Kevin Koch（总裁兼首席执行官）
Tessa Romero（摩根大通公司）
欢迎各位参加第44届摩根大通医疗健康年会。我叫Tessa Romero，是摩根大通的资深生物技术分析师之一。我们接下来的演讲公司是Edgewise Therapeutics，代表公司出席的是总裁兼首席执行官Kevin Koch。Kevin，请您开始。
好的，谢谢Pess。很高兴。感谢大家今天的参与。让我整理一下思路。以下是前瞻性陈述。好的。Edgewise Therapeutics是一家专注于肌肉疾病的领先生物制药公司，致力于开发用于治疗肌营养不良症、严重心脏疾病和代谢疾病的新型口服活性药物。公司在肌肉生理学方面的深厚专业知识正在推动新一代同类首创药物的研发。此外，我们的使命是改变患者及其家人的生活。2025年是我们富有成效的一年。我们完成了Sevaseptin（我们用于治疗肌营养不良症的药物）的研发工作。去年2月完成了Becker关键研究的入组，预计今年年底将公布该数据。
我们还广泛披露并讨论了杜氏肌营养不良症（Duchenne）项目。杜氏肌营养不良症项目在Linx试验（先前接受过类固醇治疗的患者）和Fox试验（先前接受过基因治疗的患者）中均有数据。我们发现这些患者的功能下降速率有所减缓，目前仍有多达60名患者在参与研究。我们将在今年晚些时候收集这部分患者的数据。我们的心血管资产7500也取得了积极数据。这是一种心脏肌节调节剂，具有全新作用机制。我们公布的28天数据显示，患者在KCCQ（堪萨斯城心肌病问卷）和纽约心脏协会（NYHA）心功能分级等感觉和功能指标方面有显著改善。
这真是令人震惊的数据。我们在今年夏天启动了为期12周的D部分研究。我们在12月报告的数据显示，该药物具有非常良好的安全性，特别是左心室射血分数未因药物浓度或剂量而发生变化，这是该产品一个非常重要的差异化优势。在另一项心血管资产15400方面，我们在今年夏天提交了IND（研究性新药申请）。我们已将其推进至健康志愿者研究阶段，该药物计划于今年下半年进入射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）研究。最后，基于这些数据，我们成功筹集了2亿美元，这为我们提供了充足的资金支持，可维持至2028年。
所以这真是令人振奋的一年。今天我将重点介绍两个关键项目。第一个是Becker项目，使用药物Seva Semptan，正如我所说，我们将在今年年底公布关键研究数据；第二个是用于治疗肥厚型心肌病（包括梗阻性和非梗阻性）的Edgewise 7500。我将谈谈我们在年底观察到的一些情况。让我感到非常兴奋的是，我们公司成立于2017年，从创始人Russell博士的一个想法起步，一路发展到III期临床试验，并将在9年内获得研究结果。
我认为这是非常了不起的成就。我们正处于成为商业组织的关键时刻。我将简要介绍为什么我们认为这款产品会成功，以及它将如何影响患者群体。Becker是一种罕见的遗传性、缩短寿命的成人致残性疾病。在这种疾病中，患者缺失一种名为肌营养不良蛋白的关键结构蛋白。这些患者（成人型）的肌营养不良蛋白功能异常。他们通常在青春期被诊断出来，病情会缓慢进展，但最终会死于心血管并发症，并在40多岁和50多岁时失去行走能力。
这是一种致残性疾病。我们的作用机制针对疾病的核心潜在驱动因素——患者活动时的肌肉损伤。因此，收缩诱导的损伤导致肌肉丢失，而肌肉丢失最终导致功能丧失。这种功能丧失正是FDA用于衡量药物疗效的依据。我们具有独特的作用机制。我们进行了广泛的研究，并且是最早发现某些类型的骨骼肌（称为快肌）比慢肌更早退化的团队之一。
