Kent Hawryluk（总裁兼首席执行官）
Salomon (Sam) Azoulay医学博士（首席医疗官）
身份不明的参会者
Jessica Fye（摩根大通公司）
非常好。各位下午好。欢迎。我叫Jess Vai。我是摩根大通的生物技术分析师，今天我们将继续第44届年度医疗健康会议，接下来是MVX的环节。首先，大家将听取公司的演示报告，然后我们将进入问答环节。所以，如果您在现场有问题，请举手。会有人拿麦克风过来。或者，您也可以在线提交问题，我可以从这里的iPad上读取。话不多说，让我把时间交给MBX的首席执行官Ken Harlech。
我要感谢Jess和摩根大通团队邀请我们参加摩根大通医疗健康会议。今年是我们连续第四年参加。MBX是一家总部位于印第安纳州的公司。所以我们现在对印第安纳大学橄榄球队的成功感到非常激动。我带来了我的帽子。但也许没有人比一位VIP嘉宾更激动。我们有请Richard Demarchi，印第安纳大学杰出的生物化学教授，正如我们上次会议上一位投资者所指出的，他确实是一位传奇人物。他是Humalog的发明者，首个GLP1、GIP双激动剂以及首个GLP、GIP、胰高血糖素三激动剂的发明者，这些都是Manjaro、Zepbound、Retatrutide的前身。
我想说的是，尽管橄榄球队进入全国锦标赛令人兴奋，但更重要的是Richard的发现对数百万代谢疾病患者产生的影响。他能在这里真是我们的荣幸，因为我和他已经合作了20多年。他是MBX的联合创始人。他是我们精准内分泌肽（PEP）平台技术的关键设计者，该技术已通过临床验证，并正在产生一些潜在的同类最佳疗法。今天，我将首次展示我们最新一代PEP候选药物在肥胖症治疗方面的临床前数据。
为了强调我们致力于解决该疾病全谱系问题的承诺，我将发表前瞻性声明。我鼓励大家查看我们在SEC文件中的风险因素和其他披露信息。MBX正在开创PEP疗法，致力于通过便捷且个性化的内分泌和代谢疾病治疗方案，为患者带来自由。我们拥有一系列潜在的同类最佳疗法，针对已验证的市场和重大未满足需求。就我们的领先项目Kanvu Paratide而言，今年是我们公司历史上催化剂最丰富的一年。我们今年有多个重要里程碑。
最重要的是，在第三季度启动确证性3期试验，这是基于2期成功的数据发布，该数据临床验证了我们的PEP平台技术，以及我们首个肥胖症候选药物4291A（GLP1 GIP双激动剂）令人鼓舞的临床前数据，该药物具有潜在的每月一次给药和更好的耐受性。今年，我们将在第二季度和第三季度完成omicrotin和三激动剂的最终确定和选择，从而将我们的肥胖症产品组合扩大三倍。第四季度，我们将公布正在进行的1期研究的12周MAD数据，该研究旨在证明每月一次给药和更好的耐受性。
对于imapestide，我们将在第二季度公布2a期概念验证研究结果。MBX处于强劲的财务状况，特别是在去年9月我们积极的2期数据公布后，成功进行了2亿美元的公开募股，这使得我们在年底拥有约33.75亿美元的现金。这支持了我所描述的所有临床研究以及更多项目——完成3期、2项1期概念验证研究，以及我们两个最新的肥胖症候选药物的研究。因此，我们相信我们有巨大的机会在2026年及以后为患者带来益处。
现在，我将简要介绍我们的精准内分泌肽（PEP）技术，从左侧开始，创新肽旨在优化效力，包括在单次肽剂量中实现多种作用机制、体积、保质期以及其他增强患者体验的特性。接下来是我们的可编程前药技术，它无需任何酶即可在血液中缓慢释放活性肽。这是通过自然化学过程实现的。其目的是通过缓慢上升和稳定的暴露来提高耐受性。我们经常提到“类输注暴露”，但无需机械泵的不便。然后是脂肪酰化，以延长在血液中的时间，这是为了提供延长的暴露和更便捷、更少频率的给药。
