身份不明的发言人
文森特·安扎隆（副总裁兼投资者关系主管）
克里斯托弗·安扎隆（总裁、首席执行官兼董事会主席）
詹姆斯·汉密尔顿（首席医疗官、研发主管）
身份不明的参与者
普拉卡·阿格拉沃尔（坎托·菲茨杰拉德）
杰森·格伯里（美国银行）
卢卡·伊西（加拿大皇家银行）
麦迪逊·埃尔-萨迪（B. Riley）
马尼·福鲁哈尔（Leerink）
莫里·雷克罗夫特（杰富瑞）
迈克尔·乌尔茨（摩根士丹利）
帕特里克·特鲁基奥（HC Wainwright）
乔·托姆（TD Cowen）
威廉·皮克林（伯恩斯坦）
早上好，欢迎参加Arrowhead制药的虚拟关键意见领袖活动。目前，所有参会者均处于仅收听模式。正式演讲后将进行现场问答环节。提醒一下，本次电话会议正在录制，会议结束后将在Arrowhead网站上提供回放。现在，我将把会议交给Arrowhead的财务与投资者关系副总裁文森特·安扎隆。请讲，文斯。
非常感谢，威尔逊。也感谢大家今天参加我们的会议。我们很高兴能谈论我们两个肥胖症候选药物Aro Inhibin E和Aroalk 7的首批中期结果。新闻稿已于今天上午发布，所以我希望大家参考该新闻稿。此外，我们今天将发表前瞻性陈述，因此请参考我们SEC文件中的风险因素。我们今天试图达成的目标是，我们邀请了一位外部肥胖症和代谢疾病专家卡雷尔·拉鲁博士加入我们。他将谈论我们以及他所认为的肥胖症治疗的下一步发展方向，以及仍需解决的未满足需求领域。
我们的首席医疗官兼研发主管詹姆斯·汉密尔顿将谈论靶向激活素E-ALK7通路的治疗原理。我们将继续介绍Aro Inhibin E和Aroalk7的1/2期研究的中期结果。然后我们的首席执行官克里斯·安扎隆博士将谈论演讲中的一些关键要点。之后，整个小组将进行问答环节。正如我所提到的，卡雷尔·拉鲁博士与我们在一起。他是都柏林大学医学院代谢医学主席。
再次强调，他是代谢医学和肥胖症方面的专家。我们很幸运今天能请到他。所以我想把会议交给拉鲁博士。谢谢。
非常感谢。我真的很感激。你知道，我从德比的约瑟夫·赖特的这幅著名画作开始，你知道，就是那个炼金术士，你知道，他是如何发现这些新事物的。我认为，你知道，这就是Arrowhead和科学家们正在进行的这些发现。你可以想象自己可能在背景中，你知道，仔细记录正在发生的事情。当然，我认为这是继续前进的令人兴奋的部分，你知道，有了我们现在可用的东西。这些是我的利益冲突声明。
我们与许多不同的公司合作，包括营养公司、制药公司和手术公司，因为我们不认为肥胖是一种单一疾病，因此我们需要多种不同的治疗方法，尤其是可以联合使用的方法。但我们不再要求患者做的一件事，就像右边的西西弗斯所展示的那样，我们不再要求肥胖患者少吃多动，因为我们现在可以移开那块石头，把石头拿走，因为我们现在可以有效地治疗这种疾病。
但当我们看到糖尿病患者和非糖尿病患者之间的治疗效果差异时，我们也需要保持一点谦逊。这里我向大家展示过去20年心血管死亡的减少情况。你可以看到我们取得了巨大的进步，但仍有未满足的需求。2型糖尿病患者的情况仍然不如没有2型糖尿病的患者。因此，缩小这一差距并实际了解在这种情况下我们能做什么至关重要。我认为这只是理解内脏脂肪和皮下脂肪之间的解剖结构和差异。
内脏脂肪的绝对数量要少得多，但确实会引发很多问题，因为它位于器官周围，位于器官内部，肝脏内部，胰腺内部，这就是很多问题的根源。如果我们能减少内脏脂肪，那么我们的新陈代谢将会有巨大的改善。这也是我们从许多不同的治疗方法中看到的结果。所以让我回到肥胖是一种疾病还是多种疾病的概念。如果你看X轴，你可以看到任何肥胖测量指标。
它可以是脂肪量大小，也可以是体重指数，但随着体重增加，如果你现在看Y轴，这里我用的是心血管风险，你可以看到大多数人的情况呈线性关系。所以体重越重，病情越严重。然而，你也可以看到有些患者情况不一致。有些人非常胖但一点也不生病，而另一些人不那么胖但病得很重。那么这实际上是一种具有异质性的疾病，还是我们实际上在处理多种不同的疾病？这就是我们在由欧盟赞助的Sofia研究中试图做的事情，该研究与许多行业合作伙伴和学术合作伙伴一起进行，试图了解肥胖是否至少有多种亚型，我们在这里能够得出的结论是，是的，大多数患者是一致的。
他们的情况是，体重越重，病情越严重。但你可以看到这里的峰值。有些患者在高血压方面不一致，在肝脏转氨酶方面不一致，在血脂谱方面不一致，在血糖方面不一致，在炎症方面也不一致。然后如果你看这些患者的表现，你会看到，如果我突出那些血糖不一致的患者，他们患心血管疾病或中风的风险要高得多。他们患肝衰竭的风险也高得多。所以我们可以看到这一人群的表现不同。
我们也知道内脏脂肪对他们来说是一个主要挑战。那么在过去70或80年里我们做得怎么样？公平地说，如果你在20世纪60年代采用饮食疗法，你会减掉大约5%到10%的体重。如果你今天采用饮食疗法，使用所有已知的应用程序，你同样会减掉大约5%到10%的体重。所以如果你在20世纪60年代做开放式胃旁路手术，你会减掉大约25%到30%的体重。
