Joseph E. Payne（总裁兼首席执行官）
身份不明的参会者
Colette van Buchem（摩根大通）
下午好，欢迎各位。我是Colette Van Buchem，我是摩根大通纽约医疗团队的助理，今天我很荣幸介绍Arcturus Therapeutics。总裁兼首席执行官Joe Payne今天将进行演讲。我现在把时间交给你。
好的，谢谢Colette，也谢谢摩根大通。Arcturus Therapeutics是一家信使RNA药物和治疗公司。我们拥有下一代技术，利用这些技术开发一些令人兴奋的新型创新药物。我们成立于2013年，总部位于圣地亚哥。但生物技术行业发生的情况也影响了Arcturus，与几年前相比，我们现在是一家更精简、更专注的公司。我们的员工人数现在约为100人，我们专注于一些创造价值的资产，我们今天将重点介绍或回顾这些资产。
在幻灯片的左侧，你会看到我们有一种名为Costave的新冠疫苗产品，目前已在30多个国家获得批准，包括日本、英国和欧盟。我们还获得了美国Barda提供的H5N1大流行性流感资金。因此，这些合作伙伴中，Costave资产与csl合作，在日本由明治公司分销，Barda也与我们合作在美国开展大流行防控工作。但今天我将把剩余的演讲重点放在我们管线中的信使RNA治疗候选药物上。
这在本幻灯片的右侧。鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症是我们的旗舰肝脏项目资产，其次是囊性纤维化。这是我们在肺部的旗舰项目，部分由囊性纤维化基金会资助。我们在mRNA技术方面拥有专业知识，并且我们以差异化的Lunar递送技术而闻名。这是一种脂质纳米颗粒递送技术，使我们在该领域与其他公司区分开来。我们现在知道如何在静脉注射后有效地递送至肝细胞，肌肉注射后递送至肌细胞，以及吸入后递送至肺部的气道细胞。
mRNA治疗药物的制造知识对于mRNA治疗药物至关重要，无论你是在制造药物 substance本身——mRNA。它是一种极其复杂、大型、高电荷的分子，我们在规模化生产和纯化mRNA方面具有熟练的技术，然后将其与我们的Lunar脂质纳米颗粒技术一起配制，还具备灌装、冻干方面的专业知识，这也是我们的一个重要差异化优势。我刚才提到了我们的脂质纳米颗粒。它具有差异化，因为它在化学上有所不同。它不仅是专有的，而且设计为可生物降解且不积累，并针对特定细胞类型进行了高度优化。
这正是mRNA领域的许多人对Arcturus所欣赏、理解或认可的——我们创新的递送能力。这里总结了Arcturus拥有的mRNA治疗候选药物管线。我们有一个针对肝脏鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症的旗舰项目。我想请你注意右侧列，我们即将到来的关键里程碑是与监管机构就关键试验策略达成一致。该项目已确立安全性和耐受性，并且有效。然而，今年晚些时候，在我们的监管对话中，我们将获得确定性和清晰度。在今年上半年，呼吸科领域由我们的囊性纤维化项目主导，该项目即将到来的里程碑是一项为期12周的2期研究启动，同样在今年上半年，但具有非常重要的商业机会。
我将首先总结我们的囊性纤维化项目的进展情况。再次说明，这是一种用于囊性纤维化的吸入性信使RNA治疗候选药物。能够吸入mRNA是人们所期望的。由于安全性和耐受性问题，这一直是该领域的巨大挑战。我们人类不喜欢吸入脂质、mRNA以及制造过程中的杂质。作为一个群体，我们一直未能有效地做到这一点。但幸运的是，我们现在已经将这项技术定位在安全性和耐受性方面处于良好状态。到目前为止，我们处于2期研究阶段，并且我们已经达到了那个阈值。