因此，我们协同结合这些技术，提供具有便利性和个性化的潜在同类最佳疗法。甲状旁腺功能减退症（HP）社区对kanvuparatide的热情日益高涨。患者指出，他们真的很高兴能从疾病的日常负担中重获自由，他们特别表示，每周一次给药将极大地改善他们的生活质量。这是一个相当可观的人群。我们估计美国和欧盟的患病率超过25万。标准治疗方法已经过时。它不能解决疾病的根本原因——PTH缺乏。
这是一个沉重的负担。想象一下，全天和整夜服用大剂量的活性维生素D和钙。对有些人来说，还要在半夜设闹钟醒来服用一把药片。症状是毁灭性的，从痉挛到脑雾再到癫痫发作。长期并发症更为严重：肾结石、慢性肾病和心血管问题。但仍有希望。新的治疗指南强调了PTH替代疗法的重要性。我们的竞争对手通过每日一次的Yorvipath正在建立市场。凭借我们最近积极的2期数据，我们相信这支持了同类最佳和新的标准治疗，并为更多患者接受PTH疗法提供了机会。
我们的avail 2期研究非常成功。我们在12周时看到63%的应答率，具有高度的临床显著性、临床意义和统计学显著性。该比例在6个月时提高到79%。重要的是，完成12周研究的患者中有94%选择进入为期两年的开放标签扩展研究。一位关键意见领袖（KOL）评论说，这是他所看到的我们药物疗效的最有力迹象之一。我们具有出色的安全性和耐受性。没有停药案例，没有与治疗相关的严重不良事件（SAEs）。12周时96%的应答者在6个月时仍为应答者，表明效果具有出色的持久性，我想这就是原因所在。
您知道，我们非常兴奋地推进到3期。看到从Richard最初的PEP设计，到临床前和1期结果，再到去年9月的2期数据，这一转化过程非常棒。每周一次给药在医疗保健专业人员（HCPs）和HP患者中引起了偏好。这是我正在展示的新的主要市场研究数据，您可以在右侧看到。100%的患者表示他们会选择每周一次而不是每日一次。绝大多数医疗保健专业人员，重要的是看下面，80%的医生表示他们打算将患者从每日一次转换为每周一次。
这并不奇怪。这与我们一直以来的说法以及我们成为类别领导者的信念是一致的。这也是我们在其他适应症中看到的情况。当从每日一次转换为每周一次时，您会看到每周一次疗法的快速采用，以及接受治疗的患者数量的增加。该项目迎来了重要的一年。我们再次对开始入组感到非常兴奋，我们预计在今年第三季度开始入组，并继续通过开放标签扩展研究的数据更新，一年期数据预计在第二季度的主要医学会议上公布。
基于我们对3期研究成功的信心，我们不想在商业化方面浪费任何时间。因此，我们已经开始商业化前活动，并计划在今年招聘首席商务官。在我从事肥胖症领域20多年的时间里，我可以说我见证了一场彻底的革命。回想2005年，我们还在说肥胖是生活方式选择的结果，而且几乎不可能安全有效地治疗这种疾病，而现在我们已经取得了多大的进步。然而，仍有更多工作要做。
我认为现在人们已经认识到，我们正在进入一个关注患者个体需求并为他们提供复杂的下一代疗法的阶段。我们的目标是成为肥胖症领域的领导者，并解决该疾病的全谱系问题。那么我们如何解决未满足的需求呢？让我们从药代动力学（PK）的角度开始。当我们与KOLs和行业合作伙伴交谈时，我们知道患者的一些主要需求是耐受性。想想看，如果一种药物即使能有效减轻体重，但患者感觉很糟糕，他们也不会坚持使用，那它有什么用呢？
还有给药频率。这是一种慢性疾病。我们意识到需要终身治疗，因此患者希望给药频率更低。这张图是一条浓度曲线，旨在向您展示我们的差异化。从红色曲线开始，代表zepbound或tirzepatide。如果您看左侧，您会看到暴露量急剧上升，然后逐渐下降，然后每周重复一次。这是每周一次的疗法，KOLs告诉我们，正是这种暴露量急剧上升到Cmax以及波动导致了胃肠道不适。