如果你今天做腹腔镜胃旁路手术，这种手术更安全，几乎可以作为日间手术完成，但你仍会减掉大约25%到30%的体重。所以我们并没有改变这些治疗方法的疗效。然而，如果你看这些柱状图，看看药物治疗，你会发现我们有一种可扩展的治疗方法，并且正在显著改善。所以现在在这方面我们实际上能够做得更好。但让我们现在看看我们的可扩展治疗方法。这里我向大家展示两种不同的治疗方法，司美格鲁肽和替尔泊肽，来自《新英格兰医学杂志》上发表的AMOUNT 5研究。
我们所做的是，我们表明，如果你进行这项头对头研究，这两种化合物的表现几乎与诺和诺德公司的司美格鲁肽研究或礼来公司的替尔泊肽研究完全相同。因此，在72周的时间里，司美格鲁肽可使体重减轻约15%，替尔泊肽可使体重减轻约21%。这确实改变了我们治疗肥胖症的方式。然而，如果我们现在看看我们通过这种治疗达到的目标，记住，如果你考虑任何其他慢性疾病，无论是高血压、血脂异常还是2型糖尿病，我们不会谈论空腹血糖的百分比降低、收缩压的百分比降低或低密度脂蛋白胆固醇的百分比降低。
我们谈论的是有多少患者达到糖尿病目标（6.5%）、血压目标（130/80）、血脂异常目标（低密度脂蛋白2毫摩尔/升）。所以我们谈论的是我们能让多少患者达到目标。而如果我们现在考虑肥胖症，我们仍然在谈论体重减轻的百分比，这在未来可能没有价值。所以我们这里只看目标，要么是体重指数目标，要么是腰高比目标。同样，腰高比与内脏脂肪有关。现在你可以看到，在AMOUNT 5研究中，蓝色是司美格鲁肽，绿色是替尔泊肽，在这项AMOUNT 5研究中，你可以看到，尽管更多的患者达到了目标，你知道，使用替尔泊肽，只有大约14%或23%的患者同时达到了血红蛋白、体重指数目标和腰高比目标。
所以这告诉你，我们现在有很好的药物，但我们没有以我们想要的方式达到目标。如果我们甚至看看有多少患者在达到这些目标时，心血管风险因素正常化。这里我向大家展示AMOUNT 5的基线数据。我只想让你关注最右边的“所有目标”。所以我们谈论的是那些血糖正常、血脂正常、血压正常的人。你可以看到基线时约8%的患者达到了这一目标。
但如果你现在快进，看看有多少人在达到体重指数和腰高比目标后达到这些结果，这一比例跃升至52%或62%的患者。因此，达到这些目标将在未来为我们带来更多的健康收益。现在我们的问题是，你知道，不仅在心血管结局方面我们做得不够好，你知道，当谈到治疗2型糖尿病和肥胖症患者时，即使我们只看体重减轻的百分比，你知道，我们看到使用替尔泊肽，你知道，与没有2型糖尿病的患者相比，2型糖尿病患者的体重减轻没有那么多。
这意味着我们的2型糖尿病患者没有达到我们的目标。再次回到这个想法，我们需要为那些内脏脂肪更多的患者，特别是那些内脏脂肪多且有糖尿病等并发症表现的患者做一些额外的事情。现在，作用机制是什么，你知道，未来我们要走向何方？毫无疑问，肠道激素类别，如GLP1、GLP1与GIP的组合、与胰高血糖素、淀粉样蛋白、FGF21的组合，这些都是非常令人兴奋且成果丰硕的。
这将是未来的发展方向。但我们也需要其他作用机制来补充这些。我认为，你知道，当我们看激活素E的情况时，我认为这里有一个新的靶点，我们能够为那些代谢不健康的脂肪患者，你知道，那些不能频繁给药的患者增加治疗选择。这就是为什么基于RNAi的方法可能会有帮助，当然还有与其他减肥疗法互补的潜力。因为作为临床医生，当我治疗高血压患者时，我不会只依赖一类治疗方法。
如果我治疗糖尿病患者，我不会只依赖一类治疗方法或血脂异常治疗方法。因此，我认为联合治疗方法将为我们的患者在未来带来巨大价值。所以请允许我总结并向大家建议，肥胖症护理的未来将包括认识到肥胖症的不同亚型。减少内脏脂肪以实现更好的心脏-肾脏-代谢结局对我们来说至关重要。最终，联合我们的疗法以实现更低的心血管风险状态是我们临床医生想要达到的目标。
所以我现在交回发言权，稍后在会议中我们将能够回答一些问题。
谢谢拉鲁博士。正如拉鲁博士所指出的，肥胖症，更具体地说是内脏脂肪，与代谢疾病的后遗症有关，包括2型糖尿病、动脉粥样硬化和肝脂肪变性，以及全因死亡率，减少内脏脂肪可改善代谢疾病的风险因素。到目前为止，GLP1受体激动剂已显示出减少内脏脂肪的能力，但也会减少瘦体重，并存在某些耐受性问题以及较高的停药率。促进脂肪减少且对内脏脂肪有特异性的疗法可能具有额外的心血管益处。
激活素-ALK7通路刺激脂肪细胞中的脂肪储存，是肝脏内脏脂肪的重要调节因子。抑制素基因编码激活素E蛋白，该蛋白分泌到血液中并与其在脂肪细胞表面的受体ALK7结合，从而减缓脂解并刺激脂肪细胞肥大。抑制素E和ALK7的功能丧失变体与改善的腰臀比、调整后的体重指数、降低的ASCVD风险、降低的2型糖尿病风险、降低的载脂蛋白B、糖化血红蛋白以及减少的内脏脂肪体积相关。
