Carole Ben-Maimon（总裁兼首席执行官）
Henry Jiang（摩根大通公司）
我叫Henry Jiang。我是摩根大通银行团队的一员，今天很荣幸为大家介绍Larimar Therapeutics。今天的演讲者将是Larimar的总裁兼首席执行官Carol Ben Myman博士。简单说明一下，演讲结束后我们会有问答环节，所以请大家届时再提问，我们会为您提供麦克风。话不多说，现在把时间交给您，Carol。
谢谢。谢谢大家，欢迎各位前来了解更多关于Larimer的信息。我们今天很高兴来到这里。这些是我们的前瞻性陈述。显然，我不会详细阐述它们。那么让我给大家简单介绍一下Friedrich's a Touchster。
抱歉。
没关系。Friedre's共济失调是一种极具破坏性的神经退行性疾病。它是一种罕见疾病，属于孤儿病。美国约有5000名患者，全球约有20000名患者。约70%的患者在14岁之前被确诊。因此，这是一种发生在儿科患者身上的疾病，并会在整个生命过程中持续进展，导致早逝。它是由frataxin（一种在细胞线粒体中活跃的蛋白质）缺乏引起的。因此，我们的目标是恢复frataxin水平。
FA患者体内frataxan水平约为20%至40%，但病情严重的患者水平更低，杂合子携带者约为5%至10%。因此，这些孩子的父母在表型上基本正常。他们没有疾病症状，但体内frataxin水平约为正常健康人的50%至75%。因此，我们的目标不是必须达到100%。如果能超过50%的水平，就有望减缓或阻止疾病进展，这就是我们的目标。患者出生时看起来很健康。这实际上是一种非常悲惨的疾病。当他们接近青春期时，比如5岁、7岁、10岁、8岁、11岁，他们开始变得笨拙。他们不能像以前那样熟练地骑自行车，也不能像以前那样跑步。
到20岁时，大多数患者需要坐轮椅。到30至50岁时，他们会死亡。这是一种全身性疾病。体内有 mitochondria的任何细胞（基本上是体内除红细胞外的所有细胞）都含有Frataxin。因此，患者不仅有神经退行性病变，还患有肥厚型心肌病。许多患者会患上糖尿病，有骨骼肌问题，会出现脊柱侧弯， often需要手术治疗脊柱侧弯。他们有吞咽困难，因此治疗整个身体非常关键。大多数患者死于肥厚型心肌病。因此，最终导致他们死亡的是心脏疾病。
许多这样的家庭实际上不止一个孩子患有这种疾病，这真的是毁灭性的。大约几个月前，也许是六个月前，我们办公室来了一个家庭，有四个孩子，其中三个坐在轮椅上。这种情况发生是因为大多数家庭在第一个孩子被确诊时已经有了所有的孩子。因此，这确实是一种极具破坏性和悲惨的疾病。目前仍存在未满足的医疗需求。需要特别指出的是，目前有一种获批疗法，但它作用于下游，并未针对frataxin缺乏这一疾病的根本原因。因此，我们相信我们有潜力成为首个针对FA的疾病修饰疗法。
让我告诉大家我们计划如何实现目标。这里的挑战是将蛋白质送入细胞，然后还要送入线粒体。左边是内源性fritaxon，95%或更多的患者体内存在这种正常的fritaxon。Frotaxan实际上是在细胞核中编码的，在细胞质中产生，我喜欢称之为前体蛋白。它有frataxin部分（这里用蓝色显示），而绿色部分是线粒体靶向序列。这是蛋白质中将其带入线粒体的部分。一旦进入线粒体，一种特殊的酶会切割掉线粒体靶向序列，留下有活性的人类Fritaxan。右边是我们正在研发的分子namalo bofus。
大家可以看到，帮助其进入细胞的细胞穿透肽并非附着在fritaxon部分，而是附着在线粒体靶向序列上。这一点很重要，因为它保持了MTS和frataxin部分之间的切割位点。因此，当蛋白质穿过细胞膜时，线粒体靶向序列会将其带入线粒体，此时切割位点仍然存在。因此，线粒体加工肽酶（mpp）可以切割掉细胞穿透肽和mts，留下与正常内源性Fritaxan完全相同的序列。因此，MTS和Fritaxon Witti都与内源性frataxin相同。我们进行了一些市场调研，重要的是要注意临床医生确实理解，针对疾病根本原因的疗法仍存在未满足的需求。
