定谁来管理 royalty 业务以及其架构如何。但我们致力于建立最小化的架构。如果基本计划是保护并返还价值，那么你就不需要进行业务拓展，也不需要成为 royalty 整合者。
这是一项非常简单的业务。我认为这就是其优势所在。
那么 royalty 业务会反馈到Anaptysbio的价值中吗？
嗯， royalty 业务是Anaptysbio的一部分。我们会在某个时候进行品牌重塑，但拆分后母公司就是 royalty 业务。是的。
最近，就在感恩节前，你们还宣布了与GSK和Tesaro的诉讼。请帮助我们理解这些诉讼是否会对拆分时间表产生任何影响？
是的，这个问题的简短答案是，我们认为诉讼与拆分生物制药业务所带来的优化是相互独立的。生物制药业务与诉讼无关。在我们看来，Jemperly的 royalty 价值不会受到这场诉讼的影响。我们可以更详细地讨论这个问题，但它确实与拆分没有直接关系。拆分独立于GSK的诉讼进展。
好的，关于 royalty 业务的标准，最后一个问题是，生物制药公司的预期现金和现金 runway 会是多少？
我们预计今年年底将有3亿美元现金，其中包括来自GSK的应计现金——当Jemperly在一个日历年的商业销售额达到10亿美元时，我们将获得7500万美元的付款。这将在本季度实现。所以虽然可能还没有计入资产负债表，但到年底会应计入账。因此，无论在Anaptysbio内部还是拆分后，这3亿美元都将继续用于生物制药业务。当我们拆分时，我们承诺生物制药业务将拥有至少两年的运营资金。我们目前的资产负债表上已经有了这笔资金。
好的，非常好。让我们来谈谈AMB033在乳糜泻中的研究。我记得你们最近举办了一场非常成功的研发日活动，公布并讨论了该靶点、其差异化以及发展路径。乳糜泻的活动确实办得很好，如果有人错过了，可能还可以在网站上收听。那么，AMB033是一种具有双重作用的CD122拮抗剂，对吗？作用于IL15和IL2。也许可以为那些不是乳糜泻专家的投资者解释一下。
乳糜泻的病理生理学是什么？为什么CD122拮抗剂在机制上是合理的？
当然。是的。在过去一两个月里，投资者对这个领域表现出了浓厚的兴趣，这非常好。这是因为在IL15通路和CD122阻断领域有很多进展。你需要记住，阻断CD122（它在CD8T细胞和CD4T细胞上都有表达），不仅会抑制IL15的信号传导（这是IL15拮抗剂的作用），还会抑制IL2的信号传导。因此，在乳糜泻等疾病中，当你摄入麸质时——即使是微量的麸质——就会引发一系列反应。
麸质的分解会启动——即使是微量也会启动——抗原呈递细胞（APC），这些细胞将抗原呈递给CD4 T细胞，从而导致CD4细胞上IL2的快速增加。这就是自身免疫循环的启动。肠道上皮层会出现破损。你会看到负责吸收营养的绒毛发生退化。IL15水平会升高，从而招募并增殖上皮内淋巴细胞（IEL）。这些IEL是疾病状态下的特征性细胞，主要由CD8T细胞组成。有一小部分是NK细胞，但通常报道的主要是CD8T细胞。
它们都表达CD122，并且对IL15和IL2高度敏感。但阻断IL15——这正是我们在乳糜泻研究中有趣的地方——有很好的概念验证表明IL15阻断剂可以减少IEL。所以传感器CVI15很重要。因此，在某种程度上，我们使用这些药物和通路所做的就是开始靶向疾病的炎症过程。长期以来，人们一直在尝试开发治疗乳糜泻的药物，但绝大多数都是针对麸质或麸质的分解，也就是抗原，而不是直接靶向炎症。在自身免疫性疾病中，直接靶向炎症是治疗自身免疫性疾病的一致方法。
所以，通过CD122拮抗剂，你可以减少IEL的增殖，同时由于它直接作用于IEL以及处于启动循环起始阶段的CD4细胞，你可以减少CD4细胞的增殖，从而减少IL2的产生，阻断IL2会减少IEL的增殖，同时也会减少干扰素γ等物质，这些物质也会吸引和招募IEL。因此，与单纯的IL15拮抗剂相比，CD122拮抗剂可以从两个不同的来源发挥作用。也就是说，IL15拮抗剂和另一种CD122抑制剂也已经显示出了很好的概念验证。
