Jeffrey Finer（首席执行官兼联合创始人）
Tessa Romero（摩根大通公司）
欢迎各位参加第44届摩根大通医疗健康年会。我叫Tess Romero，是摩根大通的资深生物技术分析师之一。我们接下来的演讲公司是Septerna。代表公司出席的是联合创始人兼首席执行官Jeff Finer。Jeff，请您开始。
好的，谢谢Tess。我很高兴今天能和在座的各位分享Septerna的最新情况。需要说明的是，我的发言将包含前瞻性陈述。Septerna，对于那些第一次了解Septerna的人来说，我们是一家完全专注于一类称为G蛋白偶联受体（GPCRs）的细胞受体的公司。我们开发了一种新的GPCR药物发现方法，我们称之为天然复合物平台。我会简要介绍一下。该平台迅速产生了非常丰富的项目组合，我们将对此进行概述。我们从一开始的投资组合策略就是追求具有高度验证度的靶点，包括生物学验证，理想情况下还有临床验证。
我们今天要讨论的每个项目都有早期临床读数，这意味着在I期临床试验中，我们就能知道我们的化合物是否达到了预期效果。每个项目都代表着重大的未满足需求以及巨大的市场机会。而且我们资金充足。我们在2024年10月完成了首次公开募股（IPO），并在去年夏天与诺和诺德（Novo）达成了一项交易，这使我们拥有强大的现金跑道，运营支持至少持续到2029年。因此，我们今天将主要讨论我们的两个领先项目。
第一个项目名为SCP 479。它是一种甲状旁腺激素受体激动剂，用于治疗甲状旁腺功能减退症。该项目正在完成新药临床试验申请（IND）支持性研究，预计将于今年上半年进入I期临床试验。我要介绍的第二个项目是SCP631。它针对的靶点是MrGprox2，这是肥大细胞疾病中的一个新兴靶点。我们这里的候选药物是一种负变构调节剂（NAM），你们会多次听到我提到这个术语。该项目目前处于I期临床试验的最后阶段。试验即将结束，我们昨天宣布，我们将做好准备。
我们预计能够在即将于3月举行的Quad AI会议上分享该试验的数据，因此我们对此感到兴奋。我将简要提及两个早期阶段的项目，一个是促甲状腺激素受体，同样是负变构调节剂。这一项目针对格雷夫斯病和甲状腺眼病。我们相信我们拥有一种可能对这两种疾病都具有疾病修饰作用的机制。该项目处于领先化合物优化阶段，但我们已经开始看到开发候选药物的前景。最后简要提及的项目是我们的肠促胰岛素受体激动剂项目。
这是我们刚才提到的与诺和诺德合作的基础项目。我们在肠促胰岛素受体中发现了一个非常新颖的结合口袋，这使我们能够同时激活多个受体，而不仅仅是单个受体。好的，让我们来梳理一下整个GPCR领域的情况。GPCRs是药物发现历史上迄今为止最具生产力的靶标类别，约占所有FDA批准药物的三分之一，实际上有数百种获批产品，这些产品涵盖了数百种不同的GPCRs。我们现在看到的树状图代表了约400种非嗅觉GPCRs。
凡是有圆点的地方，都表示存在至少有一种获批药物的GPCR。圆点越大，获批药物越多。你可以看到树的顶部分支有大量这样的圆点，而且很大。我们认为存在巨大的未开发机会空间。如今的成功高度集中，以至于约70%的GPCR药物仅针对六个小亚家族。公司的重点是通过我们的天然复合物平台解锁那些难以成药的GPCRs。
我将简要介绍天然复合物平台。大约五六年前我们刚成立公司时，有一点非常清楚，那就是现代药物发现技术几乎没有用于GPCR靶标类别。我们问自己为什么会这样，这确实是一个根本性问题。为了使用许多现代药物发现技术，你需要能够在细胞外以完全功能形式分离GPCRs。这正是我们的天然复合物平台的用武之地。那么什么是天然复合物？天然复合物是一种重组系统，由蓝色所示的GPCR、绿色所示的转导蛋白（如G蛋白）以及配体组成，所有这些都重组在模拟细胞膜的人工脂质双层中。