如果能够阻止这种骨骼肌退化，就可以保护这些患者的疾病进展。因此，我们发明了一种2型快肌肌球蛋白抑制剂，临床前和临床研究均表明，这种抑制剂能够影响疾病进展速率。我们发现肌肉损伤相关生物标志物水平降低，并且我们认为这种特定机制将完全阻止疾病进展。我将向大家展示支持这一观点的数据。我们在Becker患者群体中开展了多项研究。ARCH是我们的第一项研究，这是一项开放标签研究，纳入了12名患者。
我们对这些患者的治疗已接近四年。非常令人兴奋。12名患者中有11名仍在继续参与研究。我们还开展了一项基于生物标志物的研究，本质上是在杜氏肌营养不良症患者中进行的机制验证概念研究。在该研究中，我们让患者进行运动挑战，这会导致肌肉损伤生物标志物升高，而我们的药物能够抑制这种升高。这是一个令人兴奋的结果，实际上验证了我们的作用机制。我们是首家在Becker患者群体中开展对照II期临床试验（Canyon试验）的公司，该研究非常成功。在40名患者中，我们发现肌酸激酶和TNNI2（一种疾病进展的靶向生物标志物）等生物标志物水平在统计学上显著降低。
最后，Grand Canyon试验于2024-2025年2月完成。我将简要介绍一下这项研究。我认为这些试验最令人震惊的一点是，所有曾经服用过该药物且符合开放标签扩展研究条件的患者中，99%仍在继续参与研究。这表明基于ARCH试验的结果，患者获得了持久的疗效和临床获益。因为如果药物没有带来益处，患者为什么还要继续参与临床试验呢？我认为这也体现了该药物具有非常良好的安全性。
所以我们对这些结果感到非常兴奋。现在，我们如何开发这种药物，以及如何衡量功能能力呢？FDA指导我们采用一个名为"北极星"（North Star）的关键终点。那么什么是"北极星"呢？"北极星"是一项包含17项活动的评估指标，每项活动按0分（无法完成）、1分（部分完成）或2分（正常完成）评分。因此总分是34分。我们的研究设计旨在检测"北极星"评分1.2分的变化。那么这对患者来说实际意味着什么呢？例如，当你过马路时，走到路边却无法抬起腿，这就是1分的差距。
如果你是一个35岁的男性，坐在马桶上却需要叫妻子或孩子帮忙才能站起来，这也是1分的差距。这些患者经常摔倒，而且摔倒后无法自行站起。这是一种可怕的疾病。然而，目前针对这些患者尚无任何治疗方法。我们确实是首家为这些患者开发新疗法的公司。这是相关数据，我认为非常令人兴奋。在这张幻灯片的底部，你可以看到灰色线。我们在Becker患者群体的自然病史方面有深入研究，明确了哪些患者会出现均一性功能下降，并且预计在三年内"北极星"评分会下降4.4分。
有趣的是，蓝线显示患者没有出现变化或进展。如果你仔细想想，这是从未在这类研究中见过的结果，真是令人震惊。所以我认为这确实表明该药物具有持久的疗效，能为患者带来明确益处。这是Canyon试验的数据。Canyon试验是首个针对Becker肌营养不良症的安慰剂对照研究。随机化比例约为3:1。需要说明的是，这是一项为期12个月的研究。根据自然病史，在12个月时，预计"北极星"评分会下降1.2至1.5分。
我们的安慰剂组结果与自然病史研究完全一致。因此，我们的自然病史预测得到了首个安慰剂对照研究中安慰剂组下降数据的验证。同样，治疗组患者的数据显示，我们完全阻止了疾病的进展。当我们观察12个月至18个月的数据时，发现所有继续接受药物治疗的患者均持续获益。所以我认为这是一个非常令人兴奋的结果。因此，当我们考虑如何开发这种药物，以及除了主要终点"北极星"评分和次要终点时间功能测试外，还有哪些支持性证据时，我们能否基于自然病史建立一个模型？