当然，这里的治疗假设是，沉默抑制素E或ALK7的表达可以模拟功能丧失变体携带者的有利表型，为了验证这一假设，我们启动了两项独立但相似的临床试验，我将首先介绍Arrow Inhibin E1001研究。该研究在体重指数为30或更高的健康志愿者中启动，他们接受单剂量或多剂量递增的Aro Inhibin E作为单药治疗。我们还招募了非糖尿病和糖尿病肥胖参与者队列，他们在每个队列开始时接受替尔泊肽联合Aro Inhibin E的联合治疗，我们很高兴地报告所有队列现已完全入组。
该研究的主要和次要终点是安全性和药代动力学，关键疗效和药效学终点包括活性E的变化、体重变化、身体成分变化以及血脂和血糖控制参数的变化。这里我们展示了单药治疗队列的基线特征。基线平均体重超过100公斤，平均体重指数大于35。参与者基线时肝脂肪变性程度最小，糖化血红蛋白正常，基线活性E水平在450至500范围内。转向目标敲除和药效学数据，这里我们显示随着Aro Inhibin E剂量水平的增加，活性E减少的剂量反应。
在400毫克剂量下，我们实现了活性E的平均最大减少85%，单次给药后活性持续时间超过三个月。重要的是，这种单次给药目标敲除转化为身体成分的关键改善，包括内脏脂肪减少约10%，肝脏脂肪相对减少约38%，瘦体重适度增加约2%，以及肌肉脂肪浸润减少。这里我们显示，重复给药Aro Inhibin E进一步改善了内脏脂肪减少，安慰剂调整后的平均改善高达15.6%。现在转向联合治疗队列数据，重点关注肥胖2型糖尿病联合治疗队列，我们强调这一人群是因为糖尿病患者的肥胖代表了一个未满足的需求领域。
这一人群在GLP1疗法中体重减轻较少，并且可能有过度失调的活性E通路。我们还在非糖尿病队列中研究了联合治疗，这些数据将在稍后分享。首先，肥胖2型糖尿病队列的基线特征。这些患者年龄较大，平均年龄为52岁，仍然肥胖，平均体重为103公斤，平均体重指数为36.6。该组基于MRI PDFF的平均基线肝脏脂肪为17.1%，平均糖化血红蛋白升高至7.4。重要的是，该组的平均基线活性E约为661皮克/毫克，高于单药治疗肥胖健康志愿者队列的基线活性E水平。
糖尿病患者中这种独特的活性E水平升高在文献中已有其他人描述，如左图所示，肝活检中抑制素E mRNA表达与胰岛素抵抗水平密切相关。这也是我们在非临床工作中看到的，糖尿病非人灵长类动物的基线活性水平高于非糖尿病动物，右图显示该1期研究中糖尿病队列的基线活性E水平与非糖尿病队列相比在基线时有统计学显著升高。
在我们自己的研究中，我们证实了活性E水平与胰岛素抵抗恶化的相关性，此外，活性E水平与肥胖指标如体重指数和腰围密切相关，如中间和右图中的红线所示，非糖尿病患者的相关性要小得多，如蓝线所示。总体而言，肥胖糖尿病患者的激活素E水平更高，并且在糖尿病人群中，激活素E水平与肥胖指标的相关性最强。至关重要的是，在多项临床试验中，肥胖糖尿病患者在肠促胰岛素治疗中的体重减轻较少，达到体重减轻目标的可能性也较小。
因此，对于能够与肠促胰岛素协同作用以增强这一肠促胰岛素抵抗人群体重减轻的联合疗法，仍存在未满足的需求。回想一下，在临床前研究中，我们证明了在肥胖糖尿病小鼠中，将抑制素E siRNA与替尔泊肽联合使用可产生协同体重减轻，如橙线所示，而紫线代表替尔泊肽单药治疗。事实上，糖尿病小鼠联合治疗中观察到的体重减轻增强是我们选择在本研究中单独研究肥胖糖尿病患者的关键原因。在临床试验的糖尿病肥胖患者中，Aro Inhibin E联合替尔泊肽治疗在两剂后实现了高达84%的激活素E水平降低。
替尔泊肽单药治疗未观察到活性E降低。在联合治疗队列中，所有参与者在第24周每周接受替尔泊肽，同时添加200毫克Aro Inhibin E、400毫克Aro Inhibin E或安慰剂。肥胖糖尿病患者的初步数据表明，与替尔泊肽单药治疗相比，添加Aro Inhibin E增强了体重减轻，高剂量联合治疗组在16周时的平均体重减轻为9.4%，而替尔泊肽加安慰剂组为4.8%。此外，似乎存在剂量反应，较低剂量的Aro Inhibin E联合治疗也显示出一定程度的体重减轻增强，但幅度较小。
在这一人群中，联合治疗显示出剂量反应，内脏脂肪平均减少23.2%，总脂肪减少15.4%，在第12周MRI时，400毫克剂量水平的肝脏脂肪相对减少高达76.7%。这些减少大约是替尔泊肽单药治疗的三倍。我想强调的是，这些是第12周的MRI数据，使用的是5毫克剂量的替尔泊肽，这是最常用的剂量之一，但不是可用的最高剂量，事实上，虽然这些数据是初步的，但我们看到的一些第12周联合治疗的减少，如内脏脂肪的大幅减少、内脏脂肪与腹部脂肪比率的大幅减少以及肝脏脂肪的减少，已经有望达到或超过Surpass3研究中替尔泊肽在肥胖糖尿病人群中治疗52周后的减少水平。
我们的初步结果在糖尿病患者中显示出一些有趣的信号，我们认为这有生理学解释。具体而言，在正常个体中，胰岛素是脂肪组织脂解的关键调节因子。在胰岛素抵抗或胰岛素分泌不足的情况下，其他调节因子如激活素E通路可能在调节脂肪储存中发挥更重要的作用。沉默激活素E可能导致糖尿病人群的脂肪减少增强，这一人群可能更依赖激活素E作为脂解的调节因子。现在转向安全性，Aro Inhibin E无论是作为单药治疗还是与替尔泊肽联合使用都具有良好的耐受性。
