John Evans（首席执行官兼董事会成员）
Giuseppe Ciaramella（总裁）
身份不明的参会者
Brian Cheng（摩根大通公司）
下午好。感谢大家参加第44届摩根大通医疗健康大会的又一场会议。我是Brian Cheng，本公司的资深生物技术分析师之一。今天台上的是Beam Therapeutics的首席执行官。接下来，我将把话筒交给他们的首席执行官John Evans，他将进行简短的演讲，随后是现场观众问答环节。John，舞台交给你。
非常感谢。是的，我叫John Evans，今天来向大家介绍Beam Therapeutics以及我们的部分药物。我将谈谈我们所使用技术中可预测性的力量。需要提醒的是，我今天将发表前瞻性声明。在Beam，我们的愿景是为患有严重疾病的患者提供终身治愈方案。这是针对罕见和常见疾病的基因编辑技术。这意味着一次性治愈疗法可能带来终身效果。随着时间的推移，这个平台有潜力开发出大量药物。
碱基编辑在过去12个月取得了显著进展，我想带大家回顾一些关键事件。2024年底，我们公布了碱基编辑治疗重度镰状细胞病的数据，显示出显著效果。这里展示的是Brandon，该试验的第一名患者，在波士顿儿童医院接受治疗。仅仅几个月后的3月，我们公布了使用Beam 302进行α-1抗胰蛋白酶缺乏症碱基编辑的首批数据。这是首次体内编辑。现在，我们第一次真正将受损基因改写回正常状态，这是前所未有的。
两个月后，费城儿童医院的一个团队公布了显著成果，他们为一名名叫K.J.的婴儿定制了碱基编辑器，该编辑器是在婴儿出生后的大约六个月内开发的。而且它成功了。所以，这是三个非常不同的场景，非常不同的背景，但碱基编辑三次都成功了。好的，效果显著。这并非偶然。好的，我认为这标志着这项技术所能带来的可预测性和力量。因此，在Beam，我们并不感到惊讶。
Beam就是围绕这项技术成立的。这是一个简单的概念，但具有许多深远的影响。通过碱基编辑，我们使用CRISPR精准靶向基因组内的特定位置。但一旦到达目标位置，我们不会进行双链断裂或切割。相反，我们会对基因进行单碱基改变，并且能够完全控制这些链。这会带来几个结果。首先，我们将获得一致的基因序列结果。因此，在每种情况下，我们都能知道编辑后产生的基因序列。
其次，这种效果当然是持久的。我们将实现终身矫正，具有一次性治愈的潜力。最后，由于我们不进行双链断裂，基因毒性会更低。与传统基因编辑相比，细胞会更健康，可能更“活跃”。因此，综合这些因素，我们相信我们将为患者带来更可预测和可重复的结果。如果这是可能的，这意味着什么？我们认为，我们开发的具有这种可预测性的产品将对医疗健康和生物技术生态系统产生深远的连锁反应。
首先，我们所预测的可预测性将意味着简化的研发周期。这意味着降低开发风险。我们将能够预测这种药物每次都应该有效。这将缩短时间线，使我们的投资更有效。其次，监管加速。只要科学依据明确，FDA非常愿意与企业合作，加快项目向患者的推进。而在这里，科学依据是明确的。我们已经看到FDA为这类药物打开了更多灵活性的大门。第三，医生信心。
这些药物不是那种只有10%或20%应答率的药物。这些药物能让每个患者都产生应答，并且每个人都能从这种编辑中获得显著效果。这将意味着可预测的安全性、持久性和有效性，从而给医生带来信心。当然，患者也对这种可预测性非常感兴趣，他们渴望摆脱疾病。他们希望获得这种益处并保持下去。终身治愈的独特之处在于，患者现在不必担心他们的保险可能会变更，或者他们可能会无法获得慢性药物。