因此，他们明白根本原因是Fritaxan缺乏，解决Fritaxan缺乏很可能具有疾病修饰作用。因此，我们对此非常兴奋。我们实际上在去年秋天启动了一项疾病认知宣传活动。我们确实知道人们确实意识到需要进一步的疗法。关于患者体内Fritaxan水平，重要的是要知道，如果Fritaxan水平越低，发病年龄越早，同样重要的是，疾病进展越快。因此，左边表格显示，如果你体内Fritaxon水平为11%，发病年龄约为7岁，每年FAR评分（一种用于衡量疾病进展的工具）约进展3分。如果将水平提高到22%，不需要一直提高到50%，提高到22%，就能将疾病发病时间推迟4年，同样重要的是，能将疾病进展速度降低整整1分。因此，我们希望为这些患者提供足够的ritaxan，以阻止疾病进展或显著减缓疾病进展，并延迟言语能力丧失和行走能力丧失。因此，我们再次有潜力成为这种可怕的神经退行性疾病的首个疾病修饰疗法。
我们已经完成了四项研究：一项SAD研究、一项MAD研究、一项剂量探索研究以及一项青少年PK预试验和PK研究。我们目前有一项正在进行的试验，即开放标签研究，我们在不同时间点收集Fritaxan以证明其水平的增加。我们显然也在收集安全性数据和临床结果数据。我们正在寻求加速批准，计划在今年第二季度提交申请，这将基于frataxin水平作为新的替代终点。BLA将按计划在2027年初提交并启动。
在监管方面，我们在美国和欧盟获得了孤儿药资格认定。我们拥有罕见儿科疾病资格认定，如果凭证制度得到延长，我们将在获批时获得儿科凭证。我们在欧洲获得了快速通道资格，在英国获得了iLap资格。我们非常高兴在2024年获得了START资格认定，这使我们能够与FDA进行非常有意义的对话。在我们所有的会议中，他们都非常积极参与，非常有建设性。公告时间线方面，我们计划提供监管更新。不会有数据，而是在本季度与FDA对话后提供监管更新，BLA将在第二季度提交以寻求加速批准。一旦我们获得BLA的最终数据，还将发布数据。
然后计划在2027年初上市。从知识产权角度来看，我们在美国拥有物质组成专利，有效期至2020年。我们还有制剂专利和一些平台专利，这些专利防止人们仅通过改变几个氨基酸来调整分子。但最重要的是，我们获得了第一项欧洲物质组成专利授权。因此，我们现在也在欧洲获得了专利保护，对此我们非常兴奋。关于正在进行的开放标签研究。这项研究最初是一项扩展研究。因此，初始人群仅包括参与过先前研究的患者。这些患者参与了一项研究，他们停止给药，直到我们在2024年第一季度启动这项研究，然后他们重新开始用药。这一点很重要，因为其中一些患者出现了过敏反应。
稍后我会详细谈论这一点。但这就是为什么你在这里看到的给药方案是新的方案。我们最近将人群扩展到包括参与PK预试验的青少年。即12至17岁的儿童。我们现在也将人群扩展到包括未参与其他研究的患者。这很重要，因为我们正在扩大我们的患者群体。我们计划招募2至11岁的儿童。这项修正案正在进行中，我们正努力尽早启动。给药方案是抗组胺药。他们在首次给药前五天开始服用抗组胺药。