在这种环境中，受体被其所有天然结合伙伴包围，并保留其所有天然结构、功能和动态。一旦我们拥有这些天然复合物，我们实际上可以用它们做很多事情。其中一个重要用途是发现结构并解析高分辨率3D结构。GPCR靶标类别传统上是较具挑战性的类别之一。我们发现了一种实际上非常常规的解析结构的方法。现在，在GPCRs方面，我们公司到目前为止已经解析了超过150个结构，每个结构都有不同的配体。从这些结构中我们了解到，我们正在识别新的结合口袋和以我们期望的方式调节GPCRs的新方法。
我们还利用这些天然复合物来筛选数十亿种化合物。我们有互补的方法。一种包括计算方法，我们将数十亿种虚拟化合物对接这些结构上的口袋中。第二种使用DNA编码库来对这些天然复合物的结合物进行生物物理筛选。通过这些方法与一些传统高通量筛选方法的结合，到目前为止，我们为每个靶点都找到了具有我们想要的确切作用模式的化合物。平台的这两个组成部分以非常高效的方式结合在一起。
发现新化学物质的能力、获得结构的能力，它们在快速且迭代的基于结构的设计过程中结合在一起，每当我们的化学家想回答有关化合物的问题时，我们可以在一两周内获得新的结构。这带来了非常显著的优化。以至于到目前为止，我们启动的每个项目，从开始药物化学研究到在动物体内获得活性化合物的时间都不到一年。这是我们投资组合的概述，我们今天将在剩余时间里讨论这些内容。
我在开始时提到了这些，但有几点关于治疗领域需要强调，我们公司的这个平台和方法与治疗领域无关。话虽如此，我们最初专注于内分泌学、免疫学和炎症以及代谢性疾病。但如果你看第四行，有许多研究领域。GPCRs参与生理的各个方面，我们在其他治疗领域也有一些早期阶段的项目。我想强调的另一点是作用机制，因为它们代表了。
这是第一列。它们代表了GPCRs传统上难以进行药物发现的项目或挑战。一是为肽类GPCRs寻找小分子激动剂。我们通过甲状旁腺激素受体项目做到了这一点。我稍后会详细说明。还有肠促胰岛素受体。MRGprox 2项目和TSHR项目是负变构调节剂的例子。首先，什么是变构调节剂？变构调节剂是一种结合在受体天然配体结合口袋之外的化合物。变构调节剂要么增强活性，要么降低活性。
负变构调节剂会降低活性。我们将在接下来讨论几个例子。那么首先来看PTH受体激动剂项目，我们针对的是一种称为甲状旁腺功能减退症的疾病。简单说明一下背景。甲状旁腺位于颈部的甲状腺内。它们释放一种称为PTH的激素。PTH主要在骨骼和肾脏中产生下游效应。在骨骼中，它会增加钙从骨骼中的释放。在肾脏中，它会增加钙的重吸收。同样在肾脏中，它会增加维生素D的产生，从而增加肠道对饮食中钙的吸收。
因此，如你所见，所有这些作用都会导致钙的增加。通过这种方式，PTH基本上成为了体内血钙水平的主要调节者。甲状旁腺功能减退症患者在大多数情况下失去了甲状旁腺，通常是通过某种颈部手术。因此，他们失去了产生这种关键激素的能力，无法再控制血钙水平，血钙水平会降低，导致低钙血症。低钙血症患者会出现许多具有挑战性的副作用。肌肉痉挛、刺痛、脑雾。在许多情况下，它还可能导致危及生命的并发症。
由于钙在心脏和大脑中的重要性，它可能导致心律失常和癫痫发作。多年来的标准治疗方法就是补充更多的钙和维生素D。但这些患者必须服用大量的钙，通常一天多次，经常在半夜醒来服用额外剂量的钙。而且这并不总能解决他们所有的症状。它还有一个额外的影响，即如果你服用大量钙而没有甲状旁腺激素，会导致肾脏钙化增加，因为大量钙通过肾脏。
最近，已经批准了可注射的PTH疗法。这些看起来非常有前景。然而，它们是注射剂，我们交谈过的许多患者都非常年轻，他们更希望有口服选择。因此，我们的策略是开发一种功能性替代PTH的方法，但使用口服小分子而非注射肽。制药行业多年来一直致力于这个受体。许多公司尝试过但都失败了，未能找到可成药的小分子化学物质。