所以，恶心、呕吐导致停药和依从性差。现在看绿色曲线。这代表基于转化模型的我们的目标产品概况。相反，您看到的是缓慢上升然后稳定的暴露。一位查看我们数据的内分泌学家将其描述为“几乎无峰值”。我们认为这是一个很好的描述方式。再次强调，无需泵的类输注暴露。我们相信我们将有较长的暴露时间来支持每月一次给药，但具有我提到的耐受性。我将从我们的临床肥胖症候选药物4291开始，介绍需求的全谱系。
它使用了Zepbound中已证实的GLP1和GIP机制的黄金标准，但如我所述，具有更好的耐受性和每月一次给药。接下来，我们最新的下一代PEP候选药物之一，omicrotin。通过肠促胰岛素的协同作用以及这种互补机制（ amylin， amylin被认为不仅能抑制食欲和减轻体重，还可能保护肌肉）实现显著的体重减轻。所以这是一个反复出现的主题，但我们对Omicron的期望也是每月一次给药和更好的耐受性。然后是我们的triple G，引入胰高血糖素以增强体重降低效果，正如我们去年12月在Retatrutide的3期研究中看到的近30%的体重减轻，但存在耐受性问题，我们认为我们可以改进。
因此，MBX正在开发强大的肥胖症产品组合，有潜力为患者提供选择。现在，我们将深入了解我们如何实现目标产品概况的绿色曲线。这是Richard发明的4291。在左下角的图示中，我们用红色描绘了我们的4291。因为它是前药，所以设计为无生物活性。然而，在循环中，注意左侧的红色锯齿形，它缓慢释放活性肽。因此，在左侧面板的右侧，您看到它现在是亮紫色，表示它具有活性。
还要注意黄色的尾部。那是脂肪酰化，与心形分子白蛋白结合。所以在右侧，这显示了作用机制的工作原理。活性肽能够从白蛋白释放并结合到GLP1或GIP受体，这些是已知的驱动体重减轻的机制。我将展示一些支持我提出的耐受性假设的概念验证数据。看左侧。在非人灵长类动物单次给药后的浓度曲线中，我们看到暴露量缓慢上升，并且呈剂量比例关系。
在第四次每周给药后，我们看到暴露量平稳如板，并且如预期有一些积累。这也非常代表那种类输注暴露。我们在这里看到了良好的耐受性。在这项为期四周的研究中，非人灵长类动物在体重减轻近20%的同时，没有出现恶心或呕吐。注意，非人灵长类动物的白蛋白周转率是人类的三倍。因此，我们倾向于在人类中看到更长的活性。事实上，这就是我们现在的情况。我们正在进行一项1期研究，我们有望在目标人群（BMI 30及以上）中公布12周MAD研究的顶线结果。
该研究旨在显示每月一次给药和更好的耐受性。我们还有可能设置多个队列来尝试不同的给药方案。如果说本次演示中有一张幻灯片需要记住，我会说是这张。这是我们今年在摩根大通会议上的重大披露，我们展示了如何如我所说的将肥胖症产品组合扩大三倍。在左侧，这是我们的omicron，我们正在最终确定开发候选药物的选择。我现在进行比较，您已经习惯了浓度曲线。我将蓝色的novo emicortin与我们的emiquirtin前药活性肽（从前药释放后）进行比较，绿色曲线显示更缓慢的上升和稳定的暴露，我们认为这支持每月给药。
现在在右侧，我们看到绿色的三激动剂项目有非常相似的概况。在这种情况下，它不是retatrutide，而是我们专有的三激动剂，但具有非常相似的PK特征，同样是急剧上升然后下降，而三激动剂前药活性肽则具有更缓慢的上升和稳定的暴露。我们迫不及待地想看到这种转化，并期待在今年晚些时候分享关于我们开发候选药物选择和临床计划的更新。在我们治疗肥胖症全谱系的努力中，我们认识到患者在接受减肥手术（本身是肥胖症的主要治疗方法）后会出现术后低血糖（PBH）。
这也是一个相当可观的人群，坦率地说，规模与甲状旁腺功能减退症相似。根据我们的主要市场研究，美国有超过12.5万名患者受到影响，其对生活质量的影响是毁灭性的，特别是由于严重低血糖的不可预测时间，可能导致意识丧失甚至死亡。因此存在恐惧因素。Imipextide旨在作为GLP1拮抗剂，用于PBH的潜在同类最佳治疗，计划每周一次给药。它是脂肪酰化的GLP1拮抗剂，其理念是让患者重获生活，让他们安心，白天和晚上都不会出现崩溃或需要干预。