Arcturus正准备启动一项2期研究。实际上这是我们的第四个队列研究，约有20名囊性纤维化参与者。这是为期12周的每日治疗。囊性纤维化基金会与我们合作。我已经提到过这一点。他们已为该资产承诺了约2500万美元，我们还获得了美国FDA的罕见儿科疾病 designation和孤儿药 designation，以及欧盟委员会的孤儿 medicinal产品 designation。囊性纤维化的市场机会是众所周知的。我们不需要详细讨论这张幻灯片，但全球有超过10万名囊性纤维化患者。
它是由肺部功能失调的转运蛋白或蛋白质缺失或损坏引起的。当该转运蛋白运行不佳时，肺部的盐分就会失衡，这会导致肿胀、纤维化疾病、肝硬化疾病、呼吸困难以及气道粘性粘液，从而对肺部造成严重损害并导致呼吸衰竭。因此，这是一个巨大的未满足医疗需求。我们的产品旨在做的事情与该领域的其他几家公司不同。我们不从事修复或调节损坏的转运蛋白的业务。
实际上，我们的业务是使用mRNA作为治疗剂在肺部建立或构建全新的CFTR蛋白。这是一种不同的方法。由于这种方法，我们的初始目标人群是1类囊性纤维化患者。这些人也被称为转运蛋白缺失者。他们没有任何转运蛋白。因此，目前的标准治疗和这些调节剂对这些患者无关紧要，因为没有什么可调节的。因此，这是一个重要的商业机会。但囊性纤维化领域最高的未满足医疗需求是那些不符合CFTR调节剂使用条件的人群。我们的方法理想地为他们以及其他不符合CFTR调节剂使用条件的人设计。
因此，作为该项目的快速回顾，32名健康志愿者的1期研究于2026年成功完成。对于给药剂量，它是安全且耐受性良好的。我们进入了1B期研究，这次有7名受试者。这些人都是囊性纤维化受试者参与者。我们采用了两剂量方案，因此也是多剂量方案。并且它具有足够的安全性和耐受性，可以推进到2期。这就是我们目前所处的阶段。我们已经完成了三个——或者说我们已经完成了两个队列，并且正在进行第三个队列，剂量分别为5毫克、10毫克和15毫克，为期28天的每日给药。
我已经提到过这一点，在演讲结束前我会再次强调，但我们的下一个——我们有一项新的12周研究，招募第四个队列，最多20名囊性纤维化参与者。计划在今年上半年作为近期事件开始。因此，更仔细地看一下我们正在进行的2期研究，我们希望在患有囊性纤维化且不符合CFTR调节剂治疗条件的成人中确立安全性、耐受性和一些初步疗效。其中大多数是1类患者。这是一项开放标签、多中心研究。
我们总结了三个队列，但第一和第二个队列我们已经完成了给药阶段。第三个队列即将完成给药阶段。因此，我们正在为第四个队列做准备，这是一项开放标签、多中心研究。样本量为20。剂量是10毫克还是15毫克尚未最终确定，我们只是在等待第三个队列的任何剩余数据。但这将是为期12周的每日吸入治疗，再次计划在今年上半年启动。因此，我们最近分享的2期中期数据是。
我将总结一下，我想强调一点，粘液栓减少很重要，因为Arcturus不仅评估肺功能，还评估肺结构。看看用Arcto 32治疗28天后会发生什么。我们利用高分辨率CT扫描，使用Thyrona的FDA批准的AI技术在治疗前后拍摄肺部图像。我今天想强调的是，这些肺结构变化是肺功能改善的重要预测因素和前兆。向FDA传达肺功能改善对于获得批准甚至加速批准路径非常重要。