这里的受体以洋红色显示，即PTH受体。PTH肽是一种长螺旋肽，以绿色显示。它从跨膜结构域开始，向上延伸到受体的细胞外结构域。蓝色的是G蛋白。但在我们的天然复合物平台的帮助下，我们发现的不仅是激活该受体的一种方法，而是两种独立的方法。因此，我们攻克了这个历史上极具挑战性的靶点，而且不止一次，而是两次。正如我之前向你提到的，我们利用天然复合物平台从这两个结合口袋中优化化合物。
这产生了多个候选药物质量的分子，非常有效的选择性口服小分子，正如我稍后将展示的，它们在动物模型中使血清钙正常化。重要的是，在我们迄今为止的所有研究中，它们还表现出与2型PTH肽非常相似的效果。在细胞实验和动物模型中，我们看到了完全相同的效果。因此，我们正在功能性地替代PTH。我们这里的领先分子是一种名为SEP479的化合物。这不是我们进入临床的第一个PTH受体分子，而是第二个。对于那些关注我们一段时间的人来说，我们去年早些时候有一个第一代化合物SCP 786，不幸的是在I期试验中遇到了意外的脱靶效应。
我们不得不在去年2月终止了该试验。479代表了一个完全不相关的结构系列，结合到另一个结合口袋。我们已经弄清楚了786脱靶活性的机制，而479没有这种活性。我将向你展示479也具有非常有利的药学特性。我稍后会展示一些猴子药代动力学/药效学（PKPD）研究，结果非常有前景，与我们在健康志愿者研究中预期看到的非常相似。而且正如我们稍后将讨论的，该化合物也具有非常好的药学特性。
关于动物数据。我们从甲状旁腺功能减退症的大鼠手术模型开始，在该模型中我们通过手术切除甲状旁腺，就像我提到的患者一样。当甲状旁腺被切除后，这些动物患有甲状旁腺功能减退症，出现低钙血症。我们的想法是，我们能否给化合物给药并功能性地改善这些甲状旁腺功能减退症大鼠？我们在这里关注的是血清钙水平和血清磷酸盐水平。灰色带代表正常水平，灰色点代表甲状旁腺功能减退症动物。所以你可以看到，灰色点代表的血清钙水平较低，而血清磷酸盐水平实际上较高。
这是一项28天的研究，我们在28天中的4天观察详细的时间过程。你可以看到我们能够全天使钙和磷酸盐水平进入正常范围。而且我们只需每天一次给予相当低剂量的化合物，即0.15毫克/千克就能做到这一点。这是一项我们特别兴奋的研究。这是一项猴子7天健康药效学研究。我们进行这项研究的原因是模拟健康志愿者研究。
为了帮助你们理解，我想指出的一点是，健康志愿者和健康猴子实际上与甲状旁腺功能减退症患者有很大不同。健康动物和健康人的不同之处在于，我们都有完整的甲状旁腺，能够产生和分泌甲状旁腺激素。当正常人或正常猴子的钙开始增加时，内源性PTH水平会立即降低。这种反馈非常高效，以至于我们首先会看到内源性PTH的降低。
这在左边的图中显示。值得注意的是，单次口服给药后，我们能够使内源性PTH水平降低约80%以上。一旦PTH水平降至最低，随着化合物剂量的增加，血清钙水平就会开始上升。这在右边的图中显示，我们看到血清钙水平随着剂量的增加而升高。现在这里的基本问题是我们期望达到什么水平？幸运的是，我们可以从之前开发的PTH肽疗法中吸取教训。
如果你回顾已批准的肽疗法或处于后期开发阶段的肽疗法，在甲状旁腺功能减退症患者中有效的治疗剂量。如果你回顾这些药物在I期健康志愿者研究中的剂量，我们了解到健康志愿者研究中相关的钙增加量约为0.5至1毫克/分升。这就是我们最终进行I期研究时要寻找的目标。我提到该化合物具有良好的药学特性。479.我们在多个物种中进行了药代动力学研究，预计人类半衰期约为40至80小时。
我们认为这将支持每日一次口服给药。正如我提到的，479正在完成其IND支持性研究。我们在大鼠、狗和食蟹猴中进行了三项28天的GLP毒理学研究。所有这些研究都显示出非常干净的特征。我们在每项研究中都观察到了高钙血症的靶向效应，这正是我们对PTH激动剂的预期。这是一种靶向效应。如果动物出现28天的高钙血症，你会开始看到一些钙化的后果。我们在人类或患者中永远不会使用那么高的剂量。