大多数治疗相关不良事件为轻度，没有不良事件导致停药。注射部位不良事件为轻度且自限性，联合治疗与替尔泊肽单药治疗在胃肠道不良事件方面没有差异。报告了1例肢体脓肿的严重不良事件，与药物无关，实验室检查包括转氨酶、血糖指数和血脂参数没有临床显著的不良趋势，下一张幻灯片的数据支持了这一点。这里我们显示，在单药治疗队列中，无论是单次递增剂量还是多次递增剂量队列，丙氨酸转氨酶和糖化血红蛋白在整个研究期间都是稳定的。在肥胖2型糖尿病队列中，我们看到丙氨酸转氨酶降低，这可能是由于联合治疗组与替尔泊肽单药治疗组相比肝脏脂肪大幅减少。
包括联合治疗队列在内的所有接受替尔泊肽治疗的组的糖化血红蛋白均降低。总之，Aro Inhibin E具有良好的耐受性，并在单药治疗中实现了激活素E的强劲且持续的降低。Aro Inhibin E在联合治疗中为肥胖糖尿病患者带来了有利的身体成分变化，与替尔泊肽单药治疗相比，增强了体重减轻和脂肪减少。这代表了在难以达到体重减轻目标的人群中进行附加治疗的机会。关于下一步，我们目前正在规划该1期研究的各种潜在补充，2期研究旨在确认1期中发现的信号。
现在让我们转向讨论Aroalk7项目。提醒一下，该研究比Inhibin E项目落后约2/4。回想一下，ALK7是脂肪细胞表面的受体，它与激活素E以及其他配体如激活素B、C、GDF11等结合，ALK7通路的激活抑制脂解。该研究设计与Inhibin E研究设计几乎相同。我们再次招募了肥胖健康志愿者，接受单剂量或两剂量药物，然后是非糖尿病和糖尿病患者的联合多剂量队列。一个关键区别是，在本研究中，脂肪活检用于测量给药前和给药后ALK7 mRNA的敲除，这与INHIBIT研究中存在血清可测量生物标志物形成对比。
此外，在本研究中，多剂量间隔为三个月，而在Inhibin E研究中，我们在第1天和第29天给药。选择这三个月的间隔是基于我们在非人灵长类动物中观察到的长期活性。肥胖健康志愿者队列现已完全入组，联合治疗队列的入组已启动。终点基本相同，不同之处在于测量药效学效应需要脂肪活检，然后是肥胖健康志愿者队列的基线特征。基线体重约为105公斤，平均体重指数大于36。
目前我们只有200毫克剂量水平的单剂量ALK7敲除数据，这是计划的第二高剂量。我们看到单次给药后平均敲除88%，任何个体的最大敲除96%，效果似乎至少持续12周。实现这一水平的敲除很重要，因为它有助于验证该平台，并且据我们所知，这是首个显示siRNA介导的基因沉默且平台靶向脂肪细胞的临床试验数据。这种敲除水平很好地转化为身体成分的变化，内脏脂肪减少具有可观察到的剂量反应，在200毫克剂量水平，安慰剂调整后的平均减少14.1%，这是在第8周MRI时仅暴露8周后实现的。
初步安全性数据表明，Aroalk7作为单药治疗具有良好的耐受性。大多数治疗相关不良事件为轻度，没有治疗相关不良事件导致停药，也没有报告严重不良事件。与Inhibin E的情况一样，没有报告有意义的不良实验室值变化模式，包括肝酶和血糖控制参数。总体而言，Aroalk7具有良好的耐受性，敲除数据证实了我们的动物药效学数据在人类中的转化，并验证了该平台向脂肪细胞递送siRNA的能力。健康肥胖队列已完全入组，联合治疗队列目前正在入组，我们预计在2026年全年发布更多数据。
最后，也是最重要的，我们要感谢所有参与这些研究的健康志愿者、患者、研究者和研究 site 人员，我想把发言权交给克里斯。
非常感谢詹姆斯，感谢大家今天参加我们的会议，听取这些令人兴奋的项目介绍。这些是无数敬业人士多年研究的成果，但只是我们致力于创造创新肥胖治疗方法的第一步，重点关注体重减轻、代谢紊乱、糖尿病和身体成分。今天的数据还很早，但有一些关键要点将帮助指导我们未来的发展，并使我们谨慎乐观地认为这两个候选药物可能在未来的肥胖治疗范式中发挥作用。Aro Inhibin E显示出剂量依赖性的血清激活素E水平降低，单次400毫克剂量后平均最大减少85%，观察到的最大减少94%。
这与单药治疗时内脏脂肪减少相关，单次给药后第16周减少9.9%，两剂给药后第24周减少15.6%。在肥胖糖尿病患者中，Aro Inhibin E与替尔泊肽联合使用与替尔泊肽单药治疗相比，体重减轻增加了一倍。联合治疗在第16周导致9.4%的体重减轻，而替尔泊肽单药治疗仅为4.8%。重要的是，这似乎是高质量的体重减轻。肥胖糖尿病患者接受Aro Inhibin E +替尔泊肽治疗时，内脏脂肪减少23.2%，总脂肪减少15.4%，肝脏脂肪减少高达76.7%。