他们将获得这种益处，并且能够在余生中依赖这种益处。最后，支付方，我们都知道我们需要提高医疗支出的效率。我们非常有信心，我们在这里提供的深刻且终身的改变将降低整个医疗系统的终身医疗利用成本，并长期有结果支持。支付方将非常支持这一点，我们认为这将成为支持这类疗法的另一个推动力。
除此之外，随着我们围绕这项技术建立公司，Beam还具有其他优势。这是一个真正的平台。这意味着什么？这意味着碱基编辑具有很强的适应性。一旦我们在一个靶点、一种细胞类型上成功应用，就可以非常快速地将其应用于下一个靶点，从而形成一个全新的项目递送技术。例如，我们用于肝脏递送的LNP是可重复使用的。如果它成功一次，就会一次又一次地成功。这将带来一致的临床前和临床结果。
制造具有高度可扩展性。我们做得越多，尤其是在Beam，我们通过自己的团队、在北卡罗来纳州的自有设施进行制造，我们就越擅长。最后，正如我所说，新兴的灵活监管框架。因此，这个飞轮现在转得越来越快，我们产生的信心只会从这里继续提升。因此，我认为这一愿景的证据已经很明确。在Beam，我们有多个不断增长的高价值特许经营项目。由于这些早期项目的成功，我们现在渴望加倍投入并扩展管线，引入更多能够利用我们已经建立的去风险和验证的项目。
这个平台将产生超出我们自身能够利用的额外价值。这将成为一些非常令人兴奋和富有创意的平台合作的基础。当然，没有财务实力的基础，这一切都无法实现，而Beam拥有这一点。因此，Beam在年底拥有12.5亿美元现金。这使我们的资金能够支撑到2029年，这将支持我们完成镰状细胞病产品RistoCell的上市，以及Beam 302关键开发计划的全面执行。我们仍然专注于我们的支出策略，长期管理费用。
RistoCell在镰状细胞病中的商业化实际上是相当高效的。正如我所说，我将更详细地介绍这一点。302的开发路径也同样高效。所有这些都为我们提供了一条非常清晰的价值创造路径，拥有针对重要市场的全资管线，并且在此基础上，基于这个平台形成可持续的增长引擎。因此，我认为2025年是所有这一切变得清晰可见的一年。这是我们公司成立八年来的愿景和梦想。但我认为2025年才是真正的证明。
正如我所说，首先是使用302在α-1中实现体内基因矫正的首个人类概念验证，RistoCell在镰状细胞病中的持续差异化。现在，FDA在这两个项目的上市路径上达成了监管一致。正如我将描述的，我们的临床入组人数超出预期，推进了我们的下一波项目，年初进行了非常重要的融资，并且如我所说，现在资金可支撑到2029年。因此，我们对这一年的结束感到非常兴奋，迫不及待地想看看接下来会发生什么。现在让我深入一些细节，首先谈谈我们的肝脏项目，然后转向血液学。
在肝脏项目中，我想大家都知道，主要项目是我们的α-1项目Beam 302。这是一个潜在的同类最佳和首创项目，用于α-1抗胰蛋白酶缺乏症的疾病修饰。由于其成功，我们现在非常兴奋地扩展管线并推进更多资产。我们很快将宣布另一个肝脏项目。所有这些都建立在我们行业领先的LNP能力之上，能够递送至肝脏，到目前为止，LNP在临床上具有良好的耐受性。最后，整个领域具有平台协同效应，非常适合FDA正在绿灯放行的新型监管途径，因此我们可以更快地惠及更多患者。
现在让我深入谈谈α-1。α-1抗胰蛋白酶缺乏症是一种严重的遗传性疾病，几乎所有患者的特征都是serpena 1基因中的单个碱基拼写错误，该基因产生α-1抗胰蛋白酶蛋白。这种G到A的点突变，我们称之为Z突变，拥有该突变两个拷贝的患者，即ZZ基因型，会患病。患有这种疾病时，会出现两个问题。首先，由于体内α-1蛋白水平低，会导致进行性肺部疾病，α-1蛋白的作用是在感染时保护肺部。