而且我们没有观察到高胆红素血症的任何影响，这是我们在第一个分子SCP786中看到的副作用，也没有观察到导致786效应的这种酶的抑制。药物产品生产进展顺利，预计很快完成。正如我提到的，我们计划在今年上半年启动这项I期临床试验。我们计划采用单次递增剂量、多次递增剂量设计。我们计划在澳大利亚进行这项试验。我们的第一个786试验是在澳大利亚进行的，运行良好，所以我们将回去以完全相同的方式进行。
我们在这项首次研究中的目标显然是所有I期研究都旨在观察安全性、耐受性和药代动力学，这是基本要求。但我们希望看到靶向效应。我们希望看到我刚才在猴子研究中向你展示的情况。我们希望看到内源性PTH的降低和血清钙的增加。我们预计这项研究将持续约六到九个月。因此，根据我们开始的时间，我们预计在今年晚些时候或明年初获得初步结果。
好的，继续我们的第二个项目，SEP631。这是一种口服小分子，靶向MRGprox 2，用于治疗肥大细胞驱动的疾病，包括慢性自发性荨麻疹。正如我在开始时提到的，MrGprox2是一个新兴靶点。它代表了与更传统的IgE和过敏原途径不同的肥大细胞脱颗粒刺激途径。这两种途径都可能导致脱颗粒。MrGPRX2有许多内源性配体。右上角列出了其中一些。每条途径都会导致脱颗粒并释放包括组胺在内的重叠炎症介质。
肥大细胞脱颗粒会导致一系列其他效应。我们的假设是，许多疾病是由MRGPRX2驱动的内源性配体驱动的，我们希望针对多种不同的疾病。我们将其视为一个管线和产品机会。有许多皮肤疾病，包括慢性自发性荨麻疹、慢性诱导性荨麻疹、持久性过敏性皮炎。但也有一些非皮肤疾病，越来越多的证据表明肥大细胞参与其中，包括哮喘。间质性膀胱炎是我们非常感兴趣的一个新适应症，还有偏头痛。
CSU是肥大细胞领域首先想到的适应症，代表着显著的未满足需求，导致慢性瘙痒、疼痛性荨麻疹。如果有人整天都有这些症状，晚上无法入睡，可能会使人衰弱。在许多情况下，一线治疗是高剂量抗组胺药。但有许多患者对高剂量抗组胺药无效，目前这些患者对新的二线治疗选择有显著的未满足需求。因此，我们的策略是开发一种负变构调节剂，我将在下一部分详细解释其特性。
我们认为SCP631具有差异化的特性，有许多非常积极的特征。它是一种非常有效的化合物，在我们测试的所有试验中，其活性在纳摩尔级别到高皮摩尔级别。它广泛抑制我们测试的每一种MRGPRX2激动剂，具有我们称之为不可克服的负变构调节剂的特性。这意味着当化合物与靶点结合时，它会完全关闭受体。它的关闭方式使得即使存在过量的内源性配体也无法竞争。而且我们的化合物解离速率非常慢，在受体上的停留时间很长。
它在受体上停留数小时。正如我们将分享的，我们认为这是一种每日一次的药物，事实上在我们的I期试验中，我们只进行了每日一次给药。我将在接下来的几张幻灯片中展示一些药效学数据。在安全性方面，我们在大鼠和狗中进行了IND支持性研究。化合物耐受性非常好，我们决定为II期提前做更多准备。我们已经开始了慢性毒理学研究，目标是在开始II期之前完成6个月的大鼠研究和9个月的狗研究。
我将展示一些药效学数据。不幸的是，MRGPRX2在物种间的保守性不佳，这给临床前研究带来了挑战。因此，我们制作了人源化敲入小鼠。我们将人类MRGPRX2基因替换了小鼠的基因。我即将展示的研究我们认为与荨麻疹非常相关。我们给这种敲入小鼠服用我们的化合物631，然后给予蓝色染料，接下来我们在皮肤中注射MRGPRX2激动剂，在这个例子中是Cortostatin 14，注射部位会出现一个蓝色的荨麻疹。
动物在注射X2激动剂的部位出现皮肤渗出。理论上，如果我们能够像我们认为的那样用SCP631完全关闭这个受体，我们理想情况下应该看不到皮肤渗出。而这正是我们所看到的。中间的图显示我们已经能够将皮肤渗出完全抑制到几乎为零。这里的Y轴是相对于溶媒的倍数。就人类转化系统而言，最接近的是从皮肤捐赠者中分离的原代人皮肤肥大细胞。