目前有大约四到五项研究调查了Becker患者群体在2至5年期间的自然病史。我们选取了其中一项研究建立模型。该模型基于年龄、"北极星"评分、10米步行时间、发病时间等多种参数。我们将每位接受治疗的患者的数据输入模型，预测如果基于患者的背景表型，他们的疾病进展情况。然后我们将基线设为零，进而分析药物对这些患者的影响。正如你在这张幻灯片的瀑布图中所看到的，27名患者中有21名患者的获益超出了自然病史模型的预测。
所以这一点非常有趣，当我们获得"北极星"评分的阳性结果时，可以将其作为向FDA提交的支持性证据。这是我们的III期研究。我们超额完成了入组目标。原计划入组约120-125名患者，但由于对该药物的热情高涨，我们实际入组了175名患者。在这一点上，我们不得不限制入组人数。这项为期18个月的研究（口服10mg剂量）的检验效能大于98%，旨在检测"北极星"评分1.7分的变化。该研究的临界点约为0.7分。
因此，任何超过0.7分的变化，我们都有超过50%的可能性达到统计学显著性。这是一项设计完善的研究，我们在降低"北极星"评分测量变异性以及开展世界级研究方面做了大量工作。基于所有这些，我们对该资产的潜力非常乐观，并且坚信这将是一个成功的项目。我们预计今年年底会有积极的数据读出，随后我们将着手准备新药上市申请（NDA）并启动产品上市工作。我们已经聘请了市场营销、市场准入和医学事务方面的高级领导团队，建立了自己的患者倡导小组，也组建了销售团队。
因此，如果年底的试验取得成功，我们已准备好立即提交NDA并启动产品上市。这个市场有多大？它具有巨大的潜力。美国约有6000名Becker患者，主要市场约有12000名。这是针对能够行走的患者，约占患者总数的70%-80%。由于该药物的作用机制，我们预计可能覆盖所有患者，无论其是否能够行走。这需要与FDA进行监管方面的沟通。但基于该领域其他产品的销售情况，这可能是一个50亿美元的市场。因此，这是一款非常重要的药物，对患者、股东和员工都意义重大。现在转向心血管项目。
人们总是说，实际上我的董事会也说我们在运营两家生物技术公司，我们确实在运营两个截然不同的业务板块。但有趣的是，它们之间有相当多的重叠之处。我们的第二款药物7500具有高度差异化的作用机制，在早期试验中显示出强大的疗效。那么什么是肥厚型心肌病（HCM）呢？这是一种严重的遗传性心脏疾病，具有进行性特点。如果你回想一下，有些运动员在20多岁时突然死亡，他们往往患有心脏扩大。
其特征是心室壁增厚，这种增厚会导致心脏功能障碍。因此可能会发生急性冠脉事件。这种疾病主要分为两种类型：梗阻性肥厚型心肌病（obstructive HCM）和非梗阻性肥厚型心肌病（non-obstructive HCM）。梗阻性肥厚型心肌病患者的心室壁增厚，二尖瓣前移并阻塞通往主动脉的通道，产生所谓的压力梯度。这类患者被称为梗阻性HCM患者。仅存在心室壁增厚但无梗阻的患者被称为非梗阻性HCM患者。目前已有一些新的疗法专门针对梗阻性和非梗阻性HCM，但它们仅获批用于梗阻性HCM。
但这些疗法存在一些问题。我认为这些挑战导致这些药物无法充分发挥其市场潜力。问题是什么呢？它们的作用机制会导致心脏收缩力下降，即左心室射血分数降低。两种心肌肌球蛋白抑制剂（CMIs）均因此获得了心力衰竭的黑框警告。我不知道你们怎么想，但如果我是一名HCM患者，已经有心力衰竭症状，而你告诉我要给我一种可能导致心力衰竭副作用的药物，这可能不是最佳的营销策略。事实上，我们的研究显示，患者既担心心力衰竭的潜在风险，也对需要反复就医调整剂量感到困扰。
这也导致这些药物的使用完全局限于学术医疗中心。80%的HCM患者实际上在社区医生处就诊，而非在卓越医疗中心。因此，如果能找到一种不会导致心力衰竭（即不影响射血分数）的药物，将打开一个数十亿美元的市场。而我们的药物正是如此。我们的药物作用机制不会导致射血分数变化，同时仍能保持强大的疗效。你可以通过药物剂量或浓度来衡量这一点。我将在接下来的几张幻灯片中展示相关证据。但这是我们作用机制一个非常重要的差异化因素。
