Rand Sutherland（首席执行官）
Tessa Romero（摩根大通公司）
欢迎大家参加第44届摩根大通医疗健康年会。我叫Tess Romero，是摩根大通的资深生物技术分析师之一。我们接下来的演讲公司是Upstream Bio，代表公司出席的是首席执行官Rand Sutherland。Randy，请开始。
Tess，非常感谢你的热情介绍，我们感谢你主持本次会议，当然也感谢摩根大通的邀请，让我们有机会参加今年的会议。我叫Ran Sutherland，是Upstream Bio的首席执行官。很荣幸今天能与大家分享更多关于我们公司的故事。请注意，我将发表前瞻性陈述。药物开发是一项复杂且有风险的业务，存在相关风险。Upstream Bio是一家处于临床阶段的公司。我们专注于免疫学领域，特别关注严重呼吸系统疾病，我们通过开发TSLP通路药物来实现这一目标。
当然，我们知道TSLP生物学以及临床和商业机会已通过安进的Testfire降低了风险。但我们采用了与其他靶向TSLP的在研药物不同的方法。我们的方法是靶向TSLP受体。通过这种方式，我们的分子Vareca tag（一种全人源IgG1，靶向该受体）已表现出独特的药理学特性。这种药理学特性表现为对疾病相关生物标志物的显著抑制，给药频率可低至每年四次或每年两次。重要的是，这不仅在临床前和早期临床研究中得到证实，现在在中期临床研究中也得到了证实，包括我们最近在慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉中的数据读出。
由于我们希望这种分子具有变革性潜力，我们不仅在慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉中研究它，还在严重哮喘和慢性阻塞性肺疾病中进行研究。我将在后面详细介绍这些研究的细节和时间安排。我无需向在座各位说明，这些都是严重的疾病，仍有大量未满足的医疗需求。在这些疾病中，仍然有差异化资产的空间，因此具有差异化特征的药物也伴随着巨大的商业机会。我们公司仍然相对年轻且规模较小。
我们拥有一支优秀的领导团队，但重要的是，本幻灯片中未展示的员工共同组成了这家公司，他们在药物开发，特别是呼吸系统疾病领域拥有丰富的经验。我们在产品开发方面也有很多经验。我们的团队一直以极高的水平执行任务，使我们能够提前时间线，并通过这个分子生成了一些出色的数据。我很自豪能成为这个团队的一员，我们正努力尽快将Vareca TUG带给患者。
正如我所提到的，据我们所知，Vareca TAG是目前唯一已知的靶向TSLP受体的在研药物。如前所述，它是一种全人源IgG1，与TSLP受体结合，阻止TSLP受体-IL7受体α受体复合物的形成，从而阻止下游JAK-STAT信号传导，并完全阻断TSLP通路的任何信号传导。正如我所提到的，我们的临床前和1期数据不仅展示了非常差异化的特征，最显著的是完全（即100%）的受体占有率——在最后一次给药后长达24周内，所有游离TSLP受体的占有率。
这与疾病相关生物标志物的显著抑制相关，特别是呼出气一氧化氮和血嗜酸性粒细胞。重要的是，这也与非常强效的特征相关。我们将进一步说明，即使是少量的Vareca Tug也足以在最后一次给药后维持长达24周的效果。这种药理学特性使我们能够以每12周和每24周的给药间隔推进该药物的开发。再次，正如我将向你们展示的，与其他靶向TSLP配体的分子相比，它可能还提供差异化疗效的机会。
我们还了解到TSLP具有非常广泛的炎症作用。因此，通过阻断TSLP信号传导，不仅可以下调2型免疫反应，还可以下调1型信号传导，甚至一些驱动纤维化和气道重塑发展的机制，如在严重哮喘等疾病中。这种非常广泛的免疫调节作用在Testbio的开发项目中与非常广泛的患者人群相关，其资格不受任何特定嗜酸性粒细胞或其他生物标志物亚群的限制。