在所有三个指标中，这些减少大约是替尔泊肽单药治疗的三倍。我们认为这些是真正令人惊叹的结果。转向Aroalk7，我们看到ALK7 mRNA平均减少88%，最大减少94%，我们认为这是首次在人类中展示靶向脂肪细胞的RNAi介导敲除，代表了我们解决这种细胞类型能力的重要概念验证。脂肪组织是体内最大的内分泌器官，我们相信现在我们可以追求许多其他心脏代谢靶点。这种早期概念验证可能为我们解锁许多新的候选药物，特别是关于Aroalk7，我们在单药治疗单次给药后第8周就看到14%的安慰剂调整内脏脂肪减少，这是令人兴奋的。
该研究仍处于早期阶段，但我们有理由相信Aroalk7可能比Aro Inhibin E更具活性，因此我们期待看到更完整的单次递增剂量和多次递增剂量单药治疗数据，当然还有与替尔泊肽的联合治疗数据。我们在当前的1/2a期研究中还有更多工作要做，但已经为Aro Inhibin E完成了很多工作。我们在单次递增剂量、多次递增剂量以及与替尔泊肽的联合研究中建立了非常强的安全性和耐受性特征。Aroalk7研究仍需要更多时间，但研究的单次递增剂量部分让我们对良好的安全性和耐受性特征有信心，研究其他部分的早期时间点看起来令人鼓舞。
我们展示了激活素E和ALK7的深度和持久敲除。我们有明确的信号表明激活素E-ALK7通路在人类中得到转化。我们看到了强烈有利的身体成分变化，并且在肥胖糖尿病患者中看到了良好的体重减轻，这一人群对GLP疗法的反应相对较差，也可以说具有最大的未满足医疗需求。除了完成当前研究并报告这些结果外，我们还专注于一些下一步工作。首先，我们正在以多种方式扩展现有研究，包括增加患者数量以提高效力，延长随访时间以更好地了解药物的持久性和长达一年的活性。
我们正在肥胖糖尿病患者中启动单药治疗队列，并正在启动与其他GLP药物的额外联合治疗队列。其次，我们正在尽快推进到2期研究。重要的是，我们认为我们现在已经了解足够多的信息来推动这些进程，因此当前和额外的1/2a期研究不会阻碍2期研究的启动。我们将启动的2期研究是与替尔泊肽以及其他GLP药物在肥胖糖尿病患者中的联合研究，以及旨在研究Aro Inhibin E和Aroalk7作为GLP停药后维持治疗的研究。
第三，我们专注于扩展肥胖症管线。我们计划解决许多新的肝脏和脂肪靶点，我们还计划开发能够用单一药物沉默两个基因的肝脏二聚体和脂肪二聚体。我们还计划利用我们新的全身递送中枢神经系统平台，通过简单的皮下注射来解决大脑靶点。我们在肥胖症方面的工作与我们的心脏代谢启动计划非常契合。11月，我们推出了Redempolo用于治疗FCS患者。支持标签扩展以包括更广泛的严重高甘油三酯血症人群的3期研究将于2026年第三季度读出，我们希望在2027年第四季度上市。
Dasaran是我们的ANG PTL3药物，正在开发用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症，我们相信它可能在一年后的2028年第四季度上市。我们的第一个二聚体Aerodimer PA旨在沉默PCSK9和APOC3，从而降低甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇。我们希望在2026年第三季度获得初步数据，这将告诉我们这种药物对美国2000万混合性血脂异常患者的潜力有多大，我们希望我们的第一个肥胖症资产能够紧随其后。2026年为我们设定了实质性的增长动力。
我们在FCS患者人群中实现了Radempolo的首次商业销售，向商业公司的转型怎么强调都不为过。旨在支持标签扩展以包括更广泛的严重高甘油三酯血症人群的3期研究应在第三季度读出。我们认为这个市场代表着每年数十亿美元的机会。Aerodimer PA，正如我所提到的，旨在沉默PCSK9和APOC3以治疗庞大的混合性血脂异常市场，应该在第三季度有其首次临床读出。我们的肥胖症特许经营权今年将继续增长，新的靶点包括肝脏二聚体和脂肪二聚体。
我们还将在2026年全年展示来自Aro Inhibin E和Aroalk7研究的更多数据。我们新兴的中枢神经系统管线也可能是一个重要的故事。我们正在我们的aromapt的1/2a期研究中对患者进行给药。这使用了我们的新平台，在多种物种的动物研究中，通过皮下注射导致我们的RNAi分子在整个中枢神经系统广泛分布。Aromapt靶向tau蛋白，这可以说是最经过验证的阿尔茨海默病靶点，也可用于治疗各种tau蛋白病。我们预计在第三季度末获得初步临床数据。我相信我们拥有该领域最具生产力的发现引擎。
所以这只是我们2026年工作的一个简要概述。重要的是，我们拥有资金、基础设施和人才来推进所有这些以及更多项目。感谢大家今天参加我们的会议，现在我想开放问答环节。
感谢我们的发言人。此时，我们将进行现场问答环节，以回复现场参与的分析师。请使用REACT功能举手表示您有问题，并请限制为一个问题。如果您有后续问题，请重新加入队列。我们现在将稍等片刻以收集问题。我们的第一个问题来自坎托·菲茨杰拉德的普拉卡·阿格拉沃尔，请讲。