这种机制的第二个关键方面是，它能在不影响射血分数的情况下为患者带来益处。我们减慢的是心脏收缩速率，而非实际收缩力。我们认为另一个真正新颖且重要的方面是，心力衰竭（总体而言）的一个标志是左心室变得非常僵硬。因此，理想的作用机制应能使心室松弛。这在心室充盈时被称为舒张效应。这样可以使心室充满更多含氧血液，然后泵出更多含氧血液，从而让患者感觉更好。
我们在研究中能够显示出舒张效应，即我们可以增强心室的松弛度，使其充满更多血液，泵出更多含氧血液，这让患者感觉明显好转。因此，该药物的临床特征是：不降低射血分数，因此无心力衰竭风险，同时患者在感觉和功能方面有显著改善。我们的数据可能是业内所见的最佳感觉和功能数据之一。因此，我们对这一临床特征感到非常兴奋。这是我们去年4月公布的一些关键数据。
89%的患者的压力梯度可降至正常阈值以下。56%的患者的生物标志物NT-proBNP（N末端B型脑钠肽前体）水平达到或降至正常范围。NT-proBNP是舒张效应的替代标志物，56%的患者达到正常水平——这正是心脏病患者治疗所追求的目标。我们通过超声心动图参数直接显示了舒张效应。最令人兴奋的是，89%的患者在KCCQ评分上获得了超过10分的改善。这是一项开放标签研究，但患者获得了显著益处，纽约心脏协会心功能分级也有改善，78%的患者恢复至I级（正常）。
这真是令人震惊的数据，在非梗阻性HCM患者中也观察到了类似的效果。我们发现88%的非梗阻性HCM患者的KCCQ评分改善超过10分，NT-proBNP水平显著降低，舒张效应迅速显现。我认为这是在非梗阻性HCM中观察到的最显著数据之一。因此，我们对这一结果感到非常兴奋。这是28天研究的数据。现在我们已进入为期12周的三项研究（Seris项目的D部分）。我们正在逐步增加患者剂量，以找到每位患者的最佳剂量。
在每个剂量范围内，我们都会测量各项参数，包括射血分数、KCCQ评分、纽约心脏协会心功能分级、NT-proBNP等。我们计划在III期临床试验中不进行多次超声心动图检查，而是根据药物的特征，探索是否可以仅通过感觉和功能来确定患者的最佳剂量。美国心脏协会（AHA）的指南并未要求根据压力梯度降低或NT-proBNP水平来调整剂量，而主要依据患者的感觉。因此，如果我们能做到这一点，我们的药物就能适应当前社区医生的标准临床实践，这正是我们的目标。
这是射血分数的数据。新数据用绿色菱形表示。任何人都可以看到，药物浓度与射血分数变化之间没有相关性。事实上，当你看到浓度在600、700、800纳克/毫升时，有些患者的射血分数反而有所增加。因此，这条线是完全平坦的。这是非常令人兴奋的结果，我们在12月已经讨论过这一点。这对该药物的商业机会有何影响？目前，CMIs主要用于学术医疗中心和HCM专科诊所。我们的作用机制可以覆盖CMIs无法触及的80%的社区心脏病患者。
社区医生没有学术医疗中心那样的超声心动图检查能力，也没有组织来监测REMS（风险评估与缓解策略）。我们可以将该产品的市场机会从20亿美元扩大到更大的规模。这个机会有多大？有症状的HCM患者有165000名，而且这个数字还在增长。我们认为这是一个100亿美元的机会。当年百时美施贵宝收购Myocardia时，他们认为这是一个超过60亿美元的市场机会。现在Camptosar（一种CMI药物）的年销售额达10亿美元，非常成功。