因此，我们的希望是拥有一种非常有效的分子，可用于非常广泛的患者群体，在这些患者中，我们将看到疾病相关生物标志物的显著抑制，从而在有意义的临床结果方面取得实质性改善。正如我所提到的，这些都是巨大的商业机会，即使在严重哮喘领域，例如，已有七种获批的生物制剂，但流行病学数据仍在增长，仍有大量未满足的临床需求，并且伴随着这样的市场动态：如果新进入者具有显著的差异化，它们可以获得大量市场份额，实际上更多是通过提高合格患者的渗透率，而不是侵蚀其他产品的份额。
这里强调了这些不同市场的规模。我不会详细讨论这些细节，只是说这些都是数十亿美元的市场，即使是慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉，与严重哮喘相比仍是一个相对较新的市场。慢性阻塞性肺疾病在美国的生物制剂年销售额现已超过10亿美元，并且预计将随着时间的推移而增长。因此，我们针对这三个适应症。大量未满足的需求，巨大的临床机会，我认为还有巨大的机会影响患者的护理。正如我再次提到的，我们正在用一种具有非常独特且差异化的药理学特性的分子来实现这一目标。
这张幻灯片上有很多信息，我不会详细介绍，只是说这个分子的另一个特点是从临床前阶段就有一个清晰且一致的主线，即该分子由于其效力而具有差异化的潜力。我们在临床前试验中观察到这一点，包括细胞增殖、细胞因子释放。我们在过敏原激发动物模型中也观察到了这一点。我们在1期健康志愿者以及哮喘患者的1期研究中看到了潜在的延长药效动力学（PD）以及独特的药代动力学-药效动力学（PK-PD）特征的迹象。
当然，我们现在已经将这些观察结果在一项针对慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉的强大的2期安慰剂对照试验中进行了验证。我之前提到过，我们在改进制剂和产品开发活动方面付出了很多努力。重要的是，我们目前的制剂为200毫克/毫升，这使我们能够以2毫升注射剂给予最高400毫克的剂量。简要介绍一下我们的MADS研究。这是一项在哮喘患者中进行的典型的多剂量递增试验。
这些患者不是严重哮喘患者，而是一组被选择具有高2型炎症信号证据的哮喘患者。当然，在这类研究中，您的目标本质上是一种信号探索方法，以识别和充分了解您的分子的药理学特性。因此，在您看到的四个剂量方案中，范围从单次给予25毫克到每四周给予100毫克和200毫克（三次）以及每12周给予300毫克（两次），我们每个队列招募8名患者，2名分配到安慰剂组，6名分配到药物组。
当然，我们仔细监测安全性，并将药效动力学和其他药理学终点作为本研究的一部分。对项目进展非常令人放心且重要的是，该分子具有非常良好的安全性特征。这不仅是靶向TSLP的项目的典型特征，也是2型严重哮喘及相关疾病领域生物制剂的广泛特征。因此，我们对此感到放心。现在，在理解药理学和帮助我们了解如何前进方面同样有帮助的是本幻灯片上显示的一些数据。
在左侧，我们向您展示了受体占有率测定的结果，这本质上是一种竞争性结合测定，我们让受体要么与Vareca TUG竞争，要么与TSLP竞争。我们在这里展示的是，即使是25毫克的单次剂量，我们也能在首次给药后两周内迅速观察到100%的游离TSLP受体占有率，并在最后一次25毫克剂量后持续长达12周，正如您在这里看到的，随着剂量和给药方案的增加，持续时间实际上也在增加。
