Charlotte McKee（首席医疗官）
Mike Cloonan（总裁兼首席执行官）
Elena Ridloff（首席财务官）
身份不明的参会者
Bhavana Balakrishnan（摩根大通公司）
非常感谢大家在摩根大通医疗健康大会第二天加入我们。我叫Bhavna Balakrishnan，是医疗健康投资银行团队的一名助理。感谢大家参加Siona Therapeutics的演示会。今天与我们一同出席的有总裁兼首席执行官Mike Cloonan、首席财务官Elena Redloff以及首席医疗官Charlotte McKee。现在交给你，Mike。
非常感谢。很高兴见到大家。感谢各位今天的出席。很荣幸能与大家在一起，也感谢摩根大通给予我们展示的机会。这些是我们的免责声明。我们今天将发表前瞻性陈述。实际结果可能与这些陈述有所不同。正如你们可能知道的，Ciona的使命是通过利用我们同类首创的NBD1稳定剂，以组合疗法的方式，在标准治疗之上带来具有临床意义的益处，从而彻底改变囊性纤维化（CF）的治疗模式。我们有着丰富的历史。尽管我们公司成立于2019年底，但当时是从赛诺菲分拆出来的。
但我们项目背后的科学起源于健赞（Genzyme）15年多以前。这是故事的重要组成部分，因为如果没有健赞和赛诺菲之间的坚持和投资，我们今天就不可能在NBD1这个极具挑战性的靶点上取得现在的进展。在这一点上，我们确实处于有利地位，凭借NBD1的新作用机制和我们正在推行的组合策略，有望对CF市场产生积极的颠覆。在本次演示中，我们将涉及CIONA故事的四个关键部分，我先从这里的总结开始。
首先是未被满足的需求。尽管过去几年CF治疗取得了进展，但CF领域的未被满足需求仍然很高，这可以通过多种方式来定义。你可以从生活质量、预期寿命的角度来看，或者是什么？我们经常谈论让患者达到正常的CFTR蛋白功能。我们知道，如今接受标准治疗的患者中，只有三分之一能达到正常的CFTR蛋白功能。因此，还有三分之二的患者有机会实现更高水平的CFTR功能。
我们相信，通过我们新颖的机制和NVD1，我们有机会实现这一目标。如果我们能做到这一点，如果我们能为患者提供可能提高疗效标准的有意义的新选择，这不仅对患者来说是一个获得更多选择的绝佳机会，也是一个巨大的商业机会。如今CF市场是一个120亿美元的垄断市场，到2030年底有望增长到150亿以上。因此，你们将听到我们经常谈论的核心就是NBD1。这个靶点。它不是一个新靶点，也不是一种新机制。
它在过去已经得到了充分的理解和研究。NBD1背后的生物学在这个领域非常明确，但长期以来它被认为是一个不可成药的靶点，是CFTR矫正中的圣杯。今天，我们带着多个针对NBD1的临床资产来到这里，即将反驳这个存在了很多年的“不可成药”标签。正如我们将在演示后面讨论的，NBD1确实是完全矫正蛋白的关键。我们也知道，所有已获批的调节剂都不能直接稳定NBD1。因此，它确实是新颖的、差异化的、同类首创的。
我们还很幸运地利用了体外CFHPE测定的黄金标准，该测定已被证明能高度预测临床结果。我们对我们的CFHB测定充满信心，它告诉我们我们的组合疗法可能带来的效果。当我们多次运行NBD1组合的CFHB测定时，结果表明我们有潜力通过联合治疗提高CF的疗效标准。这就引出了这里的最后一部分，第四点。尽管NBD1是我们产品组合中关键且差异化的部分，但我们也在投资互补机制，当你将它们与NBD1结合时，我们就有潜力实现野生型水平的CFTR功能，完全正常。