他们到医生办公室，接受5毫克的测试剂量。如果一小时后情况良好，他们会接受25毫克剂量，然后在家自行给药或由护理人员给药，持续25天，然后将剂量增加到50毫克，这是我们的目标剂量，也是我们认为的最终剂量。这是皮肤中的frataxin数据。我会简单谈谈皮肤。我们已向FDA提交了一整套数据，包括所有支持新替代终点的数据。他们接受了这些数据，并表示这将仅作为审查问题。因此，我们知道皮肤中frataxin的变化实际上与背根神经节、骨骼肌和心脏（所有疾病的靶组织）有很好的相关性。你可以在这张幻灯片上看到，点是中位数，水平条是第25和第75百分位数。左边的虚线是杂合子的水平，即50%的标记，这是我们真正希望超过的水平。你可以看到，到第180天，所有接受治疗的患者都超过了50%的标记。50%的标记，这个数字，50%的标记。我们进行了一项正常健康志愿者研究，对60人进行了基因检测，以确保他们有两个正常的等位基因。我们知道正常皮肤的frataxin水平约为每微克蛋白质16皮克。如你所见，50%的水平为每微克蛋白质8皮克。你可以看到，到第180天，接受治疗的患者远远超过了这个标记。这是相同的数据，只是以表格形式显示。不过，右边是绝对数字。我们已将其提交给papilled，显然在我们的网站上也有，但我们对收到的反馈感到兴奋。这是另一种展示方式。
我会重点关注右边。在我们的正常健康志愿者研究中，我们能够将frataxin水平分为四分位数。我们在这里看到的是基线时的患者，用黑色表示，实际上在这个人群中水平非常低。到第180天，抱歉，基线时他们低于17%。到第180天，你可以看到所有接受治疗的患者（用绿色表示）都增加到了50%以上。你还可以看到，在第90天，一些患者增加了1个四分位数（用蓝色表示），但许多患者也达到了50%以上。
因此，我们非常确定50毫克剂量是大多数患者的最佳剂量。现在我来谈谈安全性。已有65人至少接受过一剂药物。其中39名患者参加了开放标签研究。最常见的不良事件是注射部位反应，局部注射部位反应。它们为轻至中度。基本上会自行消退。随着时间的推移，它们似乎会减少。没有人因注射部位反应而退出。我认为这一点非常重要，因为截至3月，我们现在有患者已经用药两年了，这些人一直在继续用药，稍后我会展示这一点。但实际上有7名患者出现了过敏反应。
他们对标准治疗（EpiPens）有反应。我们为所有患者提供肾上腺素自动注射器，以便他们在需要时使用。所有患者都恢复了正常的健康状态。所有这些事件都发生在给药的前几个月内，大多数发生在给药的第一天。老实说，一旦过了前几周，我们就没有再看到任何过敏事件。他们恢复了正常的健康状态，没有任何后遗症。7名患者中有6名在先前的研究中接触过non lobofus。
有一名患者没有接触过，他接受的是安慰剂。研究中还有10名参与者只接受了安慰剂。他们从未接受过nibofus，只有那一名患者出现了过敏反应。因此，我们认为在长时间停药后未接触过该药物的患者中，发生率要低得多。其中一些患者停药超过三年。因此，重要的是要注意，我们认为将一些未接触过该药物的患者纳入试验很重要，这样我们才能跟踪他们的长期安全性。总体而言，耐受性良好。除此之外，除了我所说的注射部位反应（随着时间的推移会减少且不会导致停药）外，我们没有发现任何其他新的不良事件。截至8月的数据截止，我们有14名患者用药六个月。这些患者现在用药时间更长了，有8名患者用药一年。因此，数据在不断积累，我们也在继续招募患者。我们正在采取哪些措施来降低风险？
首先是教育，让患者和医生知道如何识别过敏反应，如何治疗，并确保他们了解并在床边准备好所有工具，以确保他们能够处理过敏反应。我们开始使用组胺阻滞剂，修改了给药方案，允许进行测试剂量，我们认为这很重要，不仅因为剂量较低，因此反应可能不太严重，更重要的是，通过使肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱敏，实际上可以防止组胺释放，从而预防过敏反应。最后，我们给每个人都配备了肾上腺素自动注射器，以确保他们有可以自行治疗的工具。而且效果非常好。这是一张停药图表。