此外，患者体内仅有的少量α-1蛋白是Z型蛋白，这是一种突变形式，效果不佳。它实际上会引起问题，可能导致炎症和聚集。此外，还会出现进行性肝脏疾病，这是由于Z蛋白在肝脏中以毒性方式积累，导致聚集和堆积，从而引起进行性肝脏疾病和逐渐的肝功能衰竭。患者的治疗选择非常少，而且通常不能令人满意。我们显然需要做得更好，而且没有任何方法能够解决疾病的全部范围。
这就是Beam 302的设计目标。通过Beam 302，我们将使用碱基编辑来纠正该基因中的单个碱基拼写错误，使其恢复正常。这将解决疾病的根本原因，并恢复α-1的生理控制。成功会是什么样子？我们将看到肝脏首次产生这种蛋白的正常形式，我们称之为M型。如果我们做到这一点，我们当然会显著减少体内Z蛋白的量，Z蛋白是有害因素。我们将看到总α-1水平上升到11微摩尔的保护阈值以上。
水平上升是因为M型比Z型更容易从肝脏分泌。我们知道11微摩尔具有保护作用，因为临床遗传学告诉我们，患有这种疾病（即拥有两个Z拷贝）的患者，其α-1水平在4至6的范围内。没有人达到11或以上。如果在十几，比如10到20，通常是携带者。可能只有一个Z拷贝，没有进行性疾病，是安全的。当然，我们还想知道我们产生的AAT是否具有功能。
最后，这是一个可诱导基因。因此，当生病时，会产生更多。我们希望看到AAT随着炎症而增加。所有这些都将通过一次性终身治疗实现，同时解决肺部和肝脏问题。听起来非常令人兴奋。事实证明，这正是我们到目前为止用Beam 302所展示的。这里是我们在3月份展示的数据，这是60毫克剂量组。左侧显示总AAT水平确实上升到11以上，达到12.4微摩尔。
这是在第0天单次给药后第28天的数据。我们还显示Z蛋白显著减少，因为我们实际上是将Z基因转化为M基因，在第28天再次显示近80%的减少。最后，体内AAT的组成发生了变化，从基线时的0% M型转变为第28天循环中91%的M型。所有这些都真正表明我们已经实现了这些治疗目标，将这些患者从疾病状态转变为携带者状态，他们不应再出现疾病进展。我们真的相信这可能是一种功能性治愈。
从那以后我们一直在做什么？试验非常活跃，我们正在努力探索剂量。我们正在60毫克剂量下治疗更多患者。我们已经增加到75毫克。我们将尝试两次60毫克剂量，所有这些都是为了探索不同的剂量和给药方案。我们还在肝脏非常不健康的患者中进行B部分试验。这是人群中的少数，但由于我们的项目是针对肝脏的，我们希望确保该人群的安全性和有效性没有变化。所有这些都是为了确定关键研究的最佳给药方案。
我们期待在今年第一季度末提供所有这些队列的最新临床数据。因此，我们显然相信这是临床上最先进的α-1基因和疾病修饰项目。到目前为止，我们实际上已经治疗了超过25名患者，并且还在继续。患者和医生的热情相当高。令人兴奋的是，我现在可以将FDA对Beam 302的支持加入其中。时间线是这样的。3月份，我们展示了60毫克剂量的临床概念验证数据，随后不久在美国开启了IND，该数据已提交给FDA以获得RMAT指定。
RMAT可能不太为人熟悉，但它基本上是基因和细胞疗法的突破性指定。为了获得该指定，FDA将审查你的数据，并且必须确定，是的，这值得与你合作以加速项目，更快地惠及患者，因为RMAT允许你以一种社区方式与FDA进行多次会议。所以他们同意了，邀请我们参与，从那以后我们一直在与他们合作。我很高兴地说，在第四季度，我们确实与FDA就该药物在α-1中的潜在加速批准途径达成了一致。