让我们稍微谈谈NVD1的生物学。为什么它如此重要，在我们的工作中如此关键？我们知道CF的病因。是CFTR基因的基因突变影响了CFTR蛋白。导致CF的头号基因突变是F508del。大约90%的患者患有这种突变的某种形式。如果你看这里的图表，你可以看到F508del。这种突变位于蛋白质的NVD1区域内。这种突变的作用是导致NVD1在体温下不可逆地展开。
因此，它不仅在NBD1中造成这种不稳定性，还在蛋白质中造成不稳定性，损害其折叠、转运到细胞表面的能力，以及整体功能，即标准治疗。正如你可能知道的，TRIKAFTA是一种三联组合，它矫正蛋白质的不同部分，而不是直接稳定NBD1。它通过矫正ICL4、TMD1和TMD2来围绕NBD1进行矫正。因此，它只是部分矫正蛋白质，而NBD1仍然不稳定。因此，正如我所说，我们认为这对我们来说是一个非常新颖的机会，有可能颠覆CF市场。当我们查看所有关于NBD1的临床前数据时，当我们稳定和矫正NBD1时，它对该蛋白质的作用与已获批的调节剂有着根本的不同。
其中一个具体例子是在我们的CFHPE测定中。当我们模拟NBD1单药治疗，并将其矫正水平与三联组合Trikafta进行比较时，其疗效几乎与单药相当，几乎与三联组合相当。这说明了NBD1的力量及其自身的作用。我们的目标是让尽可能多的患者达到正常的CFTR功能。我们的方法是稳定NBD1，然后矫正蛋白质的另一个部分，形成一种双重组合，有可能使更多患者达到完全正常的CFTR功能。
让我们谈谈管线。无论是我们的NBD1项目还是我之前提到的互补机制，我们都有深厚的管线。我们的Scion 719和451 NBD1稳定剂都有积极的I期数据，并且都在以两种不同的方式推进到下一阶段的开发。你在这里顶部看到的Scion 719，正在推进到II期，一项名为“Precision CF”的CF患者概念验证研究。我们稍后会讨论该研究的设计。但我们预计在2026年年中获得首个NBD1化合物719在标准治疗基础上的患者数据。
我们正按计划交付该数据。我们还有451，另一种NBD1稳定剂，我们将其用作我之前描述的双重组合策略的基础。451正在进行一项健康志愿者双重组合研究，我们将451与我们的一种互补机制2222（一种TMD1矫正剂）结合使用。我们还将451与Scion 109（我们的ICL4矫正剂）结合使用。我们也预计在2026年年中获得该数据。在过去的2025年，我们在整个产品组合和公司发展方面取得了重大进展。我谈到了两个NVD1项目，Scion 719和451，都完成了I期并获得了积极数据，都推进到了下一阶段的开发。
719现在正在进行中的Precision CF研究，即我们的IIa期概念验证研究。451是我之前提到的双重组合健康志愿者研究的基础。我们还在今年早些时候完成了首次公开募股（IPO），这使我们在资金方面处于有利地位，现金跑道可延续到2028年，远远超过我在2026年年中提到的那些催化剂和里程碑。所以让我们谈谈我们的两种主要NBD1稳定剂以及我们过去公布的I期数据。如果你看这里的图表，我将首先关注左侧的药代动力学（PK），然后是右侧的HPE曲线。
这是719，我们已完成I期数据的首批稳定剂之一。你可以在左侧看到PK曲线。我们测试了719的多个剂量。Y轴是PK暴露量，采用对数刻度。我真正想指出的是，如果你看这两条蓝绿色的虚线，一条标有“附加目标”，另一条较高的标有“双重组合目标”。我们利用我们的CFHPE测定在I期数据之前设定了非常具体的暴露目标。该测定帮助我们推断出为了在标准治疗之上带来具有临床意义的益处所需的暴露量。
例如，那个较低的“附加目标”代表比标准治疗改善10毫摩尔汗液氯化物，我们认为这也相当于FEV1改善3个百分点。这是临床意义的标准，也是我们设定的将719作为附加疗法的目标之一。较高的目标是我之前提到的双重组合策略。这是一个更高的浓度目标，因为在这种情况下，只有两种药物联合使用。NBD1必须在这种情况下发挥更大的作用。但临床意义的目标是相同的，即10毫摩尔汗液氯化物和FEV1改善3个百分点。