因此，这些早期数据反映在呼出气一氧化氮和血嗜酸性粒细胞表达的变化中，非常清楚地表明，通过阻断TSLP受体的信号传导，我们可以显著降低呼出气一氧化氮（FeNO）或血嗜酸性粒细胞的水平，而且这种降低的持续时间与受体占有率的持续时间非常一致。因此，这里有一个非常好的信号，即在第12周呼出气一氧化氮显著抑制高达54%，血嗜酸性粒细胞在第12周减少约40%至65%。
同样，我们知道这两种生物标志物都与驱动严重哮喘及相关疾病的炎症密切相关。特别是呼出气一氧化氮，其表达的显著抑制与疾病临床表现的实质性改善相关。因此，我们从这项研究中得出的结论是，我们认为该药物不仅在TSLP领域具有独特性，而且在严重哮喘及相关疾病的所有不同靶点领域都具有潜在的独特性。在这里，我们展示了Vareca TAG在早期阶段与左侧的一些重要属性相比的表现，包括Tazepalumab（Tespar）、Dupilumab（Dupixent）和Mepolizumab（Nucala）。这些数据表明，通过靶向独特的作用机制（MOA），即靶向TSLP受体，我们可以每年给药两次或四次。正如我所提到的，通过我们的CMC进展，我们可以以商业上可行的制剂形式实现这一点，并且在给药方面，在呼出气一氧化氮和血嗜酸性粒细胞抑制方面基本上达到同类最佳效果。
我之前还提到，我们希望在广泛的人群中使用该药物。我们正在继续测试该药物是否能在不依赖血嗜酸性粒细胞或其他生物标志物的患者中发挥作用。所以请稍等。但我认为我们对TSLP生物学有很好的了解，并预计在这方面能够取得与Test Fire相似的特征。现在，我们从MAD研究中获得的另一个收获是大量数据，这些数据使我们能够进行非常强大的药理学建模、PK-PD建模。我们还具有Test Fire开发项目的优势，该项目做了一些非常出色的工作，实际上为我们提供了前进的方向。通过使用与tazepelumab项目非常相似甚至相同的方法，我们不仅能够模拟Vareca TUG对呼出气一氧化氮抑制的最大效果，还能了解其效力，并准确了解需要多少Vareca TUG才能达到呼出气一氧化氮抑制的50%（EC50）或90%（EC90）。
我们首先观察到，在这种定量建模中，Vareca TUG产生的对呼出气一氧化氮的最大效应（Emax）预测效应约为tazepellumab观察到的1.5倍。但重要的是，该分子的EC50和EC90低了300多倍。这反映了其效力。效力的表现是我已经与大家分享的许多早期迹象，并且随着我们推进慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉的2期数据，我们将看到这些迹象得到验证。
因此，我们能够对与tazepellumab相比的预期效果进行一些定量比较。当然，最终我们希望使用这些数据来选择后续研究的剂量。我们做到了这一点，并实际上模拟了多种不同的剂量方案。您在左上角看到的是100毫克每12周（Q12周）的剂量方案，左下角是400毫克每24周（Q24周）的剂量方案。您可以看到该建模的结果，其中线条代表建模人群的中位成员相对于呼出气一氧化氮的EC90绘制。
当然，在许多药物开发项目中，这是一个非常保守的疗效阈值。这里使用的是EC90，而通常使用EC80或EC50。我们希望尽可能保守，结果表明，我们的100毫克Q12周剂量在整个48周的建模期间使绝大多数人群远高于EC90。同样，使用400毫克Q24周方案，除了最后几天外，我们使人群保持在EC90以上。因此，我们的假设是，在这两种情况下，我们都能够在减少哮喘急性发作方面看到显著疗效。
当然，我们现在正在进行试验以验证这一点。另一件让我们感到安慰的事情是，我们知道Test Fire是一种有效的分子。当我们比较Vareca Tug获得的覆盖水平与tazepalumab上市剂量获得的覆盖水平时，我们发现两者的覆盖水平相当。因此，我们再次认为这是与该项目所反映的临床结果显著改善相关的、充分理解的生物学。但我们的假设是，我们有潜力实现差异化疗效、差异化给药，如果我们能在广泛人群中实现这三个目标，那么Vareca Tug将具有非常有吸引力的潜在特征。