因此，这些肺结构变化，因为它们是肺功能改善的预测因素和前兆，我们正在密切关注它们。研究表明，这些肺部结构异常，如粘液栓，与较低的肺功能相关，无论是FEV1还是其他类型的肺功能测量。这些胸部HRCT扫描可以为囊性纤维化患者可能的长期成功提供早期读数。这已经是已知的。因此，我简要总结了中期结果中的粘液栓减少。我会再详细说明一下。但在我们的第一个队列中没有观察到粘液栓减少。
这是5毫克剂量水平。因此，我们将剂量加倍至10毫克，在该队列中观察到显著的粘液栓减少。15毫克的第三个队列正在进行中，接近完成给药阶段。因此，总结一下，第二个队列中，六名受试者中有四名表现出粘液栓或粘液减少。不仅是栓的数量，还有粘液体积。无论是粘液栓数量还是粘液体积，都减少了28%至33%。对于那些有反应的，即表现出粘液减少的四名参与者。
这被认为是非常令人鼓舞的。但与其给你看表格，我认为展示HRCT扫描图像会更有冲击力。左边的图像是成人肺部的样子。你和我都有健康的肺，但如果你看右边，很容易看到有很多充血的影像，可以通过分析和AI轻松查看。如果你通过Thyrona的分析，你可以。更容易辨别什么是粘液栓，什么是粘液，什么是水，什么是充血或纤维化疾病。
所以那些红色的，你知道，粘液栓在右边被突出显示为红色。现在很容易看出健康肺和患病肺之间的区别。那么让我们看看其中一些会发生什么。左边这个人是我们第2队列的第二名患者。在第0天，你可以看到他们有一些粘液栓，到第28天几乎完全消失了。如果你看一个病情更严重的人，这包括5号患者，他们有大量的粘液栓，而且它们更大。
所以如果你专注于那个圈起来的区域，你可以看到这些是非常大的粘液栓，不是小的，并且在28天后在下肺区域消失了。现在在你的脑海中，我想让你拿一个弹珠，然后把它放在支气管顶部，然后让它掉下来。它会去哪里？当我们与肺科医生和肺部治疗专家交谈时，他们可以立即判断这是一种吸入性治疗，因为下肺区域首先得到解决，因为这是吸入性治疗的预期效果。
因此，我们看到下肺区域在愈合过程的第一部分得到解决，这也是令人鼓舞的概念验证，表明我们所看到的是真实的药物效果。我认为了解这些1类患者的标准治疗是什么也很有帮助。这些患者没有药物治疗。那么他们会做什么？我想让你想象一件背心，一件肺部背心，缠绕在他们身上，物理性地摇晃他们一个小时。然后他们吸入盐溶液，比如咸蒸汽。他们每天都这样做。
然而这就是他们肺部的样子。这并不能防止这些粘液栓的积累。因此，当这些患者第一次看到他们的图像时，你可以想象他们、他们的医生和家人是多么兴奋，他们现在有了可以依靠的东西，有了希望。因此，总结2期数据，在所有测试剂量水平上仍然是安全且耐受性良好的。这是一个差异化优势。在该领域的历史上，没有人做到过这一点，所以我们非常自豪。但高分辨率CT扫描显示的粘液栓和体积的临床活动的有意义趋势也是如此。
这表明，通过延长治疗时间和提高剂量，我们计划在今年上半年启动的更大规模、更长持续时间的研究可能会非常令人兴奋和有意义。因此，我们对此充满期待。现在转向OTC。这是鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症。这是我们的旗舰肝脏项目。在美国和欧洲约有10,000名这样的患者。这是一种情况，即当尿素循环功能失调时，血液中的氨会升高。氨是非常有害的。对于非化学家来说，它就像玻璃清洁剂（Windex）。