在这种情况下，我们用另一种X2激动剂P物质刺激这些细胞，并观察类胰蛋白酶释放，你可以看到我们的化合物也能有效抑制这种释放。正如我提到的，我们的I期试验即将结束。这是一项单次递增剂量、多次递增剂量设计的试验。在多次递增剂量（MAD）部分，我们进行皮内皮肤激发试验。在MAD部分，我们每天一次口服片剂给药，持续10天。我想详细说明皮肤激发试验，因为这将让你对我们希望在大约两个月后分享的数据有一个预览。
现在，这涉及注射一种名为艾替班特（Acatabant）的药物。艾替班特是一种获批用于遗传性血管性水肿的药物。已知它有脱靶效应，会作用于这个特定受体。它几乎会在每一个注射的患者中引起皮肤反应。我们进行的皮内皮肤激发试验会导致风团反应。我们的做法是在开始服用SCP631之前进行皮肤激发试验，使用几个剂量的艾替班特、阴性对照（生理盐水）和阳性对照（组胺）。我们已经完成了这一步，然后在治疗9天后，当药物达到稳态时再次进行。
因此，在MAD部分的每个受试者都是自己的对照。我们希望看到的是艾替班特皮肤激发反应的减弱，就像我向你展示的小鼠研究中那样，希望接近生理盐水基线。好的。正如我提到的，我们将在3月1日的Quad AI会议上分享这些数据。现在简要介绍几个项目。促甲状腺激素受体负变构调节剂，再次针对格雷夫斯病和甲状腺眼病。这两种疾病都是由。
它们是自身免疫性疾病，由大量结合到促甲状腺激素受体大细胞外结构域的自身抗体引起。这些自身抗体在甲状腺中激活受体，导致甲状腺功能亢进，以及在眼睛后面的眼眶成纤维细胞中激活受体。在眼眶成纤维细胞中，刺激导致眼眶脂肪扩张和甲状腺眼病的特征性眼球突出。目前所有获批的格雷夫斯病和甲状腺眼病治疗方法都只能治疗其中一种疾病。格雷夫斯病的治疗方法，如标准抗甲状腺药物、甲状腺切除术或放射性碘消融甲状腺，它们治疗格雷夫斯病，但对甲状腺眼病没有作用。
相反，获批的甲状腺眼病治疗方法对格雷夫斯病没有作用。我们希望找到一种通用疗法，对所有格雷夫斯病和甲状腺眼病患者具有疾病修饰作用。一个挑战是每个患者都有独特的自身抗体，因人而异，而且实际上是多克隆的，一个患者体内通常有几种自身抗体。因此，我们的策略是开发一种负变构调节剂。这与我刚才提到的MRGPRX2项目完全类似。我们这里的特性也是不可克服的负变构调节剂。
我们已经确定了这样的化合物，即选择性、强效、不可克服的负变构调节剂。我没有时间分享所有临床前研究，但我们已经在临床前研究中表明，我们可以抑制多种患者自身抗体。事实上，我们获得的每一份格雷夫斯病患者的多克隆血清样本，我们都能够在原代人皮肤细胞、原代人眼眶成纤维细胞上抑制其激活，并且我们还在动物模型中逆转了格雷夫斯病，我现在就展示给你看。在这种情况下，我们必须开发一种新的动物模型。
这是一种小鼠模型，我们用格雷夫斯病患者来源的抗体反复给小鼠给药。如果你用这种格雷夫斯病患者抗体反复治疗小鼠六周，会导致基本的格雷夫斯病表型。这些动物患有甲状腺功能亢进，甲状腺激素水平高。甲状腺肿大，动物也表现出眼球突出的迹象。我们的想法是，在继续给予导致这种表型的抗体的情况下，我们能否用我们的一种TSHR NAM逆转它。我们确实看到了这一点。仅仅治疗一周，我们就能将洋红色显示的甲状腺激素水平（灰色条）完全降至正常水平。
这些动物的甲状腺大小也增加了。甲状腺重量增加，也由第二个图表示。我们也能够开始使其正常化。在右边的图中，你现在看到的是患有甲状腺眼病的眼球突出动物。第二行中间的两张照片显示，这些动物的眼睛比上面显示的溶媒对照组动物更突出。然后我们也能够看到一些逆转。因此，这是一个令人兴奋的项目。它仍处于领先化合物优化阶段，但正如我 earlier 提到的，我们开始看到开发候选药物的前景。希望在今年晚些时候能有更多关于这个项目的消息。