因此，我们的2期慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉试验数据让我们感到放心，并更加有信心。这是该领域的一项典型试验，我们关注潜在的注册支持终点，包括内镜鼻息肉评分、多项症状指数，甚至临床重要结果，如手术或类固醇需求。在本试验中，我们选择将100毫克Q12周剂量与安慰剂进行比较，因为这是我们覆盖最高的剂量方案，使我们能够比使用多种剂量方案更快地推进。
我们的主要终点是内镜鼻息肉评分，以及多项关键次要终点，其中许多我已经提到过。我们从该试验中获得了数据，并在劳动节后的第二天报告了这些数据，我们对结果非常满意。因此，我们的100毫克Q12周剂量与安慰剂相比，达到了主要终点，即内镜鼻息肉评分的显著（我认为这在临床和统计学上都是显著的）降低1.8分。我们达到了所有关键次要终点，包括鼻充血评分的显著降低，重要的是，手术或类固醇需求减少76%。
该试验在任何方面都没有足够的效力来检测这一点。因此，我们非常高兴看到这一结果。我想，正如你们许多人所知，这是非常有意义的临床效果。显然，这是医疗保健利用和成本的关键驱动因素。因此，在项目的早期阶段看到这一点非常令人放心。同样令人放心的是，无瑕疵的安全性特征仍在继续。我认为，如果您看看慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉的生物学，看看它在多大程度上是TH2驱动的疾病，然后看看Th2生物学在严重哮喘中的作用。
甚至正如我们现在在慢性阻塞性肺疾病中了解到的那样，您可以开始得出结论，这里有显著的潜力扩展到其他适应症。关于该试验的更多信息，因为人们总是问我们，你们与该药物相比表现如何，你们的试验与其他试验有何不同？我想说，我们非常高兴地看到，随机化在安慰剂组和活性药物组之间均衡分布了各种基线特征，并且该患者群体的表型特征与该领域其他临床开发项目中观察到的非常一致，这里分享一些具体数据。
总体而言，不良事件（AEs）的发生率在各治疗组之间相似。治疗期间出现的不良事件实际上更多是由疾病而非安慰剂驱动的，研究中没有严重不良事件，正如我所提到的，在所有主要和次要终点、内镜客观指标、患者报告指标以及重要的总体医疗保健利用指标方面，都有临床显著且统计学稳健的发现。因此，这是一个非常强大的特征，我们对此非常满意。当然，这项研究的持续时间仅为24周，因此与典型的3期试验的长度和规模不同。
当然，在监管互动成功的前提下，我们希望推进3期试验。我们将进行一项52周的研究，我认为从右侧的鼻充血评分数据中甚至可以感觉到尚未达到完全平台期，因此在理论上的3期研究的后半段可能会观察到更多的疗效。当我们到达那里时，正如各种表型特征所预期的那样，例如在血嗜酸性粒细胞的情况下，在高血嗜酸性粒细胞人群中可能有一点疗效增强，随着人群变小，置信区间的宽度扩大，但总体而言，Vareca TUG在该人群的所有亚组中表现出预期的行为，并且与现有的药物相比也是如此。
在我们制作这张幻灯片时，我们实际上预计Depimocumab将在慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉中获得批准，但这并没有发生，但与tazepellumab和dupilumab相比，不仅疗效 magnitude 非常引人注目，我们认为非常有竞争力，而且重要的是，这种Q12周给药方案的给药频率与该领域的上市产品有显著差异。我提到我们希望这些观察结果能够延伸到我们的严重哮喘项目。当然，我们需要数据来验证这一点，但相信的理由不仅是我向您展示的数据，还有潜在的疾病生物学、这两种疾病之间的共同流行病学（一种疾病常与另一种疾病共存），以及重要的是，2型领域药物开发项目中非常一致的观察结果表明，一个适应症的疗效 magnitude 通常与另一个适应症的疗效 magnitude 一致。