对吧？氨会穿过血脑屏障，对神经系统造成破坏。损伤、昏迷和死亡。所以这是一种可怕的疾病，关键在于控制氨。目前的标准治疗是氨清除剂和非常严格的饮食。他们不能吃任何蛋白质，他们服用氨清除剂，这非常昂贵，他们通过这种方式控制氨。但即便如此，他们仍面临谷氨酰胺升高的问题，谷氨酰胺会穿过血脑屏障并在那里释放氨。他们在维持饮食方面也有困难。有些患有严重疾病的人，目前的标准治疗根本无法解决。
因此，我们的药物所做的不是隔离氨，或者通过非常严格的饮食，我们只是替换缺失的东西。在这种情况下，是肝脏中的鸟氨酸氨甲酰转移酶。我们今天的临床总结是在健康志愿者中进行的1期研究。我们在多个剂量下对其进行了评估，高达每公斤0.4毫克，24名受试者。总体而言是安全且耐受性良好的。我们进入了1b期研究，将剂量进一步提高到每公斤0.5毫克。没有严重或重度不良事件，该研究涉及16名受试者。
然后我们过渡到两项2期试验。一项在欧洲，另一项正在美国进行，很快就会结束。arct810已获得FDA的孤儿药 designation、快速通道 designation和罕见儿科疾病 designation，以及欧盟委员会的孤儿 medicinal产品 designation。因此，该试验的目标再次是安全性和耐受性。但我们也希望评估谷氨酰胺、氨和尿素生成的生物标志物反应，因为这是一种尿素循环障碍。因此，如果我们能够提高尿素水平，这是该药物有效的迹象。
在欧洲再次评估了8名受试者，其中2名接受安慰剂。我们即将完成我们的。我们即将招募到第六名受试者，我们希望很快在美国完成。但这是我们分享的中期数据。首先，谷氨酰胺正常化。这是该领域最难实现正常化的最高生物标志物。你可以看到，即使在谷氨酰胺水平非常高的人群中，我们也能够显著降低谷氨酰胺水平。在给药后。仅给予少数几次剂量后，高谷氨酰胺水平就恢复正常，在我们停止治疗约一个月后，我们开始看到它再次升高。
因此，这进一步证明我们有一种有效的药物。因此，在尿素生成方面，有一种新的检测方法称为15N或N15尿素生成检测。这是一种追踪尿素生成（身体制造尿素的能力）的方法。RUF被称为相对尿素生成功能。我们看到在短短28天后增加了15%。仅在五次给药后，我们看到这三名参与者中有两名的RUF超过50%。这是显著的。数据表明，我们显然在增加肝脏中的OTC酶以改善尿素循环功能。
然后我们观察了氨，它保持稳定并在正常范围内。因此，氨数据为有利的谷氨酰胺和尿素生成数据增加了进一步的稳健性。因此，总结2期中期数据，我们在多项2期研究中观察到谷氨酰胺水平显著且一致的降低，从明显异常降至正常水平。这是该领域的一个有意义的生物标志物。然后尿素或尿素生成显著增加。通过这种新检测方法，提供了尿素循环改善的额外证据。氨稳定且在正常范围内。这是令人鼓舞的。并且在所有测试剂量水平上仍然是安全且耐受性良好的。
因此，下一个价值，你知道，我们这里有一种安全且耐受性良好的资产。它是有效的。但华尔街和投资者在2026年现在寻找的是监管路径的清晰度。这是我们需要展示的。我们需要说明，我们将如何将这些数据转化为产品？方法是通过几次C类会议与监管机构进行对话，并围绕关键试验策略为严重儿科受试者（这些人年龄在6岁及以下，患有严重疾病）以及更稳定的青少年和成人人群建立一致意见。
这是两次单独的对话，两项单独的关键临床试验。一旦我们达成一致，我们将能够公开分享，并为市场和投资者提供所需的清晰度，以了解我们何时能够获得这种令人兴奋的治疗药物的批准。因此，作为我最后一张幻灯片的总结，我将列出关键的近期目标，以帮助人们关注未来六个月、未来几个月我们的治疗临床项目的进展。对于鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症A10，与FDA就儿科和成人人群的监管开发路径建立清晰度和一致性；对于囊性纤维化。