我们预计在第二季度获得2a期概念验证数据，与我们在HP市场研究中看到的反应相似。再次，每周一次给药确实驱动偏好。根据我们的数据，我们看到几乎所有患者都会根据我们的概况选择每周一次而不是每日一次，大多数HCPs也是如此。这非常令人鼓舞。有了这些，我想说我们今年的准备工作非常充分。我们是独特的。我相信我们拥有三个临床阶段的项目，两个新的肥胖症项目将进入临床。
在肥胖症创新方面的 track record，我想说在我们这种规模的生物技术公司中可能是首屈一指的，并且有足够的现金为我们提供了将这些项目推进给患者的多种选择。因此，我非常兴奋能在全年分享我们的进展和数据更新。谢谢。我想现在可以提问了。
非常好。提醒一下，如果您在现场有问题，请举手，会有人给您递麦克风。这里有一个。
谢谢。我有一个问题。首先，我有一个关于你们的amylin类似物项目的问题。你们是否披露过它对amylene受体的选择性是否高于降钙素受体？
我们还没有披露这一点。请继续关注。
谢谢。下一个问题是，你们能调整项目环化的速度吗？我的意思是，你们对每个分子都使用相同的N端设计，还是尝试不同的组合？
我们称之为可编程前药，因为我们可以调整它以获得不同的释放时间。
是的，我的意思是，如果你们使用不同的设计，为什么不选择一个最慢的用于所有分子呢？
一个方面是我们的分子是脂肪酰化的，而白蛋白在人类中的周转时间为21天。因此，我们也关注这一点。您不希望由于白蛋白周转而浪费药物。
谢谢。关于你们的长效设计的最后一个问题。除了前药设计，活性药物是否有任何特殊设计？
活性药物是起点，这就是我所指的，如果你还记得左侧的幻灯片，关于创新肽。其中涉及大量的蛋白质工程，以提高效力，调整多种机制，并关注稳定性、溶解度等。这就是我回到MBX拥有卓越专业知识的原因。
谢谢。
也许从总体层面来说。当我们谈论平台时，您能谈谈你们选择靶点和潜在药物候选物的框架吗？
分阶段的循证方法。我们关注我们可以应用蛋白质工程优势的领域、未满足的需求以及市场规模。
好的，也许从Canva paratide开始。您能多谈谈Kanfu的设计和机制与Yorvipath或阿斯利康的paratide相比有何不同吗？
是的，非常不同。记住，我们通过前药实现这种缓慢释放，前药在生理pH和温度下以受控速率环化。重要的是，活性肽是脂肪酰化的，因此具有较长的半衰期，就像semaglutide、tirzepatide一样，它们都是脂肪酰化的。我想强调的是，这两种技术的结合创造了这种类输注的PK概况，这在相似性方面非常独特。它正在替代缺失的激素PTH，而R ectapeptide和Ascendis的URVPark活性肽一样，都是PTH1受体的完全激动剂。因此，其中一个特点是，我们在一周内的峰谷比。
我们在健康志愿者的1期数据中显示，这与URV路径在一天内的峰谷比相同，我们认为这更接近类输注。
我想，如果我们看2期availed数据，您认为哪些具体的指标或终点最能支持你们药物的差异化？
Sam？
所以我不知道是否。是的，是的。在双盲安慰剂对照期后的12周，我们取得了非常积极的结果，63%具有统计学意义，当然也具有临床意义。在开放标签扩展期间的6个月时，这一比例达到了79%。我认为这在应答率方面确实是一个非常好的数字，而且从双盲安慰剂对照转向开放标签扩展的患者百分比也很重要。有94%的患者转向开放标签扩展。我认为所有这些特征都是极其有价值的结果，也为我们的3期项目提供了良好的信号。
我们应该如何看待2期高于预期的安慰剂反应？