因此，我们将看看这里会发生什么。但这是我们进入哮喘数据读出时的假设，该数据将在本季度公布。我们的哮喘研究，其缩写是Valiant，这是一项在严重哮喘患者中进行的典型剂量范围研究。纳入标准、哮喘急性发作的定义、统计方法不仅与共识一致，而且与该领域开发项目中所做的非常一致。我们正在将三种剂量方案与安慰剂进行比较。您在这里看到了这些方案。分别是400毫克每24周、100毫克每12周，以及我们认为的亚治疗方案100毫克每24周。
所有方案均与安慰剂相比，患者年龄范围为18至80岁。我们的主要终点是标准的注册支持终点，即年化哮喘急性发作率的变化。当然，我们还将关注其他重要的哮喘结局，包括支气管扩张剂前肺功能、呼出气一氧化氮以及哮喘控制问卷6（ACQ6）所反映的哮喘症状。我们将继续监测安全性。该试验的样本量最终接近480名患者，这是一项大型试验。进行这样的研究当然是一项全球性的工作。但我们要提醒的是，要真正为这些次要终点（包括肺功能）提供足够的效力，我们需要比这更多的患者。
因此，我们不一定期望为所有次要终点提供足够的效力。我们有85%的效力来检测年化哮喘急性发作率降低50%或更多。再次，我们期待很快报告这些数据。我们的慢性阻塞性肺疾病2期试验也在进行中。与哮喘一样，我们正在进行剂量范围研究，我们正在研究广泛的患者群体，这里的主要终点也是慢性阻塞性肺疾病急性发作，重要的是，我们还在研究按嗜酸性粒细胞计数定义的广泛患者群体。因此，不仅包括150或300及以上的患者，还包括低于该水平的患者。
为了真正了解Vareca TUG的效力和独特药理学是否转化为广泛的患者群体以及在慢性阻塞性肺疾病中的显著疗效。现在说该试验何时读出还为时过早，因为我们几个月前才开始试验，但可以说入组进展非常顺利。我们实际上使用了许多与哮喘项目相同的研究中心。研究人员的热情非常高，我认为这对该项目也是一个重要的推动因素。
我们有很多事情要做。我们正在做很多工作，执行得非常好。我们对我们分子的药理学感到非常兴奋，我们非常期待在本季度末公布严重哮喘的数据，并期待在适当的时候回来与大家分享。谢谢。
谢谢你，Rand，感谢你的演讲。我想从一个更宏观的战略角度开始我们的对话，你为什么选择在这些适应症中开发Vareca Tug？从公司长期发展的角度来看，你最希望将该产品推向哪些领域？
是的，这是两个很好的问题。我认为，对于这个领域的药物来说，除了最终的疗效标准外，生命周期和适应症数量实际上一直非常重要，这可以为医生提供选择该药物的整体理由。我认为，Dupixent可能最成功地利用了这一点，它不仅能够跨越气道疾病，还能在多个治疗领域（如皮肤病学、胃肠道、过敏等）应用。我们确实认为，TSLP生物学有潜力做到这一点。
然而，我们非常仔细地研究了生物学最易理解、风险最低的领域，以及沿途可能出现负面结果的领域，以选择我们最初的疾病状态和适应症。因此，我们专注于呼吸系统疾病。我们认为这是机会最大的领域。该分子和通路的风险可能最低，并且仍有巨大的商业机会。我认为我们需要更多地了解我们分子的效力，以及这是否可能转化为特应性皮炎的差异化疗效，而其他TSLP项目在该领域已经失败。
当然，在嗜酸性粒细胞性胃肠道疾病中，可能也有一些机会，但目前我们的资金、资源和重点是致力于改善这些气道疾病患者的护理。
我认为你的演讲很好地回顾了之前的数据以及你希望在严重哮喘2期试验中展示的内容，但也许可以更明确一点。你如何定义“良好数据”与“本垒打”研究结果？在这种情况下，当投资者和分析师试图进行跨试验比较（我们都倾向于不时这样做）时，你能谈谈你的考虑吗？