这是什么样的？主要终点预计将基于AAT生物标志物。即α-1水平，功能性α-1、M水平、Z水平，所有我们已经展示的指标，在12个月内进行测量。显然，我们希望能够证明我们改变了AAT生理，并且是持久的。我们预计在现有1/2期试验的扩展中再入组约50名患者。这将是一种非常高效的方法。我们已经在全球多个国家和地点开放，我们认为这将很容易实施。
我们还被纳入FDA的CDRP计划，该计划基本上旨在为处于FDA加速途径的公司和项目提供CMC咨询建议。进展非常顺利。我们非常兴奋能够尽快将Beam 302带给急需新选择的α-1患者。关于我们肝脏的下一个项目，这是Beam 301，用于患有R83C突变的糖原贮积病1A型患者。这是一种非常罕见的疾病。患者必须每几个小时持续摄入玉米淀粉，包括夜间，否则可能死于低血糖。
由于这种疾病非常罕见，入组速度要慢得多。但我们实际上正在取得良好进展。现在我们计划在年底前报告该项目的初步临床数据。第三，在肝脏方面，正如我之前所说，我们期待分享将添加到该组合中的另一个肝脏项目，这将在今年上半年公布。我们也期待这一点。但现在让我将注意力转向血液学特许经营项目。在这里，如你所知，我们的主要重点是镰状细胞病。
我们现在看到了一个真正的互补方法的机会。一种是近期的离体方法，这是近期的商业机会，然后是长期的体内递送方法，以实现最大的可扩展性并覆盖所有患者。对于离体方法，我们专注于重度镰状细胞病市场。我们认为美国约有10,000名患者，目前这个市场确实有望增长。基于碱基编辑机制和我们非常先进的下一代技术制造工艺，我们看到RistoCell具有非常明显的临床差异化。
我们确实还有非常令人兴奋的Escape项目，可以在各种地方使用。但在这一点上，造血干细胞的体内递送已经取得了足够的进展，我们将其作为RistoCell之后的下一个镰状细胞项目平台，置于优先位置。关于RistoCell本身，正如我所说，我们看到三个主要的差异化领域。首先，我们实现了对这种疾病的更深层次解决。我们试图将胎儿血红蛋白提高到更高水平以保护这些细胞。我们实现了超过60%的F值。这高于该领域其他任何人所达到的水平。
同时，我们将镰状蛋白降至40%以下。这些数字与镰状细胞特征（携带者）相当。好的。这告诉我们，我们终于实现了这些患者生物学的正常化。我们还完全解决了贫血问题，溶血标志物和氧输送得到正常化或改善。其次，患者移植后住院时间更短。我们认为，因为碱基编辑不会产生双链断裂，细胞可能更具活力，准备更快启动。我们看到中性粒细胞和血小板快速植入。
好的。进行移植时，必须等到新移植物中的这些细胞再次出现才能回家。因此，这可能意味着更安全的移植过程，当然还有更快的恢复生活的时间。最后，可预测性不仅与编辑或递送有关。还与制造等方面有关。我们正在看到这一点。我们现在有一个非常先进的工艺。患者的中位数是一个收集周期，用于动员我们可以制成剂量的细胞。我们看到持续的高产量和活力。
我们真的认为这是碱基编辑机制以及我们在北卡罗来纳州拥有自有设施的结果，使我们的内部团队能够以无缝方式进行所有制造和释放。我们收到了很多关于这种药物市场的问题，比如市场在哪里，以及该领域其他一些公司的上市是否如预期那样。我们的观点是，到目前为止我们所看到的有很多值得肯定的地方。首先是患者兴趣。
大多数主要中心都有等待名单。患者渴望参与。治疗中心，有70多个中心，那里的整个团队都已培训自己准备开展这项工作。所以他们很有动力。另一方面，患者结果是积极的，支付方方面，据我们所知，到目前为止没有付款拒绝。这仍然非常定制化，但随着时间的推移会变得更加系统化。我们认为主要问题在于细胞收集制造过程。这些是具有挑战性的过程。