719 PK研究的结论是，在我们测试的每个剂量下，我们都超过了标准治疗基础上的附加目标。而对于40及以上的每个剂量，我们都超过了双重组合目标。我们选择719作为我们在标准治疗基础上的附加化合物，是因为它在较低剂量下的效力。现在看右侧，这是我之前提到的CFHBE测定，即体外黄金标准测定。我们现在已将719在I期达到的PK暴露量绘制到我们的HPE测定中。
有几点需要指出。该测定测量氯离子转运，我们将Y轴设为相对刻度，以便你可以将我们与标准治疗进行比较。所以如果你看1.0参考点，即Trikafta（alexacaftor、tezocaftor、ivacaftor），在1.0处你可以看到我之前提到的那条蓝绿色虚线，它表示临床意义的益处。当我们将719添加到Trikafta中时，10毫摩尔汗液氯化物。现在如果你看那个褐红色阴影矩形，这显示了当我们在较低剂量下将719添加到Trikafta中时，我们可能获得的疗效范围。
这告诉你，我们有信心我们高于提供临床意义益处的最低标准，一直到有可能达到野生型水平的CFTR功能，即正常的CFTR功能。现在同样，这是451，我们的第二种NBD1稳定剂。类似的图表，左侧是PK，右侧是HB。你在这里会看到我之前提到的相同虚线，代表我们在I期研究前设定的临床意义标准。对于451，在我们测试的每个剂量下，我们都超过了附加标准。而在75毫克及以上的每个剂量下，我们都超过了双重组合标准。
我们选择451作为双重组合的基础，是因为我们能够在双重组合中通过451实现较高的暴露量。这很重要，驱动更高的暴露量，有能力在双重组合中驱动更高水平的疗效。利用它们的独特差异同时推进719和451对我们来说是一个绝佳的机会。同样，在CFHPE测定中，采用与标准治疗Trikafta比较的相同相对刻度，你会看到代表临床意义标准的那条虚线和相同的褐红色阴影区域。现在这是双重组合，我们在较高暴露量下将451与另一种化合物结合使用。
你可以看到，我们高于临床意义益处的标准，一直到有可能达到野生型水平的CFTR功能。因此，我们对719和451的积极数据感到非常满意。现在让我们看看我们的临床策略和产品组合策略以及接下来的计划。正如我们所提到的，719将作为Trikafta之上的附加疗法推进。它已经启动了IIa期概念验证研究，即我之前提到的Precision CF研究。我很高兴地说，我们正按计划在2026年年中交付该数据。
我们对试验和研究中心的执行情况感到非常满意，并期待在2026年年中分享该数据。在底部，你可以看到我们为双重组合制定了并行路径，我们将451与我们的两种互补机制（2222和109）结合使用。该研究的目标是生成这两种不同双重组合的联合药代动力学数据，并评估两种组合的安全性和耐受性，最终从中选择最佳的双重组合推进到CF患者的IIa期剂量探索研究。
我们也预计在2026年年中获得该双重组合的健康志愿者数据。因此，对我们来说，在战略上同时拥有这两组数据是一个重要的时刻。为了让大家清楚我们在这里的做法。我们在推进方面的首要任务是双重组合路径。我们认为，从根本上说，这对患者来说具有最佳的特征。用两种化合物就能达到更高水平的疗效，可能甚至具有不同的耐受性特征。我们认为这对患者有真正的益处，即在标准治疗基础上的附加疗法。在这一点上，我们已经表示，如果该数据是积极的，我们将有机会评估是否同时推进两条路径。