是的。我们当然会说跨试验比较存在问题，不应该这样做，等等。每个人对此都有自己的立场。我认为，正如我所提到的，我们对这里的生物学有相当好的理解。我们有非常一致的临床前临床数据集。我们至少从1期研究中了解了我们认为成功的剂量方案是什么样的。我们现在正在测试这些方案。如我所述，我们有85%的效力来检测50%的急性发作减少。我认为，如果您广泛查看开发项目，不仅是3期，还有2期，也许有一个我们经常被问到的显著例外，急性发作减少约50%左右是疗效的最终结果。
归根结底，我们认为承诺更多可能是不明智的。如果我们看到更多，那当然很好。但我认为现在对我们来说，一个很好的结果是年化哮喘急性发作减少约50%，在Q12周给药，并能在广泛人群中证明这种程度的疗效。我们从市场研究和与医生的大量对话中了解到，给药频率确实很重要。
如果您能提供同类最佳的疗效，并且给药频率低得多，无需负荷剂量，适用于广泛人群，那么这有可能创造非常有意义的价值。因此，我们会非常高兴看到这一点。如果我们看到更高的减少率，那也将是一个非常好的结果，但我们需要通过开发密切监测。现在，您听到我在这个回答中重点关注Q12周方案。我向您展示的药理学建模数据表明，我们认为Q24周方案也有很高的成功概率。
但我们特别了解到，一些通过Fc工程延长药代动力学的药物的特征，随着其中一些药物的临床特征开始显现，患者和医生不希望看到随着时间的推移在疗效上有任何程度的权衡。每个人都愿意每年服用两次药物，但他们希望药物有效，并且希望它持续有效且效果足够强。因此，我们不会仅仅为了给药便利性而推进某种方案，而是真的希望无论每年给药两次还是四次，都能有强大且持久的疗效。
Rand，你能谈谈在研究中测试两个24周剂量和一个12周剂量的决定吗？
是的，我们真正的问题是100毫克Q12周和400毫克Q24周的表现是否相同。100毫克Q24周实际上是作为亚治疗剂量纳入的。这是为了促进剂量范围研究，增加患者暴露，再次，真正能够进行强大的PK建模，为3期选择剂量。我认为这一点非常重要。到我们进行2期结束谈判并选择3期剂量时，该项目。
我们的目标是在慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉和严重哮喘中选择单一剂量推进。届时，我们将拥有数百名患者的数据。因此，我们将真正了解该分子的药理学。我们将了解1期结束时做出的假设是否在2期中成立。我们希望能够做出尽可能降低3期风险的决定。
你能谈谈从研究执行角度你关注的重点是什么，以最大限度地提高研究成功的机会，以及你在盲态下一直在关注的任何事情吗？
是的。首先，我们的研发团队非常细致，这确实涉及到从方案设计、CRO选择、研究中心选择、方案执行到我们与研究人员和CRO互动的方式的各个方面。对我们来说，把这件事做好非常重要。所以，这不是什么光鲜亮丽的事情，也没有太多人谈论。但真正专注于此并做得好的公司我认为具有优势。因此，研究设计、执行和实施必须完美无缺。
接下来你必须做的是纳入相关的患者群体。相关是指他们需要额外的护理，他们作为研究人群具有与其他生物制剂相匹配的特征，与支付者相关，与监管机构相关，并且如果患者被纳入该试验，可能会受益。因此，我们在研究设计中充分考虑了表型特征是什么，如何确保我们纳入适合治疗的患者，如何确保我们监测我们正在获得广泛多样的人群，确实跨越广泛的生物标志物范围。
例如，我们在定义、测量和监测哮喘急性发作方面非常细致。这是主要终点。虽然我们不是在患者水平上以盲态查看，但我们在总体上查看，以确保我们在试验开始时关于效力和背景急性发作率的假设是准确的。因为如果这些不准确，最终可能会有不愉快的惊喜。因此，我们一直在监测这些。实际上，我们在试验中有机会进行盲态样本量重新估计，以确定是否需要改变样本量来检测效果。