我们希望获得批准进行2期第四个队列研究。我们相信这是一个设计良好的方案和研究，能够为我们提供有意义的数据，真正让人们对这种新的吸入性mRNA治疗药物感到兴奋。再次强调，每个项目都是平台资产。它们代表着背后巨大的商业机会，我们意识到这一点。尽管我们高度专注，但我们的预算中有一小部分用于研究其他项目。今天不是公布我们管线下一步计划的合适时机，但我们很可能在今年晚些时候能够做到这一点。
感谢大家的关注，现在期待一些问答环节。我准备好了。
非常感谢你，Joe。我们现在开放提问。
是的，所以我重复一下问题，你对该项目的治疗范围有什么了解吗？
是的，CFTR。我们研究了5毫克、10毫克和15毫克。这些都是每日给药。这是吸入给药。我们不仅从2期，还从1期和1B期的努力中收集了大量数据。我们在人体中最高剂量达到了27毫克。因此，我们认为15毫克可能是我们未来将考虑的剂量。
我们尚未最终确定。10毫克我们也会满意。我们在短短28天后已经看到了临床活性。但无论是10毫克还是15毫克，我们认为这将是最终剂量。在治疗指数方面。我们没有看到任何与我们的递送技术或mRNA相关的令人担忧或关注的事情。吸入性mRNA领域的安全性和耐受性一直是一个大问题，实际上是一个致命的关键问题，原因有两个。一是mRNA中的杂质。我们通过知识产权和创新解决了这一问题，我们如何纯化mRNA分子本身，以防止所有那些不期望的对mRNA杂质的免疫反应。
另一个是关于脂质和递送系统。这些脂质可能会积累，或者它们可能具有刺激性，可能会引起炎症。我们的脂质在化学上是不同的。它们从一开始就被设计为相对良性、安全且可生物降解。坦率地说，这是一个竞争优势。这就是我们能够高剂量给药的原因。在该领域的历史上，没有人每天给药15毫克。甚至接近这个剂量的都没有。除非有一些未公开的数据尚未披露。但原因是mRNA的纯化方案和脂质纳米颗粒。
我们不知道为什么其他人在安全性和耐受性方面遇到困难，这两者中哪一个是原因，但这些是差异化的领域。
还有其他问题吗？否则我有几个问题。
好的，请讲，Colette。
你已经展示了非常令人鼓舞的成像数据，显示囊性纤维化患者的粘液减少。现在你将在2026年上半年过渡到扩展的12周研究。这种更长的持续时间如何让Lunar平台更充分地展示其改善1类囊性纤维化患者肺功能的能力？
是的，是的，所以我们看到，在第二个队列的大多数患者中，我们看到了粘液栓减少和整体粘液减少。我们正在15毫克的第三个队列中收集该数据。但我们的科学家和团队内部真正想回答的问题是，当我们延长这种治疗的持续时间时会发生什么？会发生什么？因为这是一种吸入性治疗药物，被吸入到患病、充血的肺部。你可以想象，无论我们吸入什么，无论囊性纤维化受试者吸入什么，在第一次吸入时都无法到达每个细胞。
很有道理的是，随着身体的恢复，会有一定比例的细胞是可接触的，然后我们纠正这些细胞，然后这允许粘液纤毛清除和愈合，然后更多的细胞变得可接触。因此，有很多强有力的理论表明，如果我们只是简单地延长治疗持续时间，我们可能会看到一些非常有意义的改善。因此，我们很兴奋地看到将治疗从一个月延长到三个月会发生什么。需要强调的是，在我们28天的研究中，根据我们有限的经验，实际上有一到两周的适应期。
所以实际上我们有这个适应期，然后我们真正只评估了两周。如果不是在我们28天研究的后端那两周，而是再增加八周，会发生什么，这将是很有趣的。你可以想象，有很多理论表明可以发生更多的愈合，我们只需要让它发生。