所以我首先要说的是，我们获得了相对于安慰剂的统计学显著结果，这不仅显著，而且有意义。我们的安慰剂反应率并不令人惊讶。事实上，它与Yorvi在其2期双盲安慰剂对照结束时（4周）观察到的结果非常相似，在ITT人群中为27%。我们是31%。所以差异不是很大。然而，最重要的是6个月时的安慰剂反应会是怎样，我们相信与Yorvi在6个月时观察到的5%安慰剂反应率一致。
我们预计也会看到同样的情况。这很容易解释。甲状旁腺功能减退症患者需要治疗，不太可能在安慰剂组停留6个月。我们预计在我们的3期项目中，6个月时的安慰剂反应率也会很低。
展望即将到来的一年期开放标签扩展数据，您希望大家关注哪些疗效和安全性方面的指标，我们是否应该期待在这次更新中看到任何新的指标？您能提醒我们一年期的竞争基准吗？
所以在一年时，您期望看到的首先是保留率。我们已经有94%的保留率。所以看看还有多少患者仍在研究中也很重要。我们将关注效果的持久性，即一年时的应答率。但如果您还记得，我们观察了骨生物标志物，它们朝着正确的方向发展，甚至一些专家，特别是开发了Fortio的Will Deer，对骨生物标志物非常热情。所以这很好，但最重要的生物标志物是骨密度（BMD）。
所以这将是我们要发布的新数据。我们希望看到的是，在这个人群中，骨密度相当高。他们的骨骼致密，没有周转。所以我们通过骨生物标志物显示周转恢复了。但骨密度将是一个重要的衡量指标。我们还将关注尿钙以及安全性和耐受性。
您提到了致密骨。那么您希望看到它开始正常化吗？
是的，没错。当您重新建立PTH状态时，骨生物标志物的增加是正常的。这是您所期望的。但在一定时期后，您会期望看到骨密度趋于稳定，应该会下降，但在正常范围内。与Yorvi在按性别、年龄和种族匹配时观察到的正常范围相同。
2期开放标签扩展研究中还有多少患者在继续参与？
所以当我们发布数据时，您需要再等一下。
好的，您提到你们即将举行2期结束会议。关于试验设计，你们打算讨论什么？是否有可能获得美国标签中的尿钙数据？
所以2期结束会议是与FDA的正常流程。因此，在启动3期项目之前，我们在2期结束时与FDA会面，这是正常的路径。因此，我们将与FDA讨论研究设计。再说一次，我们不会重新发明轮子。我们将遵循这种PTH替代疗法产品的路径，我们预计这将是一项为期6个月的双盲安慰剂对照研究，随后是开放标签扩展。好的一点是，我们在2期选择的终点，我们将在3期使用非常相似的终点。
事实上，是相同的复合终点。此外，FDA可能会要求，我不是代表他们发言，我们会看到，但可能会要求在最后几周使用稳定剂量。我们还将与FDA讨论尿钙和其他参数的条件，这些参数将帮助我们在标签或其他地方突出显示。但这确实需要与FDA讨论。
从入组角度来看，即使尿钙没有升高，你们仍然期望入组尿钙正常的患者吗？
所以我们将选择甲状旁腺功能减退症患者群体，但我们将进行分层，确保我们有足够的尿钙升高患者，这也将帮助我们显示和证明该人群中的降低效果。
好的。考虑到Yorvi path的商业可用性，您如何看待3期入组时间线？
这是一项全球研究。我们的入组非常强劲。记住，在我们的2期研究中，当Yorvi上市时，我们超过了最初的入组目标。我们从患者和研究者那里获得了很多热情。Sam，你想详细说明一下吗？
哦，当然。我有很多轶事，我不会全部告诉你们，但我们参加了甲状旁腺协会会议，我相信是在去年10月，我们不仅从医生那里，也从患者那里获得了很多热情。你知道，这个人群非常了解他们的疾病。他们对每周给药的潜力感到兴奋。所以老实说，即使在美国，我们也不担心招募。事实上，我们的2期入组也与Yorvi同时进行。
而且人群规模很大，所以我们不担心。但正如我所说的所有轶事，其中一个是医生希望成为3期的研究中心医生，并将他们的患者纳入研究。