嗨。希望你们能听到我。感谢回答我的问题，并祝贺今天的数据更新。也许第一个问题是关于单药治疗组缺乏体重减轻的生物学原因，为什么单药治疗组没有看到体重减轻，而联合治疗组，特别是在肥胖2型糖尿病队列中看到了良好的体重减轻？也许对Inhibin E做一个快速澄清。当我看替尔泊肽联合治疗时，两个多次递增剂量的激活素E减少相似，但体重减轻轨迹略有不同，并且在第16周左右开始出现。
所以也许你可以确认400毫克队列中是否有异常值，因为现在样本量很小。谢谢，恭喜。
是的，我可以回答这个问题。普拉卡，你问题的第一部分。我认为这仍处于假设阶段，但我敢猜测，在非糖尿病患者中，他们的活性E调节系统不像我们在糖尿病患者中看到的那样活跃或失调。这可能是为什么我们在糖尿病患者中看到更多信号的原因。这是我们目前的解释。
我认为这可能需要更彻底的测试。但这是我现在能给你的最好答案，为什么我们在糖尿病患者中看到更多信号。然后是你的第二个问题。是的，你知道，敲除的剂量反应不足。我想至少基于血清水平。你知道，这并不总是告诉我们肝脏中发生了什么。除了测量血清活性E水平外，可能还有其他机制在起作用。我的意思是，我们在其他一些项目中看到过这种情况。我想到了我们的ANG PTO3项目，其中随着剂量递增，血清敲除水平并没有真正改变太多，但低密度脂蛋白胆固醇的有意义生物标志物存在剂量反应。
所以我认为我们仍然需要在那里解决更多问题。
谢谢。我会重新加入队列。
感谢您的问题。我们的下一个问题来自美国银行的杰森·格伯里。请讲，杰森。
嘿，伙计们，感谢回答我的问题。恭喜数据。我的问题只是关于成像工作。我很好奇，当你看到肝脏脂肪如此大幅减少时，你能详细说明一下你做了哪些工作来确定这是脂肪被燃烧而不是重新分布到其他组织吗？然后关于DEXA扫描。想知道你是否做了任何工作来进一步确认这是瘦肌肉质量的增加，而不是由肌肉中的水分增加驱动的。所以关于这一点的任何评论，以及可能在患者内部观察到的变异。
那就太好了，谢谢。
是的，我可以回答。首先，我们做的是MRI，不是DEXA，你知道，我们确实查看了其他部位的脂肪变化，特别是在糖尿病队列中，你知道，我们看到肝脏脂肪、皮下脂肪、内脏脂肪都有减少，肌肉脂肪浸润没有增加，这是我们查看该参数的主要原因之一。所以不像脂肪被重新分布到肌肉或其他部位，这些确实是我们查看的主要部位，抱歉，另一个问题是关于什么的？
只是关于肌肉影响的质量。我假设，那是。更多的是我被问到的问题。你是否使用DEXA来测量对肌肉和瘦肌肉的影响，以及这是否真的是肌肉质量的增加，而不是肌肉中的水分增加？
是的。对。所以我们在健康肥胖患者或志愿者中看到瘦体重有适度增加，然后在糖尿病患者中，我们仍在获取一些数据。在。到目前为止，联合治疗组和替尔泊肽单药治疗组在瘦体重变化方面没有太大差异。但我认为我们仍在分析其中一些数据，我想我们会在以后报告。
好的，谢谢，伙计们。
不客气。
感谢您的问题。我们的下一个问题来自加拿大皇家银行的卢卡·伊西，请讲。卢卡。卢卡，您可能静音了。
你们能听到我吗？
是的。
太好了。非常感谢。恭喜数据。也许詹姆斯能快速回答一个问题。你如何看待从这里开始的监管路径？假设这种体重减轻的减少仅作为适应性出现，有食欲，但不是作为单药治疗。你是计划仅获得Kava批准的基础体重减轻，还是仍然希望可能获得单药治疗的批准？也许只是在另一个终点如内脏脂肪方面，请向我们介绍一下你对从这里到让这些药物通过终点线的监管路径的总体思考，然后可能只是相关的。
似乎在400毫克剂量下非常安全。有计划使用更高剂量吗？我知道你的竞争对手，我认为会使用更高剂量。所以很想听听你对可能使用更高剂量的想法。非常感谢。
是的，当然。谢谢，卢卡。我想我先回答第二个问题。这是我们正在讨论的事情。我们还没有明确决定是否要使用更高剂量。根据我们的毒理学数据或非临床研究，我们当然有提高剂量的空间。你知道，进一步提高剂量并看看是否能获得更多的药效学效应或疗效会很有趣。
所以我们会看看。我们还没有排除这种可能性，然后在监管途径方面，我认为还有待观察。我们还没有与FDA或EMA就这里的监管途径进行任何讨论。在糖尿病患者中与GLP1联合使用，以附加体重减轻为终点的途径，我认为似乎是我们可能采取的更可能的途径之一。但同样，我们必须与监管机构讨论并获得他们对细节的反馈，比如在标准治疗之上需要多少额外的体重减轻？
我们也将在2期研究中。我们还将研究抑制素E或ALK7作为维持治疗的可能用途。虽然这可能开始时与GLP联合使用，但在某些时候GLP将被停用。所以，你知道，至少在未来，一旦GLP停用，这可能再次成为单药治疗。这是可能的可能性。而且，我想补充一点。克里斯，克里斯也提到过，我们正在糖尿病患者中研究单药治疗队列，这在最初的单次递增剂量和多次递增剂量部分中没有涉及。
太好了。非常感谢。
谢谢，卢卡。我们的下一个问题来自B. Riley的麦迪逊·埃尔-萨迪，请讲，麦迪逊。
嗨，感谢回答我们的问题，并恭喜这些数据。所以我们现在有了Inhibin E和ALK7方法的数据。想知道是否存在你可能将两者结合或在不同亚型人群中推进两者的情况。其次，也许我错过了。你报告基线总脂肪组织了吗？谢谢。