因此，在某种程度上，我们的试验已经有了早期的去风险基础。好的，好的。
非常有帮助。让我们花点时间了解一下1B期研究的A部分和B部分。该1B期研究为期6周至30周，有60名乳糜泻患者，分为队列1和队列2。也许可以解释一下队列1和队列2的选择标准是什么，以及为什么首先要将这两个队列分开。
是的。我们希望通过1B期尽可能为2期开发去风险。这就是我们的目的。所以我们设计了两个不同的队列。第一个队列是标准的麸质激发试验。我们在基线、第2周和第4周给予皮下注射AMB033特定剂量。然后开始14天的麸质激发。在这段时间内，我们让患者服用6克麸质（以饼干形式）。到第6周时，我们会进行活检，并与筛选时的活检进行比较。
我们希望在安慰剂组中观察到麸质诱导的症状。
是的。
然后通过活检，我们可以通过绒毛高度与隐窝深度比（VHCD）来测量绒毛损伤。要进入这个队列，患者必须病情控制良好。他们必须坚持无麸质饮食，症状得到控制，并且筛选时的活检显示VHCD比值大于2（如果小于2则不允许入组）。因为给VHCD比值小于2的患者服用麸质会使病情恶化，这在伦理上是不允许的，这是试验设计的要求。所以这就引出了第二个队列。第二个队列纳入的是不符合第一个队列标准的患者，即VHCD比值小于2的患者。
这些患者虽然坚持无麸质饮食，但仍有炎症和绒毛退化。所以这些患者也会在第0周、第2周和第4周接受药物或安慰剂治疗。然后我们会等待8周，在第12周进行活检。这个试验中没有给予麸质。但我们会在第12周观察是否有愈合迹象，与安慰剂相比，靶向炎症是否有愈合趋势。现在这个人群更接近最终的2B期、3期和商业应用人群。
这些是我们试图靶向炎症以观察愈合的患者。他们的病情得到控制，可能有症状，但没有抱怨症状。对吧？但在安慰剂组中，你可能会看到差异，而理想情况下，药物组的患者会出现愈合迹象，你也应该看到这种趋势。所以在1B期做这样的设计是新颖的，以前没有过。但在某种程度上，我们希望在这里看到正确的趋势，同时我们需要在麸质激发试验中达到统计学意义。但如果我们看到趋势性获益，我们不知道是否需要12周以上才能达到完全愈合？这是一个风险。
是否需要在第4周之后继续给药？但根据我们的模型，我们药物的药效动力学（PD）在第12周时仍保持在IC90以上。所以我们认为我们正在管理这些风险，但我们将获得关于如何针对2B期人群入组患者的非常好的信息，我们确实认为这是将药物引入该市场的商业可行方式。
那么在VHCD比值、IEL计数或其他指标上，你需要看到什么才能认为是首次概念验证（POC）的阳性结果？
嗯，有趣的是，我经常被问到这个问题，比如你需要达到的绝对阈值是什么？目前还没有获批的药物可以使这类患者获益。所以有超过200万乳糜泻患者。其中只有一半通过活检确诊患有乳糜泻，即存在自身免疫循环和黏膜系统损伤（通过VHCD测量）。我之所以提到这一点，是因为据估计，除了无麸质饮食外，有25万患者需要其他治疗。但再次强调，微量的麸质就可以启动这个循环。
这就是目前的目标人群。所以要具备商业可行性，你需要证明什么？我认为你需要证明在统计学上，与安慰剂相比，你能促进黏膜损伤的愈合，并且患者感觉更好。FDA的 draft 指南指出，这两个可能是3期试验的主要终点，可能是共同主要终点：安慰剂调整后的VHCD变化和症状改善，他们有一些商业可行性的阈值。现在，总会有第一个获批的药物。
是的。
而我们的试验设计目前将VHCD 2.0作为一个水平，监管机构认为自由给予麸质是不道德的。赛诺菲目前正在进行他们的OX40L的2期试验，这是一种完全不同的机制。他们实际上是阻断APC对抗原的呈递，只作用于CD4细胞。而我们应该同时作用于CD4和CD8细胞。有趣的是，他们的试验设计纳入的是无反应性乳糜泻患者，VHCD要求小于等于2.5。
所以，你知道，随着时间的推移，这些标准会逐渐明确，但你必须优于安慰剂。
所以只要你有一个...