因此，我们听到有关流程效率低下或不可预测、患者面临多个细胞收集周期且存在很多不确定性以及制造 slot 限制的报告，因为他们试图解决这些问题。所以，我们预计其中一些问题可以得到改善，但显然目前它们阻碍了市场。因此，这为RistoCell创造了机会。事实上，我们在Beacon中已经看到的数据表明，我们实际上直接解决了这些问题。因此，如果你关注这个过程中的收集和制造步骤，正如我所说，每位患者的中位数是一个周期，我们实际上正在运行。
如果你从动员开始到我们释放药物，从动员开始到患者接受药物大约需要三个月。这种“静脉到静脉”的时间约为四个半月，好的。具有高度可预测性。对于大多数患者来说，此时你现在受益于更快的移植时间。好的，中性粒细胞和血小板在20天内启动并让你回家。因此，总的来说，整个治愈镰状细胞病的过程可能需要4到6个月。
显然，我们相信这将非常有吸引力，并预示着RistoCell在市场中的良好 uptake。但事实上，我们认为我们实际上可以扩大市场，因为你可以使用现有的临床基础设施，并且有了这样的数字，可能治疗更多患者。所以，我们对该项目的潜力及其差异化感到非常兴奋。我们在2025年期间也一直在就此项目与监管机构持续接触。我们现在对BLA包有了明确的了解，这与我们之前的预期非常一致。
我们实际上已经完成了试验中所有剂量的制造，最后患者的给药将在今年年初进行。因此，在这一点上，我们能够指导我们计划最早在今年年底提交RistoCell的BLA包。同时，我们将启动商业建设。正如我之前所说，这将是一个非常高效的建设。同样，我们需要关注70多个中心。我们已经在北卡罗来纳州进行制造。该设施可以商业化，它的设计初衷就是如此。
所以，这不是一个大的提升。这是对我们已经做得很好的事情的升级和扩展。因此，我们对RistoCell治疗镰状细胞病的潜力感到无比兴奋。这是针对10,000名最严重的患者，对他们来说移植是有意义的。现在让我将注意力转向我们将为其余患者群体做什么。我们不满足于只治疗10%的患者。因此，我们正在关注下一波，并优先考虑使用脂质纳米颗粒的体内递送。这实际上是基于最近在如何使这些颗粒到达骨髓中的细胞方面取得的突破。
我们仍然拥有我们谈论了很多的Escape技术。这是一种强大的方法，Beam 103抗体正在临床中推进。我们总是可以进行离体操作并进行非基因毒性移植。但在这一点上，我们认为体内方法将进展更快，并且已准备好加速。当然，如果我们选择，我们可以选择将Escape与其结合使用。那么为什么现在呢？在这一点上，我们相信Beam现在拥有实现这一目标所需的所有能力。当然包括LNP。
正如你从我们的肝脏产品组合中看到的，我们拥有许多有效的脂质和专有的LNP工艺。但重要的是，我们现在可以进行肝外递送。这需要两件事。一是对LNP进行修饰，使其不靶向肝脏（LNP通常倾向于靶向肝脏），然后添加靶向结合剂，以实现体内细胞特异性递送。除此之外，当然我们还有碱基编辑有效载荷的效率和效力，正如我所说，还有使用Escape的选择。所以我们认为现在已经准备好的证据点。
我们实际上已经为此工作了好几年。我们帮助创立的一家名为Orbital的公司一直在使用Beam试剂来采用这种确切的方法，将LNP递送至体内的T细胞用于自身免疫性疾病。他们去年展示了非常出色的非人灵长类动物概念验证。该项目现在正在推进到临床研究，并实际上被BMS以15亿美元收购。在这项工作的同时，我们一直在研究HSC递送方面。HSC比T细胞要难一些，但概念没有太大不同。在这一点上，我们拥有多种HSC靶向LNP，并已基本确定该项目的开发放大。