是的，我们在本次演示中没有报告基线总脂肪组织。我想我们可能会在以后的科学会议或另一次数据发布中报告。关于Inhibin E和ALK7的联合使用，我想说我们还没有排除这种可能性。当然，它们都在同一通路上，所以也许你可以获得一些附加效果。我们在DIO模型的动物中研究过这一点，当我们将抑制素敲除与ALK7敲除联合使用时，实际上没有看到任何附加效果。但这并不意味着我们将来不会至少在一个队列中研究它。
是的，当你谈论联合使用时，我们对使用我们的二聚体方法用同一药物同时敲除两个基因感到非常兴奋，无论是在肝脏还是在脂肪中。因此，这些联合使用在未来很可能实现，关于我们是将Inhibin E和ALK7都推进到2期还是只推进其中一个。在过去一年中，你们中的许多人都听我说过选择一个推进到2期，而现在两者对我们来说都很有吸引力。因此，我认为目前非常有可能，甚至很可能，我们将继续开发这两个项目。
明白了。非常有帮助。谢谢。
谢谢。我们的下一个问题来自Leerink的马尼·福鲁哈尔，请讲，马尼。
感谢回答问题。恭喜数据。关于未来计划有几个快速问题。我知道人们已经讨论过糖尿病与非糖尿病的动态，当你。考虑向前推进时，我们应该什么时候。期望看到更全面的不同亚人群的基线特征披露，糖尿病。非糖尿病，糖尿病等，另外。当你考虑进入潜在的。2期，一个更有针对性的研究。我们应该如何看待基线替尔泊肽剂量的选择，从这里的联合使用中向上或向下调整？你是否可能将其作为。
以及调整Arrow Inhibin E的剂量？这会是一个多臂研究吗？考虑到。你有两种不同药物的多个剂量可以联合使用，你如何评估所有这些潜在的。方向？
是的，我可以回答这个问题。关于其余数据，我想我们可能会在今年的某个会议上展示。我们还没有决定何时何地，但我认为这将是我们分享基线特征细节的最佳论坛。然后对于2期，我们还没有真正决定如何处理GLP的剂量滴定。如果我们继续将替尔泊肽滴定至15毫克或司美格鲁肽的最高剂量，我想我们会选择研究这两种药物与Aro Inhibin E的联合使用，也许还有其他药物，看看是否有任何差异。
这取决于所使用的GLP，但尚未决定如何进行剂量滴定。
好的，还有一个快速跟进问题。今天早上数据发布前，我从一些投资者那里得到的另一个问题是，鉴于肝脏脂肪减少。信号，你是否会探索这些资产中的一个或另一个用于MASH。开展单独的MASH研究是否有意义，以及如何看待这个机会？如果这是你战略考虑的一部分，
这当然是我们考虑过的事情，实际上也是我们的关键意见领袖提出并建议的。我们看到的肝脏脂肪减少，实际上在400毫克和200毫克剂量水平都很显著。这可能是你可以纳入2期的内容。我的初步看法是，你可以做一些更广泛的MRI PDFF或甚至MRE评估，评估MASH的一些非侵入性生物标志物。
当然，我们可能需要在未来的某个时候进行活检研究以获得批准，但谁知道呢，似乎该适应症的批准终点也是一个移动目标。无论如何，我认为这是我们在2期会考虑的事情，目前还没有明确决定是否有针对该药物的单独MASH途径。
太好了。谢谢大家。再次恭喜。我知道还有很多其他分析师在等待，我就先结束了。
谢谢，马尼。我们的下一个问题来自杰富瑞的莫里·雷克罗夫特，请讲，莫里。
嗨。恭喜更新，感谢回答我的问题，关于Inhibin E和ALK7与替尔泊肽的联合使用。你能多谈谈维持队列研究设计会是什么样子吗。医生对GLP1停药后会发生什么的期望是什么？也许你可以对此发表评论。也许沿着卢卡 earlier 的问题，你会利用哪些监管路径的先例例子向前推进？
是的，我认为第一个问题，我没有明确的答案。我们还没有明确决定该研究的设计。我想我们可能会在今年晚些时候讨论2期设计的细节，然后是监管先例。你知道，在联合治疗需要达到多少额外体重减轻方面，目前还没有太多的先例。你是否需要单独研究研究性治疗的单药治疗？所以我认为当我们与监管机构讨论时，所有这些都还有待确定。
明白了。医生能评论一下维持使用或维持方法的观点以及GLP1停药后会发生什么吗？
是的，所以如果你停用任何一种治疗，不太可能维持所有的益处。所以，你知道，因为这是我们在血压、血脂、糖尿病等方面看到的情况。因此，尽管这是一项重要的研究，我们需要明确这一点，但我的期望是，从长远来看，我们将继续使用联合治疗，因为这正是我们对所有慢性疾病所做的。
明白了。好的。感谢回答我的问题。
谢谢。我们的下一个问题来自摩根士丹利的迈克·乌尔茨，请讲，迈克，
谢谢。下午好。感谢回答问题，也恭喜数据。也许只是对前面问题的跟进，拉鲁博士，也许你可以从总体上评论一下你对这些早期数据的看法，也许对Inhibin E和ALK7都是如此。然后我知道还很早，但你认为这些资产可能在你的实践中如何应用。是更多的联合维持治疗吗？以上所有，谢谢。
我当然认为联合治疗方法肯定是我首先想到的，特别是因为它是一种完全不同的机制，很可能，正如你看到的初步数据表明，它将是附加的，甚至实际上放大了GLP1类药物已经带来的一些益处。现在请记住，糖尿病患者的绝对内脏脂肪量非常少，可能1.5公斤等。当然会更多。所以不足为奇的是，你没有看到整体体重减轻，但你看到内脏脂肪以及渗透到肝脏等器官的脂肪细胞有非常显著的改善。