我们会继续推进附加疗法和双重组合吗？我们知道这两条路径在商业上都是可行的，并且可以共同定位，它们可以在市场上共存，为患者提供多种选择。但我们要确保我们有资金推进这两条路径。因此，当我们获得数据时，我们将评估该数据，并就附加疗法是否与双重组合一起推进做出决定。现在简要介绍一下Precision CF研究。这是719在Trikafta基础上的概念验证的一种简洁、高效的研究设计。
如你所见，这是一项双向交叉研究，每位患者将作为自己的对照，我们需要不到20名患者来为该研究提供足够的效力，以检测至少10毫摩尔的汗液氯化物改善。所以你会继续听到我们提到这个数字。10毫摩尔汗液氯化物是我们设定的临床意义的最低阈值，我们也期望在后期研究中显示FEV1的改善。这项研究是一项汗液氯化物测试或汗液氯化物研究。它不旨在显示FEV1，但我们完全期望，如果我们实现了该水平的汗液氯化物改善，我们将在后期研究中看到FEV1的改善。
因此，当我们快进到2026年年中，Ciona在CF Precision研究中的成功是什么样的？首先是10毫摩尔汗液氯化物标准。如果我们达到了这一点，我们就知道我们已经达到了对CF患者有意义的临床意义标准。这是成功的第一个定义。我们知道这个标准是正确的，原因有二。CF的历史基准表明，10毫摩尔的汗液氯化物改善有可能相当于3个百分点或更多的FEV1改善，这具有临床意义。
我们也与患者群体进行了接触，以了解在他们看来，在CF领域有什么新的选择会让他们感到兴奋，临床意义的标准是否有变化？答案非常一致。同样重要的是要注意，Vertex公司的新三联疗法Aleph Trek在我们预计能改善10毫摩尔汗液氯化物的纯合子患者群体中，仅实现了3毫摩尔的汗液氯化物改善。因此，如果这项研究成功并实现了10毫摩尔的改善，这就是一个相对的比较基准。正如我们所说，我们将做出是否继续推进该项目的战略决策。
但它将为我们做的是，在这项研究中证明NBD1在机制上与Trikafta的成分不同，但又具有协同作用。这将是我们首次在CF患者中证明NBD1的作用。这也是我们有机会在CF患者中验证我们的CF HBE测定的第一个机会，这是一个非常重要的里程碑，将帮助我们对我们的CFHB模型建立更多信心，这也将转化为双重组合策略。因此，2026年年中的这项研究是非常重要的。让我简要提及一下。
我提到了未被满足的需求和这个商业机会。值得展示这张图表，它是一项上市后检查SC研究，显示了接受已获批调节剂治疗的患者的汗液氯化物水平。如果你看最右侧，这是接受Trikafta治疗的患者。所有黑点都代表单个患者及其汗液氯化物水平。重要的是要看到，是的，患者接受Trikafta治疗后有显著改善，这对患者来说是一个巨大的益处。但你也可以看到正常线的起点，即正常汗液氯化物水平，为30毫摩尔或更低。
接受TRIKAFTA治疗的患者中，只有三分之一达到了正常水平的CFTR功能。你可以看到所有高于正常水平的患者。当我们考虑试验设计和将要入组的患者时，这对我们很重要。我们希望让那三分之二未达到完全正常的患者达到该汗液氯化物水平。然后，当我们考虑商业机会时，这是一种已确立的大型罕见疾病，全球患者超过10万人。正如我们所讨论的，我们的目标人群是90%患有F508del突变的患者。你已经看到了患者未达到正常水平的未被满足需求。
我们知道患者需要更多的选择，如果我们能在这个120亿美元且仍在增长的市场中实现这一点，我们有可能为患者带来有意义的益处，并为Ciona带来显著的商业增长。因此，最后，Ciona处于有利地位，可以积极颠覆CF领域。我们拥有同类首创的NBD1稳定剂，组合使用有望在标准治疗之上带来具有临床意义的益处。我们处于有利地位，我们拥有优秀的团队，我们拥有新颖独特的科学，我们有资金来实施我们的战略。我们在不久的将来有催化剂。
因此，我们对未来一年以及为实现这些里程碑而继续执行计划感到非常兴奋。有鉴于此，我将停止发言，开始问答环节。