但他们仅覆盖了20%的可处方医生。我们的作用机制可以打开这个市场。要实现这一切，你需要资金，我们去年成功筹集了2亿美元。我们的财务状况非常良好。我们有5.63亿美元现金，无债务，资金可支撑至2028年。因此，我们的财务状况非常好，能够推动公司发展并实现所有里程碑。我们明年的里程碑是什么？显然，Grand Canyon试验将公布结果。我们计划在今年第四季度公布结果，并于2027年提交NDA。
我们将对杜氏肌营养不良症研究做出决策。我们将在第二季度公布额外一年的数据，以了解在病情更严重的杜氏肌营养不良症患者群体中，我们是否也能阻止疾病进展。在7500项目方面，我们预计在今年第二季度公布12周D部分完整研究的数据。我们计划启动III期临床试验，目前已在与顾问讨论，并期待与FDA就梗阻性和非梗阻性HCM的III期试验设计进行沟通。
我们的第二款同机制分子15400已进入健康志愿者研究阶段。我们预计在第二季度公布该项目的数据，今年夏天启动HFpEF患者的试验，并于2027年上半年公布数据。因此，这是令人兴奋的时刻，我们取得了巨大进展。可以说，接下来的一年将会是多事之秋。在准备这个幻灯片演示时，我回想起来，我们拥有两个数十亿美元级别的差异化资产。有多少公司能做到这一点？
对公司来说，今年将是不可思议的一年。感谢大家的关注。期待在未来公布更多数据，我现在可以回答任何问题。
非常感谢Kevin的演讲。我们涵盖了很多内容，我有13分钟的问答时间，看看在这段时间里我们能讨论多少问题。让我们直接开始吧。首先，关于HCM业务板块，您即将公布的II期Seris HCM研究更新，能否更详细地描述届时将提供的数据规模和范围？
好的。我们承诺入组20名患者，到年底已完成20名患者的入组，实际上我们超额完成了入组目标。研究人员对该药物的热情很高。到年底我们已招募了约40名患者，我们已停止筛选。还有少数患者将继续入组。我们预计到第二季度末最终将公布50-60名患者的数据。
关键疗效指标、安全性数据——所有我们通常期望看到的内容都将包含在内吗？
28天研究的B部分和C部分中提供的所有数据，在12周研究中都将完全相同。好的。
如果您必须考虑可能的结果情景——就像我们喜欢做的情景分析那样——您如何描述第二季度的"成功"、"大获成功"以及"略有不足"分别是什么样的？
我认为我们的基本预期是，即使继续增加剂量，射血分数仍将保持不变。随着给药时间的延长，我认为疗效会进一步加深。我不知道这种加深会达到什么程度，但我个人认为，不降低射血分数的药物，其射血分数的稳定性会对总体感觉和功能指标产生积极影响。因此，心肌肌球蛋白抑制剂（CMIs）的一个缺点是，通过降低射血分数，它们的整体疗效会受到影响。因此，我认为我们可能会看到疗效的进一步加深和增强。
显然，我们观察到的所有其他数据都表明该药物耐受性良好。关于心房颤动的讨论一直很多。我们在最后一次演讲中表明，我们的心房颤动发生率与安慰剂组相当。个位数的心房颤动发生率是该疾病表型的一部分，无需担忧。每位关键意见领袖（KOL）都表达了相同的观点。他们一直都在处理这种情况，这不是什么大问题。
好的。在12周时，您认为能否确定M7500是否与心肌肌球蛋白抑制剂有所不同？在12周时，您认为在临床获益方面可能存在哪些差异？能否更具体地说明哪些疗效指标或生物标志物可能显示出差异？
我认为正如刚才所说，感觉和功能指标可能会有差异。我认为NT-proBNP水平可能会有更显著的降低。这非常重要，因为NT-proBNP与峰值摄氧量（peak VO2）高度相关，而峰值摄氧量是梗阻性和非梗阻性HCM的获批终点。因此，我认为这一指标能很好地预测峰值摄氧量的改善程度，而峰值摄氧量的改善程度决定了所需的试验规模以及患者的实际获益。因此，这是一个需要监测的重要参数。
好的。您能否提供一些具体的数字基准？
不，不能。
为什么？
嗯，不行。我们知道好的结果是什么样的，所以我们可以讨论可能的情况，但这需要结合整个试验的背景。