最后但同样重要的是，我提到了我们的代谢项目以及我们在肠促胰岛素领域发现的新结合口袋。这促成了我们与诺和诺德（Novo Nordisk）的合作。简要介绍一下合作。它包括这三种受体：GLP1受体、GIP受体和胰高血糖素受体，以及两个未公开的靶点。我们去年5月签署协议，7月完成，收到了预付款，经济条款良好，里程碑和特许权使用费方案良好，以及稍后我们选择的一个项目的全球利润分成选择权。
这里的一个重要特点是诺和诺德承担所有后续的研发成本。好的，简要总结一下我们的团队，今天和我一起出席的还有Liz Bott，我们的总裁兼首席运营官。她将和我一起参加即将开始的问答环节。Gil Le Boucheriz也在观众席中，他是我们的首席财务官，我们拥有一支经验丰富的团队。我们有经验丰富的董事会，今天有几位成员也在观众席中，学术联合创始人是GPCR生物学和药物发现领域的世界领导者，还有一个药物发现咨询委员会，包括一些来自制药行业的非常有经验的人士。
有了这些，我将留下这张幻灯片来开始问答环节。这只是我们管线的总结。
我想我的麦克风没开。好了，可以了。Jeff，非常感谢你的演讲。我想从一个更宏观的问题开始。你如何考虑在整个产品组合中平衡投资并选择合适的发展方向？其次，对于新的结合口袋，你如何最大限度地减少潜在的脱靶副作用？
是的，这两个问题都非常重要。正如我提到的，GPCR领域有巨大的机会空间，我们再次追求那些我们认为存在重大未满足需求的靶点，那些已被证明是小分子挑战的靶点，那些我们认为我们的平台能够发挥作用并产生影响的靶点，重要的是，那些有早期临床读数的靶点。在资源平衡方面，正如我提到的，我们目前资金充足。显然，目前的重点是我们的领先项目，尽快获得良好的临床数据。
但我们也在继续投资早期阶段项目和我们的平台。我们也在继续增加平台价值。关于你提到的如何最大限度地减少脱靶效应，我们正在发现新的结合口袋。正如你刚才提到的，每一个都是新的前沿。我们不完全知道它会做什么，但作为我们药物发现项目的一部分，我们有非常强大的系统来研究不同GPCRs的选择性。所以我们会研究大约100种不同的GPCRs，以获得选择性的信心。这是一方面。
如果我们没有选择性或对此有疑问，我们能够利用平台进一步提高受体之间的选择性。我们也有一套非常强大的临床前研究来寻找临床前模型中的脱靶效应。
好的，在我剩下的八分钟里，我会快速提问几个问题。看看我们能涵盖多少。那么对于SCP479，进入临床的关键因素是什么？也许你可以给我们一个框架，说明如何看待你的整体开发计划，以及从一个阶段到另一个阶段的速度有多快，试验会是什么样子？
是的，很好的问题。目前SCP479进入临床的关键因素实际上只是监管方面。我们需要准备监管文件，获得批准，启动研究中心等等。所以我们将在今年上半年进入I期临床试验。我们对此感到兴奋。如果你考虑整个项目，我们认为I期数据本身就具有价值创造。在甲状旁腺功能减退症中进入I期试验的每种化合物，如果在健康志愿者中有效，在甲状旁腺功能减退症患者中也有效。
因此，我们希望尽快从健康志愿者研究转向患者研究。这显然涉及多个研究中心和地点。所以我们正在为此做一些前期思考，希望在看到健康志愿者有希望的结果后不久就能开始这项研究。
也许你可以多谈谈你对甲状旁腺功能减退症（HP）不断发展的市场的看法，以及你从第一批商业参与者和开发现状中学到了什么？
好的，我来回答这个问题。甲状旁腺功能减退症市场正在发生变化。美国目前约有7万至8万名患者，市场仍然非常强劲。目前的标准治疗是高剂量的钙和维生素D。随着新的肽类药物的出现，我们当然看到这些项目的采用率正在上升。目前，这些药物可能主要用于那些无法将血清钙控制在正常范围的患者。我们相信SCP479确实能够适用于所有类型的患者。
正如Jeff提到的，这些患者确诊时相对年轻，他们将需要治疗数十年。因此，他们会希望有一种方便的口服选择。因此，可能有些未接受过治疗的患者会对口服选择感兴趣。有些正在接受现有治疗的患者可能有兴趣转换。有很多患者实际上对注射剂不感兴趣。他们真的希望通过口服选择来维持他们的疾病。另一点需要提到的是，对于甲状旁腺功能减退症患者，目前他们服用大量的钙。