谢谢。好的，这是一个有点私人的问题，但是。但是你们有没有考虑过针对携带508突变的杂合子患者？
是的，我们会的。我会让Charlotte描述这个计划。最初的研究只是针对纯合子。
好的。
更广泛的计划将包括杂合子，但我会让Charlotte来谈这个。
我认为针对BD1稳定化以及杂合子患者——我本人就是其中之一，我的几个家人也是。这非常有意义，因为它实际上不是一种无症状的表型。
是的，请讲，Charlotte。
是的，所以我们的目标人群基本上是任何携带至少一个F508del突变的人。当然，这些患者中的大多数是纯合子群体。但这绝对是我们长期战略的一部分。
我有一个问题，当你考虑你们的双重优先策略时，你如何比较719附加疗法与451双重组合的商业机会？
是的，Elena，你想回答这个问题吗？
当然。正如Mike所阐述的，我们认为这两种方案都有吸引人的商业机会。如今，这是一个120亿美元的市场，如果我们能如预期般通过附加疗法或双重组合提高疗效，这个市场有望增长。有大量的人群，三分之二的患者目前未达到正常水平。正如我们所做的初步市场研究显示，人们对新颖的双重组合有极大的热情。如今，Trikaftor和Alftrac是三种药物。添加719将是四种。因此，两种药物有可能具有更优的疗效特征和潜在的差异化安全性特征，这也引起了很多热情。
对于今天耐受性良好的患者，也有热情。你知道，有些患者对他们目前的标准治疗感到满意，但希望获得更高的疗效。因此，我们确实认为，这些方案无论是单独推出还是同时推出，都可能在商业上取得非常成功的表现，如果我们决定同时推进两者，它们在市场上可能会有非常好的商业机会。
当你考虑新颖组合本身的优先级时，比如你如何看待ICL4与TMD1，以及你需要看到什么样的数据才能做出决定？
是的，我想说，从机制上讲，当我们查看我们的CFHPE测定时，无论是TMD1还是ICL4调节剂，它们都是界面域调节剂。因此，当与NTB1稳定剂结合时，其中任何一种实际上都有潜力完全矫正CFTR功能。因此，在机制上我们确实没有偏好。所以这实际上将取决于我们看到的药代动力学和安全性特征。你知道，我们将这项I期健康志愿者研究称为我们的“沙盒”，所以这确实将是这些成分及其与NBD1稳定化结合时的个体特性。
当你考虑医生和患者群体需要看到的数据时，你认为需要什么，以及激励和让患者群体放心从标准治疗转换的标准是什么？
是的，我先开始，然后Charlotte，她在CF领域有很多经验。当我们考虑CF领域的监管标准时，我们认为FEV1仍然是关键。是的。我们认为这是主要终点。在我们的后期研究中，当我们进入III期剂量探索时，这仍将是标准。汗液氯化物是一个非常重要的次要指标。通往FEV1改善的道路往往要通过汗液氯化物，这就是我们从这里开始的原因。但我们仍然相信，如果我们想展示超越标准治疗的临床意义益处，FEV1将是决定因素。
我们认为这将推动转换和采用，因为它是CF领域人们特别关注的疗效指标。Charlotte，你有什么要补充的吗？
是的，我只想强调，你知道，我们确实期望在我们的研究中看到FEV1的改善。我们看到了这种可能性，但然后，你知道，这是风险获益特征，并且是针对每个患者个体的。
你从该领域最近的产品 launch 中学到了什么，无论是成功的标准还是考虑几年后的 launch，你有什么主要的经验教训？
是的，我的意思是，我想说最近的 launch 是Alftrac。是的。我认为Alftrac还处于早期阶段，看看它会怎样。但当我们比较Alaftrak与标准治疗Trikafta的特征时，我们从III期数据中看到，Alph Trek在FEV1上不劣于Trikafta。因此，Alph Trek与Trikafta相比，FEV1没有改善。他们在汗液氯化物方面看到了轻微的增加。在纯合子患者群体中，汗液氯化物改善了3毫摩尔。在杂合子患者中，改善了8毫摩尔。