谢谢。另一个问题是，随着时间的推移，将左心室流出道（LVOT）压力梯度降低与左心室射血分数（LVEF）脱钩是否存在潜在风险？
您是说梯度降低的风险吗？
是的。不降低梯度是否存在任何不良风险？
哦，您是指梯度降低的程度及其重要性。
是的。
我认为梯度降低本身不是一个可获批的终点。梯度降低是一些医生使用的指标。但如前所述，医生的指导原则是关注感觉和功能。因此，梯度是潜在获益的一个参考指标，但真正的获益需通过KCCQ评分和峰值摄氧量来衡量。从我们的数据来看，我们在梯度降低方面已有显著效果。因此，我认为这一点无需过多讨论。
好的。关于Grand Canyon试验，您谈到了试验的统计学效力、患者群体规模等。但您如何优化该研究的实施以提高成功的机会？
好的，开展这些试验需要注意一些细节。例如，需要训练物理治疗师来测量"北极星"评分和其他参数。因此，训练有素的物理治疗师至关重要。这意味着我们必须明确哪些物理治疗师参与研究，确保他们接受统一的培训。这是通过一个名为ADAM的组织来完成的，但我们发现不同物理治疗师的测量结果存在差异。
因此，我们努力让同一名物理治疗师负责患者基线和主要终点的评估。这样可以消除物理治疗师之间的测量差异。我们还会关注筛选时"北极星"评分与基线"北极星"评分之间的差异。如果差异很大，这不太可能是患者本身的变化，因为"北极星"评分通常不会有大幅波动。通常差异在1-2分范围内是正常的。如果差异达到5分，那就有问题了。
这时我们会回看视频，并请第三方评估"正确的评分应该是多少"，然后重新培训。这一直是杜氏肌营养不良症领域"北极星"评分的一个关注点，因为杜氏肌营养不良症患者的"北极星"评分范围很广，变异性很大。但通过培训物理治疗师以及成人患者通常比4-5岁儿童能更好地完成"北极星"评分测试，我们已降低了标准差。
你想想，如果你是一个4-5岁的孩子，有人让你完成17项活动，并且要尽力完成，我们都知道4岁的孩子不会那样做。因此，对于成人患者，我们更有把握获得高质量的数据，这至少会增加试验成功的可能性。
最后一个问题，您的公司实际上包含两个业务板块，两个不同的垂直领域。您如何考虑在这两个业务板块之间分配资源？能否谈谈您的现金储备以及整体投资思路？
好的。目前，首要任务是建立商业化基础架构，以便能够推出Seva Semptan。因此，我们需要投入资源来实现这一目标。我们不会过度投入，会根据Becker试验结果来调整，但同时，我们需要专业知识，需要深入了解这种疾病，以便能够成功推出产品。其次，考虑每个适应症的机会。
我认为我们完全有能力独立开展梗阻性和非梗阻性HCM的研发工作，也能独立推出Becker药物并继续杜氏肌营养不良症研究。至于HFpEF，这是一个有趣的领域，可能是最大的机会，但历来需要开展非常大规模的试验。因此，问题是我们是否需要在三年内开展一项纳入3000-4000名患者的III期试验，还是在HFpEF患者中找到一个目标亚组，可以开展规模更小、更聚焦的研究，并观察到更大的效应量。
这是我们目前II期试验设计策略的一部分。我认为，随着GLP-1类药物进入HFpEF领域，这一领域出现了有趣的变化。我们正在广泛讨论，未来三四年内，有多少HFpEF患者会同时使用GLP-1类药物（可能联合SGLT2抑制剂）。我们注意到一个非常重要的点是，在这些研究中，GLP-1类药物并未显示出真正的舒张功能益处。
而我们的核心 mechanistic advantage正是能够改善心室舒张功能。因此，我认为这是一个非常好的机会。我们当然希望在背景治疗基础上招募患者参加我们的HFpEF研究，观察我们是否能改善其舒张功能。
Kevin，非常感谢您和整个Edgewise团队的参与，也感谢各位的收听。谢谢。