我想让大家关注的是这里，这是治疗的前90天。大多数事件都发生在这里。一旦超过90天，偶尔会有停药，但确实很少见。正如我之前所说，我们现在有患者已经用药两年了。几天前，我从我们的统计学家那里了解到一件我没有意识到的事情，我们在试验中已经给予了近8000剂药物。因此，在罕见疾病中，能够说已经给予了8000剂药物是非常了不起的。部分原因是用药两年的患者，他们每人会超过7000剂。因此，在我看来，对于一种罕见疾病，这确实是一个了不起的数据组合。除了关注Fritaxon，我们还关注临床结果，这非常重要。
我们的大多数患者都坐在轮椅上。他们比一些III期研究中的患者病情更严重。我们在这里所做的基本上是查看我们患者群体的基线特征，然后查看自然史研究（FACOMS数据库），这是由Friedrichs共济失调研究联盟（患者倡导组织）进行的自然史研究。我们提取了一部分与我们患者匹配的患者作为参考人群。我们在这里看到的是，蓝色是临床非lobofus组，棕色是FACOMS数据。因此，如果我们关注mfars（大多数临床试验中使用的结局指标），你会看到改善，数值越低越好，数值越高越差。因此，如果你看这里，看这里，对吧。
在这里，我们的患者群体改善了2.25分。而FACOMS数据库中的参考人群则恶化了1分。将其放在背景下考虑很重要。唯一获批的疗法omaviloxalone在一年时的改善为1.56分。我们现在的改善为2.25分。因此，我们至少知道，从监管角度来看，这被认为具有临床意义。除了mfars，我们还查看了日常生活活动能力（这里），以及九孔PEG测试（一种上臂灵活性测量，在我们的患者群体中非常重要，因为很多患者坐轮椅），还有疲劳评分（右边的far one）。你可以看到，我们患者群体的所有指标都有所改善，而在day comes数据库中，所有指标都有所恶化。
因此，我们正在产生影响。我必须告诉你，当我看到这些数据时，我感到非常惊讶。我真的以为这种药物会阻止疾病进展。我从未想过它会改善患者状况。而且看起来患者实际上在继续改善，这可能是由于在细胞中创建了更高效的系统，使他们能够产生更多的ATP，并实际上使他们仍然拥有的健康细胞正常化。因此，我们基本上相信我们可能成为首个疾病修饰疗法。我们正在攻击疾病的根本原因。数据表明，提高fritaxon水平很可能会阻止疾病进展。
甚至可能改善疾病。我们确实必须处理过敏反应，但使用EpiPen完全可以治疗，患者接受治疗后情况良好，他们都知道如何处理。总体而言，该药物耐受性良好，最常见的不良事件是注射部位反应，随着时间的推移会减少，不会导致停药。这张幻灯片内容很多，我不会详细讲解。我想让大家首先关注最顶部。我们与FDA达成协议，可以将frataxin用作新的替代终点，这将是一个审查问题。FDA还建议我们应关注皮肤frataxin水平，而不是颊细胞，尽管我们也收集颊细胞数据，两者显示的结果基本相同，但皮肤数据变异性更小。显然，皮肤frataxin的变化与背根神经节、骨骼肌和心脏（所有靶组织）有非常好的相关性。我还想强调，我们正在寻求加速批准，这意味着我们需要进行III期确证性研究。接下来几分钟我会花点时间谈谈这个。但最后，我们正在积极开展CMC工作，以确保我们完成所有提交所需的工作。我们一直与FDA保持密切互动，定期沟通，以确保我们的CMC没有任何问题。
关于III期试验。我们关注的是能够行走的患者，因此与我们目前的人群不同。2至40岁的患者，其中三分之二年龄在21岁以下，因为这一人群进展更快。因此，我们可以使安慰剂组进展更快，从而区分我们的药物效果。我们计划招募约100至150名患者，可能接近130名左右。将使用50毫克剂量，持续18个月。在欧洲使用MFARS，在美国使用直立稳定性。EMA和FDA都已审查了该方案。他们都给出了意见。所有意见都已纳入。我们曾提议在欧洲使用直立稳定性。