成为第一个获批的药物。对吧。目前，在一个没有任何药物的疾病中，
这两个队列的入组情况如何？能帮助我们了解顶线数据是否会同时公布，还是可能一个先于另一个？
我们没有具体说明。我们给出了大致的指导。目前计划在明年第四季度公布整个研究的全部结果。
从机制上讲，有没有理由认为AMB033在某个人群中可能比另一个人群更有效或有差异化效果？
有趣的是，有些靶向麸质的药物在麸质激发研究中，由于给予的麸质剂量非常精确，患者表现出能够阻断特定麸质的作用。但在需要显示愈合的2期患者人群中却无效。因为启动循环只需要微量的麸质。所以我不确定那些失败的历史案例是否有参考意义。在你之前提到的IR活动中（10月中旬举行，可在我们的网站上查看），我们的一位关键意见领袖（KOL）实际上回顾了为什么这些其他药物没有奏效，而相比之下，AL15/CD122这类新药物直接靶向炎症，这是下一步的方向。
在获得这些数据后，剂量探索和患者选择之后，接下来会是注册研究还是2B期研究？
目前来看，2B期可能是更稳妥的说法。这是一项为期三个月的研究。最终，我们需要观察更长时间的愈合情况。这些机制的一个有趣之处，特别是我们的药物，根据我们的药代动力学模型，它的作用持续时间很长。
是的。
所以我们给予三剂药物，并在第二个队列中观察八周后的情况。我认为可以借鉴其他炎症性肠病（IBD）的做法，比如诱导和维持治疗，如何诱导疗效并维持疗效。其中一些需要在2期试验中探索，以确定正确的给药方案。我认为我们的试验设计已经有了很好的开始。我们正在评估皮下制剂，目前使用的是一个剂量。我们还没有披露具体剂量细节。
但如果你从一个剂量开始，你不会因为剂量不足而冒失去疗效的风险。所以随着时间的推移，也有可能使用比我们现在开始使用的更低的剂量。
这很有帮助。想花几分钟谈谈Rosnolumab和类风湿关节炎（RA）。显然你们公布了非常积极的2B期数据，并且计划与FDA召开2B期结束会议。帮助我们了解为这次会议准备还需要做哪些工作，以及你们对其开发策略的考虑？
随着时间的推移，我们已经研究了Rosnolumab在多种疾病中的应用，包括溃疡性结肠炎（UC）。在UC试验中，我们了解到该药物在高剂量下使用一年是安全的。并且我们观察到持续的长期药效动力学效应，这与RA的情况一致。RA试验的结果在2025年陆续公布：3个月结果和6月的6个月结果。在ACR会议上，我们展示了整个试验的数据，包括9个月的结果，其中包括14周的停药期。我们在那里强调的是，在6个月时观察到的深度低疾病活动度和缓解率在停药14周后仍然持续。85%的患者在停药后仍处于这些状态。而那些没有维持的患者也只是勉强未达标，没有出现 flare-up。所以药物的长期效果非常好。第二点我们证明的是，无论是二线还是三线治疗，无论患者之前接受过TNF抑制剂还是IL6抑制剂治疗（试验中29%的患者之前接受过JAK抑制剂治疗），药物在不同治疗线中都有很好的效果。
我之所以提到这些，是因为医学界对这种药物非常感兴趣。我们目前正在整理这些信息，并制定III期试验设计，计划在第一季度末与FDA召开2期结束会议时提交。
这对我们来说是一个重要的运营步骤。我们有足够的时间，但试验已经完成。所以我们基本上已经掌握了所需的信息，同时在明年上半年，我们将与潜在的战略合作伙伴以及财务合作伙伴洽谈如何为III期项目融资，根据我们推进项目的方式，融资方案有不同的选择。所以这方面还有更多信息要公布。但归根结底，无论是战略合作、财务合作还是两者结合，我们的目的都是推进RA的研发。
这是首要目标。我们将在明年上半年更新这方面的进展。
好的，非常好。关于生物制药公司的现金和现金 runway，我们之前已经讨论过了，这很好。不占用时间了，这非常有帮助。Dan，再次感谢您参加我们的会议。明年将是重要的一年，两家公司拆分，Rosnolumab的下一步计划，以及AMB033可能的初步数据（取决于进展情况）。
是的。IL15/C122领域有很多进展。Teva计划在明年上半年公布乳糜泻和白癜风的试验数据。所以这将是有趣的参考点。因此，明年该领域将有多个催化事件。Rosnomab也会有更新。Jemperly的季度环比数据也值得关注。我们仍然期待单药治疗适应症的持续强劲增长，有很多这样的适应症。这将继续是我们的季度催化剂。我认为GSK在单药治疗开发方面做得很好，这一趋势将继续。
所以在接下来的一年里，公司的各个业务部门都有很多事情要做。这将是一个令人兴奋的时期。
太棒了。Dan，非常感谢您。再次欢迎您参加我们的会议。让我们为Dan鼓掌。