太好了。谢谢。在此期间还有其他问题吗？是的。
你已经充分纯化了mRNA，使其不再含有杂质，这很好。但由于RNA在许多情况下本质上是炎症性的或对身体来说是外来的，你是如何解决这个问题的？首先，我认为纠正一下会有帮助，我们的整个身体，从指甲到头上的头发，每一种蛋白质都是由mRNA制造的。所以我们现在身体里充满了mRNA。它非常安全。14年前，当Pat和我创办公司时，每个人都认为mRNA是所有毒理学的原因。
但后来我们对其进行了修饰，然后进行了纯化，我们意识到情况并非如此。问题在于纯化。整个领域集体认识到，正是这些杂质，即小的单链和双链杂质。这是身体认为是病毒的东西。这是免疫反应的对象。所以一个简单的纠正就是，我认为mRNA分子本身是相对良性的。你必须小心的是它表达什么，mRNA分子制造什么？在这种情况下，它是在细胞内制造的CFTR蛋白。
这对囊性纤维化患者非常有帮助。而另一个评论是，如果你在制造抗原，那么你不仅要担心mRNA和脂质的毒性副作用，还要担心疫苗中制造的抗原的毒性副作用。在大流行之后，这一点现在已经得到了很好的理解。
否则，我还有另一个问题。好的，关于2期中期数据显示谷氨酰胺显著减少，这是OTC项目的一个主要里程碑。随着计划在2026年上半年与FDA举行会议，在确定可能加速该疗法获得潜在批准的关键试验设计方面，关键目标是什么？
是的，我认为现在是强调，如果不是再次强调的话，谷氨酰胺对于稳定的成人和青少年是一个非常重要的生物标志物。但对于严重的儿科患者，不幸的是，他们仍然在死亡。即使有氨清除剂，他们还是会死亡。因此，这些患者有巨大的未满足医疗需求。因此，对于严重的儿科患者，最可能引起关注的生物标志物可能是传统的氨生物标志物。但谷氨酰胺对于成年患者将非常相关，因为所有成年人都在使用氨清除剂。他们存活下来，病情稳定，饮食严格，但许多人仍然去看医生，并抱怨感觉不太好。
然后他们进行血液检查，意识到谷氨酰胺水平很高。那么为什么即使他们已经在使用这些氨清除剂，谷氨酰胺水平仍然很高呢？这是因为过量的氨在被氨清除剂清除之前首先转化为谷氨酰胺。因此，这种氨自然转化为谷氨酰胺，穿过血脑屏障，然后转化回氨，并导致神经功能缺陷和问题。因此，这些使用氨清除剂的OTC缺乏症患者，仍然密切跟踪他们的谷氨酰胺水平，并希望其恢复正常。
到目前为止，我们所看到的是，接受我们治疗的患者报告了非常好的调查结果，比如他们感觉非常好。他们中的许多人说这是他们多年来感觉最好的一次。他们感觉良好的原因是谷氨酰胺减少了。这是理论，也是我们所暗示的。这回答了你的问题。
太好了。谢谢。如果没有更多问题，我还有最后一个问题来结束。你已成功将现金跑道延长至2028年。这种财务稳定性如何让你有灵活性积极追求2026年的临床里程碑，同时继续在Lunar平台上进行创新？
是的，是的。我们经历了必要的费用削减过程和重组，以聚焦公司。这使我们能够利用我们强大的现金状况。我知道生物技术市场经历了几年相当艰难的时期，但我们通过做出一些运营决策，获得了强大的资产负债表，从而具有了这种灵活性和选择权。因此，我们现在能够利用强大的资产负债表，将其集中在今年创造价值的关键里程碑上。实际上，这只是为囊性纤维化收集令人兴奋的数据集，同时获得OTC的监管清晰度。
我们已经提到过四五次了。但我认为，我们现在有足够的资源来获取这些信息、监管清晰度和数据，并且之后仍然拥有强大的资产负债表，以便在这些到位后为我们提供最多的选择。
太好了。非常感谢你，并再次感谢你。
感谢你的时间。