我们正在进行先导优化。请继续关注。我们期待随着该令人兴奋的项目的推进也向你更新。现在让我花一点时间谈谈我们的合作伙伴关系。这是我们采取的战略，旨在真正推动公司的价值创造以及治疗影响。到目前为止，在我们成立的八年中，我们的合作伙伴关系为Beam带来了超过9亿美元的非稀释性资金，顺便说一下，获得了我们可以使用的创新和互补技术的权利。此外，它使我们能够将我们的一些科学，无论是递送技术、编辑技术还是其他方面，推向我们自己无法触及的患者领域。
这是一个巨大的成功。我们对此感到非常满意。我认为你应该期待这成为我们商业模式的重要组成部分，我们期望继续保持这一记录。现在，我将通过谈谈我们对2026年的预期来结束。正如我们所指出的，这里的标题是我们将为Beam 302和α-1抗胰蛋白酶缺乏症的两个主要项目寻求批准途径。我们将在今年第一季度末报告更新的1/2期数据，并更明确地说明我们关键开发项目的时间安排。
然后对于RistoCell和镰状细胞病，我们计划最早在今年年底提交BLA。在这些项目成功的基础上，我们现在也非常渴望利用这一点。是的。如果你认为这项技术像我认为的那样具有可预测性和可重复性，那么我们非常兴奋能为患者做更多事情。因此，我们将在今年上半年披露另一个肝脏靶向遗传性疾病项目。我们将在年底前报告Beam 301和GSD1A的初步数据。
在血液学方面，我们将在今年上半年完成BEAM 103健康志愿者研究，然后推进该体内编辑项目，同时保持12.5亿美元现金的财务实力。正如我所说，资金可支撑到2029年，包括RistoCell的预期上市和302关键开发计划的执行。所以，我们确实到了这样一个地步，我们拥有实现商业转型并开始作为公司产生销售所需的资金。这是一个了不起的成就，我们对此感到无比兴奋。
最后，我要感谢大家的时间，也要感谢与我们一起踏上这段旅程的患者和家属。他们一直在我们心中。他们正在等待更好的、潜在的治愈性治疗选择。除了帮助他们，我们还希望惠及更多患者和更多疾病。我认为这些技术可能产生的影响是深远的，我们期待与大家合作推进这一进程。有鉴于此，谢谢大家，我们将接受一些问题。
太好了。好吧，让我们开始问答环节。对于现场的观众，如果有任何问题，请举手。对于线上参与的观众，你也可以在门户网站上提交问题。我想从所发生的事情开始。我认为这个消息真的给了我们一个非常好的惊喜。是的。以这样一个好的惊喜开始这一周真是太棒了。你能详细介绍一下你与机构的互动吗？我们现在是如何达成加速批准路径的？我想，我也有这样一个问题，他们是否看到了更高剂量的数据？他们看到了双剂量队列的数据吗？你能简单介绍一下他们掌握了什么，你与机构有什么样的互动吗？
是的，我认为，在很多方面，我认为这是一个典型的加速批准项目。是的。你知道，FDA喜欢有作用机制的情况。是的。我们知道这里的问题。是突变。我们有一种机制可以直接修复问题所在。然后他们希望看到他们所展示的科学与此一致。是的。我刚才描述的所有生物标志物都在朝着正确的方向发展，你知道，与功能性治愈一致。所以我实际上认为FDA自己已经考虑加速批准途径有一段时间了。
回答你的第二个问题，他们为做出这些决定并将我们纳入这条路径所看到的唯一东西就是我们今天展示的相同内容。好的。所以这是我们在3月份分享的相同数据集。他们还没有看到一些更新的、最近的内容，这些将在第一季度末公布。我描述的时间线，我认为非常具有说明性。是的。数据在3月份公布。我们在4月份左右获得了FDA的RMAT指定，我想是这样。同样，RMAT明确是关于，我们希望与你合作找到更快的方法，让患者获得药物。