EMA非常希望使用更广泛的评分。因此，我们在美国使用直立稳定性，在欧洲使用mfars。除此之外，方案完全相同。试验正在启动。我们必须为新的给药方案修改方案，但现在已经完成修改。我们的研究中心都已选定。将首先是美国的研究中心，然后是欧洲的研究中心、英国的研究中心，稍后是澳大利亚和加拿大的研究中心。监管提交正在进行中，并且已经提交。我们现在通过CETIS系统与EMA进行互动，当我们实现首次给药时，我们将宣布。总的来说，我们对目前的状况感到非常兴奋。我们认为这很可能成为首个疾病修饰疗法。我们相信它将真正改变这些患者的生活，我们真的充满希望。我们相信这是旅程的开始，而不是结束。我们计划在第二季度向FDA提交申请，并在2027年初上市。
接下来，我把时间交给你们，你们可以问任何问题。
好的，谢谢Carol。非常感谢你今天能来这里。那么我现在开放提问。如果有人有问题，请举手，我们会给您递麦克风。否则我也可以先开始提问。你提到今年第一季度会有监管更新。能否详细说明一下这次更新将包含哪些内容？
所以不会有数据，因为我们不会进行另一次数据截取，但我们会与FDA进行沟通。我们一直与他们积极交谈，并且已经进行了一段时间的定期对话。但我们确实希望确保将所有材料整合在一起。他们会确切看到BLA中会包含什么内容。因此，我们正在提交这些材料。我们将安排一次会议与他们讨论这些提交材料，一旦我们更清楚他们的想法，我们将提供更新。
好的。另外，考虑到FA的严重性以及你提到的缺乏疾病修饰疗法，你向监管机构阐述了获益风险概况。但是你会如何向患者家属以及医生阐述这一点？
是的。我能告诉你的一件事是，我们在招募患者方面从未遇到过问题。有很多患者想要参加这些试验，老实说，限制因素不是患者数量。而是研究中心进行试验的能力。他们一次只能处理这么多患者。因此，我认为重要的是要认识到人们理解这是一种毁灭性的疾病。他们日复一日地失去自己的孩子。我们中任何有孩子的人都知道，每天醒来都认为自己的孩子会比前一天更糟糕，那会是什么样子。
从患者的角度来看，我认为重要的是思考20岁时会发生什么。这些孩子开始失去语言能力。他们认知完全健康，但开始失去沟通能力。在一个如此社交的人群中，这一定非常孤立。我们在20岁时都非常社交。因此，将这一点放在背景下考虑非常重要。这些孩子有吞咽困难，这些患者有吞咽困难。他们不能吃，不能喝。结果，他们会脱水，因此体重下降。因此，如果我们甚至能治疗一些日常生活活动能力（ADL）评分中的问题，那真的很重要。
我们在夏天初与一位患者家长交谈过，他们有一个20多岁的FA患者，她坐在轮椅上，碰巧开始了一份实习。父亲非常担心她如何去实习（在城市里），如何上电梯，孩子担心的是什么？她担心他们会因为她说话含糊不清而认为她很笨。所以这些人真的非常痛苦。因此，我认为FDA非常了解这种疾病。他们理解它。我们所在的DN1部门已经审查了两份申请并批准了一份。因此，他们对这种疾病非常熟悉。
他们理解未满足的医疗需求。我认为这从他们与我们的互动以及给予我们START资格认定的事实中可以看出，我们确实必须处理过敏反应，这是毫无疑问的。但请记住，一旦得到治疗，如果他们不再服用药物，他们不会有任何其他后遗症。这不像肝功能测试，如果你的肝脏受损，你现在必须带着受损的肝脏生活。他们会回到他们通常的健康状态，虽然不是很好，但这是他们通常的健康状态。因此，我认为这里的获益风险非常明确，我认为该机构。
也许我再问一个问题，你们对确证性III期试验有什么计划？
是的，我们正在启动这项研究。显然，我们都知道在提交申请时需要招募患者。我们正在与FDA讨论计划和我们的承诺。但正如我所说，监管机构都已审查过该方案。它正处于启动过程中，已经非常深入。我们完全预计我们肯定会在今年，可能在年初，为第一名受试者给药。
好的。我想问题就这些了，再次感谢你，Carol。
谢谢邀请我们。感谢大家的参与。祝大家……祝大家早上好。谢谢。