我们认为每日一次YV path的上市进展顺利。仍然有绝大多数患者没有接受PTH替代疗法。让我们明确这一点。然后在我们的市场研究中，我们让Centerview向治疗HP患者的内分泌学家提供我们的盲法概况。他们反馈说这将是他们的首选药物，并推动转换。因此，结合我们从研究者那里听到的热情，我们认为我们将处于有利的入组试验位置。顺便说一下，我们目前预计入组时间约为四个季度，与其他3期研究类型一致。
随着我们了解入组率，我们将提供更新。
也许这会让您分享更多轶事。但是，在你们的2期数据之后，您从KOLs那里听到了他们对临床概况的反应是什么？他们认为CANVU在市场中处于什么位置？
是的，我已经给了你Will Deer的反馈，Will是开发for to的人。所以他非常了解这个领域。当他看到我们的骨生物标志物增加和药物效果时，他对这种药物的潜力真的很热情。再次，当我们与我们的研究者以及其他专家和甲状旁腺协会等会面时，我们发现了类似的热情。这与市场研究完全一致，正如刚刚讨论的，每周给药是一个驱动因素。
那么您认为CANVU最终能获得多少市场份额？
我们的目标是成为处方量第一的PTH替代疗法，我们相信我们的临床概况（持续改善）以及我们进行的市场研究可以支持这一点。
现场有关于PTH的问题吗？转向肥胖症。你们将在第四季度公布1期结果。在体重减轻和耐受性方面，你们希望看到什么，我们应该用什么竞争基准来衡量这些数据？
是的，所以这项1期研究是在目标人群中进行的，所以我们甚至可以说是接近2期的目标人群，即BMI超过30的患者。这项研究分为三个部分，每个部分为下一部分提供信息。第一部分是SAD，我们将评估不同剂量，我们已经对耐受性（如恶心、呕吐、腹泻等胃肠道影响）以及药代动力学有了很好的了解。然后我们将进入MAD部分。药物将每周给药一次，持续四周。
同样，对耐受性和药代动力学有很好的了解。但最重要的部分将是最后一部分，即12周的研究部分，我们将评估可能的不同治疗方案，以优化耐受性。其中一个例子是，每周给药MBX4291，持续四周，然后每月给药。因此，最后我们将获得耐受性概况。如果我们在药代动力学方面的看法是正确的，我们将确认每月一次的药代动力学，因为这将是真正的每月给药，最后一个部分将是体重减轻的情况。
因此，如果所有这些结合起来，那么就为2期开发的下一步开辟了道路。
我想强调耐受性。我认为可以公平地说，有许多方面正在追求更长效的肠促胰岛素，例如，但他们关注的是尾部，即暴露持续时间，而较少关注Kols继续提到的实际上导致不耐受的爆发效应。因此，我们相信我们的前药方法是一种创新，可以让我们有信心在12周的研究中看到更好的耐受性。
那么在恶心、呕吐或任何您想关注的耐受性指标上，你们想要超越的基准是什么？
嗯，我们想与其他每月一次的药物进行比较。这很重要。假设我们确实能够在12周的研究中实现每月一次给药，正如我们计划的那样。在那里，我们看到其他每月一次的药物使用不同技术（如抗体或抗体衍生物）面临一些挑战。想想FC融合，你会看到暴露量急剧上升到Cmax，然后你不得不降低剂量、滴定等。我们的方法非常不同。所以真的迫不及待地想看到数据。我认为12周的数据在这个领域确实很重要。
好的，那么4291，假设你们开始看到想要的结果。在这个不断发展的市场中（不仅有注射剂，还有口服药物），它的定位是什么？
我们正在开发的每月一次肠促胰岛素皮下注射剂的优点是，它可以具有更好的耐受性，并且通过方便的每月一次给药和持久的效果提高依从性。而对于口服药物，存在一些问题。如果依从性差，重新开始用药可能会导致暴露量的峰值，以及我之前提到的类似胃肠道问题。因此，我认为我们处于一个理想的位置。如果你调查患者，他们是愿意每天记得吃药，还是每月一次在支付抵押贷款或房租时进行皮下注射，简单方便，无需多想。
我喜欢我们的定位，但我回到现在是关注个体需求的时代。肥胖症市场的规模是毋庸置疑的。未满足的需求存在，我认为不同的治疗方法都有其作用。
好的。时间到了，我们就到这里。谢谢。
谢谢。谢谢。