我认为其他所有事情实际上只是与他们一起处理细节。好的。我不认为存在大的分歧。更多的是，好的，这个队列是什么样的？随访是什么？我们如何管理变异性？所有经典的开发问题都会出现。
太好了。然后可能只是转向试验的主要终点，我们注意到新闻稿中提到了生物标志物，你知道，复数形式。我们应该如何看待选定的生物标志物？你知道，对于我们这些一直在α-1领域工作的人来说，这些是已知的生物标志物吗？我们应该如何看待它的选择？
关于PMS和周期？
是的，也许我来回答。首先，我叫Pinos Sharamella，是Beam的总裁，非常感谢你今天的兴趣和参与。所以，有几件事，也许只是为了补充之前的对话。我认为我们能够与FDA达成这一协议，我们确实感到非常高兴，但这并不完全是一个惊喜。事实上，在之前的对话中，他们确实为基于生物标志物的加速批准打开了大门。而生物标志物基本上正是你所看到的。正如John提到的，你所看到的数据包已经披露，与FDA看到的完全相同，基本上显然将是总AAT，但也将是功能性AAT。
我们显然会关注M相对于Z的水平，所有这些都将是我们要做的生物标志物类型。FDA没有要求我们开发任何新的或新颖的检测方法。所以这真的只是确认我们所看到的，但在扩展的数据集中。
太好了。观众有问题吗？
嗨。感谢你今天在这里分享你的观点。当你考虑碱基编辑技术的扩展时，你认为最大的瓶颈是什么？是资金？是人才？是运营知识？还是其他什么？
这是一个很好的问题，我认为。所以问题是，你知道，我们将如何扩展碱基编辑技术？你知道，仅从纯粹的制造角度来看，它具有高度可扩展性。你知道，这些是合成的，你知道，易于制造的中间体。我们在北卡罗来纳州自己进行制造。你知道，我认为这确实需要时间来发展科学和证据基础，证明我们可以安全地做到这一点，可以有效地做到这一点，我们知道如何递送到特定器官。
然后一旦你做到了，下一次做就会更可预测和更可重复。所以我认为我们现在正在建立这一记录。从我的演讲中你可以听到，我们确实感觉我们正处于一个拐点，现在我们已经有了足够的证据和基础，可以开始进入更高的档位，并行做更多事情。
是的，我想说，从制造角度来看，我们将碱基编辑器作为信使RNA递送到LNP中。在某种程度上，这与mRNA疫苗开发的技术完全相同。你已经看到，实际上已经能够制造数十亿剂，成本可控。所以我认为从制造角度来看，可扩展性确实不是问题，然后这取决于你可以成功递送到多少组织。我仍然认为递送在一定程度上是限制你可以实际实现的组织数量的速率限制步骤。
好消息是，LNP技术实际上在向其他组织和其他细胞类型发展方面取得了进展，特别是现在能够通过用不同的部分包被LNP来靶向不同的细胞类型。所以我认为该领域正在前进，碱基编辑的优势在于我们刚才所说的可预测性。我们知道，如果我们到达我们想要的细胞，我们知道结果会是什么。
转向第一季度的更新，在今年第一季度末，预期是什么，你最终希望看到什么，特别是在新的队列中，你知道，75毫克，双剂量队列。我们还将看到有或没有肺部疾病的肝脏患者。那么，你最终希望看到什么，以便你对研究的扩展部分有最好的了解？
是的，好问题。所以我认为正如我们试图传达的那样，我们非常有信心在60毫克数据下我们有一种潜在的药物。而且我认为FDA也同意，据我们所知。所以我们真正想做的，除了推进它之外，是做一些最后的检查，以确保我们有正确的前进道路。所以其中之一是确保我们优化了剂量和给药方案。是的。我们显然已经编辑了肝脏的很大一部分，如你看到的90% M，Z减少80%。