从长远来看，这对他们的肾脏非常不健康。因此，我们真的相信大多数患者应该接受PTH替代治疗。因此，无论是肽类注射剂还是口服选择，我们认为479在这个领域有广泛的机会。
好的，转换话题。Jeff谈到了SCP631的作用机制。你能多谈谈它与其他肥大细胞疾病靶点的区别吗？以及从内部或外部证据来看，你认为这个靶点目前的风险降低程度如何？
是的。就631而言，我们认为它在靶点本身上具有非常差异化的机制。正如我提到的，它具有不可克服的负变构调节剂特性，确实能完全关闭受体。而且正如我提到的，它具有非常慢的解离速率，我们认为这应该转化为更好的临床疗效。关于来自其他方面的靶点验证，我们知道消耗肥大细胞可以对多种不同疾病产生影响。因此，有肥大细胞消耗剂在市场上。就X2机制而言，幸运的是，我们从Evimun那里学习，他们在这个领域领先于我们。
他们在慢性诱导性荨麻疹研究中显示了一些有前景的数据，表明抑制这种机制在该环境中是有效的。我们确实认为可能有机会比这做得更好。希望如果我们有一种能完全关闭受体的化合物，我们有机会显示出更好的疗效。
好的，好的。假设I期试验进展顺利，展望未来，慢性自发性荨麻疹（CSU）是优先开发的适应症，还是你目前正在考虑其他疾病？
我们选择X2这个靶点时感到兴奋的一点是，肥大细胞驱动疾病的机会非常广泛。有很多不同的适应症，正如Jeff提到的，很多在皮肤病学领域，无论是CSU、Sindhu、特应性皮炎，但在过敏性哮喘、潜在的间质性膀胱炎、偏头痛方面也有新的数据。有很多不同的领域可以探索。因此，我们实际上花了相当多的时间思考一些验证程度可能较低但非常令人兴奋且有巨大未满足需求的适应症，思考在该领域的临床前工作以及如何以资本高效的方式快速探索其中一些适应症。因此，我们可能会从CSU开始，但我认为会开始思考如何快速探索其中一些适应症。
好的，也许简单提一下TSHR项目，你们距离选择开发候选药物还有多近？
我们正在接近。TSHR是一个极具挑战性的靶点。这是一个多参数优化问题，我们需要一种非常强效、高度选择性的化合物，同时还要有非常好的药学特性。许多公司都进入过这个领域，这实际上是一个非常困难的优化问题。我们认为我们最新的系列最终有望攻克这个问题。希望我们正在接近目标，希望今年晚些时候能有更多关于这方面的消息。
你们如何从知识产权角度保护你们的成果？
是的，很好的问题。我们在平台方面拥有知识产权。我们认为我们的平台到目前为止能够在这些受体上找到非常新颖的结合口袋，这些新颖的结合口袋带来了新颖的化学结构。因此，从知识产权角度来看，我们的首要方法是保护我们已确定的这些新颖化学结构。这是我们的第一道防线。这并不意味着其他人最终不能进入这个领域，但我们有长期战略为所有项目准备备份和后续化合物，并为每个靶点建立相当强大的组合。
我们上周也刚刚宣布聘请了新的知识产权负责人，他将帮助我们制定长期战略。
好的，我的最后一个问题是，你谈到了与诺和诺德的战略合作。2026年，进一步的业务发展是Septerna的优先事项吗？
是的，我们现在已经完成了两项交易，一项最初与Vertex，最近一项与诺和诺德。因此，当我们考虑2026年及以后时，我们作为公司的目标之一是真正专注于并执行我们自己的管线。合作对我们未来非常重要。在业务发展方面，我们将抓住机会。我们一直在就新出现的机会进行动态对话。关于我们的投资组合，随着它的不断增长，我们不可能做所有事情。
因此，我们将始终思考如何最大化我们项目的价值，什么样的合作伙伴关系以及何时建立这些合作伙伴关系最有意义。因此，我们将始终进行业务发展对话，但目前我们专注于执行。
Jeff、Liz，非常感谢你们以及整个Septerna团队的出席，也感谢所有投资者和各位的参与。谢谢。