因此，我们设定了更高的标准。是的。我们希望达到10毫摩尔或更多，因为我们相信，如果你查看已获批调节剂的历史，当汗液氯化物改善为个位数时，有时你能实现FEV1改善，但同样经常不能。因此，我们希望在汗液氯化物方面超出误差范围，实现10毫摩尔或更多的改善，这从根本上有助于推动FEV1的改善。因此，我们看到的是，Alph track没有FEV1改善，汗液氯化物改善适度，我们尚未看到完全的市场接受度。
但从历史上看，我会说这是一个由疗效驱动的市场。是的。当你同时拥有FEV1和汗液氯化物改善时，你才有潜力实现最高水平的采用和对患者最大的益处。
你在开始时谈到了MBD1稳定化的挑战。你能谈谈你们走到今天的历程吗？
是的，很乐意。这是个好问题。这确实是一段历程，你说得对。正如我提到的历史，在健赞、赛诺菲，现在是Ciona，我们花了15年时间才将项目推进到临床阶段。
所以，NBD1的真正挑战在于，NBD1周围的结合口袋非常非常浅。因此，开发能够结合NBD1的化合物是一项极具挑战性的药物化学工作。在健赞和后来的赛诺菲开发这一项目的过程中，有几个学习成果确实帮助他们取得了突破。然后Siona将其提升到了新的水平。其中很大程度上是基于结构生物学的化合物开发方法，我们真的是一个原子一个原子地构建化合物。
观察活性，利用CFHB测定。我们有超过150倍的X射线晶体结构。我们投入了大量的努力来设计或思考这些化合物，哪些能够脱颖而出，并最终通过测定中的活性来帮助我们优先考虑推进哪些化合物。这其中是有历史的。我们知道有其他公司尝试过攻克NBD1。辉瑞是一家在2015、2016年左右发表过关于这方面文章的公司，他们对NBD1进行了长期而艰苦的研究。
尽管他们不能从他们的工作中明确得出结论，但他们的结论是这可能是一个不可成药的靶点。他们特别提到了浅结合口袋。所以辉瑞尝试过。我们也知道Vertex公开表示他们曾尝试破解NBD1。我记得他们用的词是他们无法优化这个靶点。值得称赞的是，他们找到了其他方法来部分矫正蛋白质。所以这确实是一个具有挑战性的靶点。基于我们拥有的历史和知识，我们处于有利地位。我们的知识产权组合为我们提供了重要的保护。我们继续创新和开发新的NBD1化合物，甚至在你看到的719和451之后。
因此，我们希望在未来继续成为NBD1领域的领导者。
我们应该如何看待你们的资金跑道，以及你们的资金完全覆盖到哪些里程碑？
是的。我们在第三季度末拥有3.25亿美元现金，我们的现金跑道可延续到2028年。所以。这使我们远远超过了今年年中的这些里程碑。
观众还有其他问题吗？Mike，我想把时间交给你，如果你有任何结束语的话。
我只想说一句。感谢今天所有现场和亲自出席的人。很荣幸有机会进行演示。正如我们所讨论的，对Ciona来说，这是非常有意义的一年。我们为2026年做好了准备，我们的两个项目预计在2026年年中获得数据，这将是非常有影响力的一年。Precision CF研究入组情况良好。我们期待在2026年年中分享该数据。这将是我们首次在CF患者中分享NBD1数据。正如我所说，这将给我们多个机会来展示提高CFTR功能的潜力，并展示我们的测定在CF患者中的转化。
同时，我们有机会通过我们的双重组合策略，在2026年年中从健康志愿者研究中选择最佳的双重组合。我们的团队非常出色。他们执行得非常好。我们拥有差异化的科学，正如我们所说，我们有资金来推进它。因此，我们非常期待Ciona未来的进展更新和未来的成功。但请记住，我们的目标是改变CF的治疗模式。谢谢。
谢谢