同时，我们还没有编辑所有的肝脏，因为仍然有一些Z存在。所以我们想确保我们没有留下疗效。好的。因此，75毫克队列，2次60毫克，我们实际上正在增加更多的60毫克剂量。所有这些都只是为了测试是否可以获得额外的疗效，在不损害安全性的情况下可以达到更高的水平？我们不想那样做。所以这是我们将获得的一组数据，这将为最终推荐的剂量和给药方案提供信息。
是60毫克还是其他剂量？但重要的是，我们预计所有这些都将具有治疗性和合理性。然后在肝脏队列中，试验的B部分，我们在问一个不同的问题，即我们知道α-1患者处于肝脏和肺部受累的范围内。所以在A部分，我们排除了肝脏非常不健康的患者，因为这是一种肝脏递送的疗法。所以为了保守起见，我们首先希望针对肝脏没有问题的患者。然后在B部分，我们在这些患者中进行测试，所以我们想看看这些患者的安全性和有效性是否与A部分相似？如果是，我们将把它们合并在一起，将所有人视为一个组。
如果出于某种原因看起来不同，那么我们将对这些患者采用不同的修改方法。所以这是我们想要问的第二个大问题，我认为我们将有足够的数据在第一季度末讨论这两个问题。
太好了。我想谈谈一个相对常见的问题，即20微摩尔是否是新的标准。长期以来，我们一直听说11微摩尔是保护阈值，如果你看一下，你知道，一些旧的药物，你知道，应该是这个水平。是的。你对此有什么看法？你知道，关于临床中获得有意义的益处应该达到什么水平，似乎存在一些争论。
也许我先开始。Peter，我不知道你是否想补充，但你知道，记住疾病状态在4到6的范围内。携带者在10到20的范围内，携带者没有疾病。所以，所以我认为11和20之间的差异在临床角度上是无法检测到的。所以我认为归根结底，人们关注11这个数字的原因是，这是你停止出现症状的临界点。我认为这是你知道，最终重要的。当然，如果你能更高，你会的。
是的，是的，当然。你知道，20左右通常是正常的双M表型所在的范围。但正如John所说，基本上只要你脱离疾病状态，处于10及以上，你基本上不会表现出疾病进展。所以我们的技术和我们已经分享的数据已经做的是将这些个体基本上设定为杂合子，因此他们预计不会有疾病进展。不仅如此，我们已经用我们披露的所有生物标志物证明，基因的功能现在已经恢复。
所以你基本上消除了体内疾病进展的原因。所以我们认为11微摩尔确实是需要关注的阈值。当然，你会尝试产生尽可能多的。但实际上能够在临床上证明差异的益处将非常具有挑战性。
让我再补充一点，因为人们有时会将我们与增强疗法进行比较，这是一种非常不同的范式。你知道，我们分享的数字。所以60毫克时的12.5微摩尔，这是一个下限，而不是上限。是的。因为这是一个可诱导基因，我们预计当你生病时，基因会开启，你实际上会从那里上升。是的。而增强疗法，你输入的外源性蛋白质基本上会被清除，而且不受调节。所以在你获得另一剂之前，你永远不会得到更多。
所以我认为，基于这些机制，体内AT水平的非常不同的特征也很重要。
好的，在最后两分钟，我们有一个关于GSD1A的快速问题。我认为我们没有太多涉及。我们今年将获得一些数据。第一眼看到的数据。我们应该关注什么？
我认为GSD1A是一种非常重要的疾病，有很强的医疗需求。我们特别针对的R83C突变是该疾病最严重的形式。我们希望证明的概念是，我们基本上恢复了这些个体的葡萄糖稳态，并纠正了许多与疾病相关的负面生物标志物，例如肝脏肿大、高甘油三酯、胆固醇水平等。这显然是一种超罕见疾病，因此患者数量较少。但我们预计，这将为高价格提供机会，而且凭借非常少量的患者数据集，有望相对快速地获得许可。
所以我们认为这是一个既有未满足医疗需求的益处，又有潜在的小型商业机会的项目，这将是有意义的。所以这就是我们希望能够向你展示的进展。
期待看到。非常感谢你们的时间，今天的会议就到这里。
谢谢。
谢谢。