而且，最终，当我们治疗肥胖症时，不再是关于体重减轻，而是关于健康收益。这很令人兴奋，因为你可以放大我们从GLP1类药物中已经看到的健康收益。
非常有帮助，谢谢。
谢谢，迈克。我们的下一个问题来自HC Wainwright的帕特里克·特鲁基奥，请讲，帕特里克。
谢谢。下午好，恭喜数据。我想我们有几个后续问题。第一个是我想你已经。说过2期不受正在进行的1/2a期工作的限制。所以我想知道你在糖尿病患者中为2期设定的具体效应量是多少？是增量体重减轻、内脏。脂肪减少还是复合终点？今天的数据改变了这个假设吗？
是的，我可以回答这个问题，帕特里克。我认为当我们说这不受限制时，对我来说意味着我们现在正在规划研究，设计研究，并将提交这些研究。我想我们可能会在提交这些研究后披露研究设计和效力的细节。所以我现在不能给你一个明确的答案。
基于你目前看到的情况。你是否期望与GLP相比有增量。在第24周之后的益处？什么生物学信号让你对这种轨迹有信心？
嗯，我不知道。我认为我们不知道答案。这就是为什么我们现在想在这些研究中延长随访时间，在联合治疗队列中，我们随访到第24周，我们想修改方案，增加这些队列的规模，以便获得更多的效力，更多的样本量来确认信号，然后随访更长时间，也许到一年，看看他们是达到平台期还是继续减少脂肪量？因为目前我认为我们只是，我们不知道答案。
好的。再次恭喜。谢谢。谢谢。
谢谢，帕特里克。我们的下一个问题来自高盛的安德里亚·纽柯克，请讲，安德里亚，
下午好。感谢回答问题。也许只是拉鲁博士的一个快速跟进问题。基于这里的初步数据和在糖尿病亚人群中观察到的益处，你能提醒我们这在整体肥胖市场中占多大比例吗？然后克里斯，我很想知道你如何考虑继续开发Aro Inhibin E或Aro ALK7。更具体地说，你认为Arrowhead是否有能力独立推进这一项目，或者你会考虑以某种方式对外授权，无论是作为资产整体还是可能基于地域。
非常感谢。
所以也许我可以开始。给你大致的数字。在西方世界，我们大约有25%到35%的人口患有肥胖症。糖尿病患者的总比例约为8%到10%。现在如果你去中东，2型糖尿病患者的比例可能高达24%、25%等，但同样重要的是要理解，特别是当涉及公共支付者时，他们更有可能为2型糖尿病患者支付药物费用，而不是为患有肥胖症但没有2型糖尿病的患者支付。
所以这个人群规模较小，但2型糖尿病患者获得报销的机会总是很高。
关于你关于推进这一项目的问题，我们有能力并且打算自己继续开发这些和未来的肥胖症资产。我认为这些是重要的药物，我认为我们在近期到中期将开发其他重要药物，我们应该保留并自己开发。至少从一开始，肥胖糖尿病患者是一个特定人群，这使得下一级研究稍微简单、更直接，因为至少最初更有针对性。
谢谢。我们的下一个问题来自TD Cowen的约瑟夫·托姆。请讲，约瑟夫。
嗨。下午好，感谢回答我的问题。恭喜数据。也许第一个问题问拉鲁博士。抱歉如果我错过了，但是你认为在你肥胖的糖尿病患者人群中，正在使用GLP1的患者中，有多少比例会对ALK7或Inhibin E这样的附加疗法感兴趣？然后我知道你也提到了支付者，我想对于联合治疗方法。你是否期望在没有确凿结果数据的情况下会有任何阻力，或者脂肪和体重减轻的增加是否足以允许联合使用？无论是你还是公司对此有什么想法？谢谢。
所以我们目前看到的是，大约20%的患者，我们称之为“爱好者”，你知道，他们真的在迅速接受新药物。你可以想象，这使得80%的患者目前没有接受像GLP1类药物这样真正好的药物。所以这有很大的增长空间。但对于那些“爱好者”患者，我们看到他们非常迅速地接受新治疗。所以我认为已经有相当数量的患者会对这感兴趣。
当然，能够以相当不频繁的时间间隔提供治疗也使其非常有吸引力，因为例如，当患者来诊所时，你知道，他们可以获得药物。当谈到报销时，你是对的，新药物很难取代具有现有心血管益处和现有肾脏益处的治疗。但我们看到的是，这一人群中仍然存在未满足的需求。正如我所展示的，2型糖尿病患者的心血管发病率和死亡率仍然高于没有2型糖尿病的患者。
我认为正是内脏脂肪减少可能带来的健康收益，可能对临床医生、患者，而且对。
太好了。谢谢。
谢谢。我们的下一个问题来自伯恩斯坦的威廉·皮克林，请讲，威廉。
嗨。恭喜数据，感谢回答我的问题，关于ALK7。我知道你今天只展示了内脏。脂肪数据，但你能从定性的角度谈谈总脂肪的数据看起来如何，以及。该指标是否也支持你的观点，即。ALK7可能是比Inhibin E更好的靶点？谢谢。
是的，我认为目前我们没有所有可用的数据，所以，你知道，我们不得不暂时搁置这个问题。我们将在以后的会议上披露其余的ALK7数据，当所有数据都经过整理和分析后。
谢谢。
谢谢，威廉。现在我将把会议交给文斯结束。
太好了。非常感谢，感谢大家今天参加我们的会议，我们很快会再联系。