我们不需要。因此，我认为我们处于良好状态，这在很大程度上是因为团队所做的出色工作，以及我们进行这些试验的谨慎和有条理的方法。
有任何方案修正案吗？
在此过程中有一些相当典型的方案修正案。一个方案从未被修正过是极其罕见的。是的，从我们在这里讨论的任何方面来看，它们都不是有意义的修正案。
好的，很好。我想稍微深入探讨一下你对Q12周和Q24周剂量疗效相似的信心，以及在其他条件相同的情况下，你最担心Q24周剂量可能不如Q12周剂量的地方。你似乎非常有信心它们可能相似。你现在的看法是什么？
是的，我想对所有事情都适当说明一下。我们选择这两个有效剂量是基于1期数据。这些数据我们认为很重要，但规模很小。因此，基于少量患者进行建模然后选择剂量总是存在一些风险。但这就是这项工作的方式。基于我们的建模，我再次认为，了解所有临床前药理学，这个模型不仅包括MAD数据，还包括我们随时间对该分子的所有了解。
因此，尽管数据量仍然相当小，但我们对该模型的精确性感到非常满意。现在，这是否转化以及我们是否正确，这些仍然是假设。我们对此持平衡态度。我们对所看到的数据感到非常满意。再次，我只想指出，所有这些都在我们的慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉研究中得到了验证，其中100毫克Q12周方案表现非常强劲。
因此，我们并不是在400毫克Q24周方案上对冲赌注。只是说，如果查看建模，与非常保守的EC90相比，覆盖范围略小。这是否会转化为疗效差异，我们很快就会知道。但我认为，你的问题的推论是，Q24周给药方案对潜在产品的成功有多必要？我再次认为，在疗效与100毫克Q12周方案完全相同的情况下，这很重要。
如果疗效略低，但给药间隔延长一倍。我们的反馈以及我们中那些照顾过患者的人的临床经验是，人们不愿意做这种权衡。你需要提供你能提供的最佳疗效，然后尽可能为患者提供便利。在便利性和疗效之间没有太多权衡的空间。
“略低”是指几个百分点，5%吗？你是什么意思？什么会被视为显著降低？
我认为，如果Q24周方案的急性发作减少未达到50%左右，而100毫克Q12周方案达到了，那么我们将需要做出一些决定。
好的。这与我们的想法相似。好的，很好。那么，我想问一个关于市场机会的快速问题。你如何总体看待在这些不同情景下的总可寻址市场（TAM）潜力和峰值销售机会？是什么支撑了你对这里有一个有趣商业机会的信心？
是的，我认为现在就做出任何关于峰值销售等的承诺还为时过早。我认为首先，这些是普遍存在的疾病。它们是普遍存在的疾病。让我们以严重哮喘为例。多年来，我们已经有生物制剂获批用于严重哮喘。现在我们有七种生物制剂获批用于严重哮喘。我们看到的是，随着这些标签的出现，它们具有略微不同的疗效特征，略微不同的合格患者群体。它们显然有不同的靶点。
因此，对临床医生来说，好处是他们能够根据面前的患者做出临床决策并做出选择。我认为我们看到的是，许多这些产品都做得非常好，并为这些患者的护理做出了很大贡献。但当你查看总体渗透率时，根据你所听的来源，严重哮喘的渗透率约为20%至25%。这意味着75%的可能从这些药物中受益的患者没有得到它们。
当然，这可能有很多原因，但随着时间的推移，真正有趣的是，当新进入者再次进入市场时，如果它们在这些有意义的方面具有差异化，它们会获得大量市场份额。而且它们主要是通过提高渗透率，而不是通过侵蚀其他产品的份额来实现的。因此，我们希望，即使处于另一种上市产品的通路中，如果我们能够差异化，在广泛的患者群体中具有与其他产品相同或更好的疗效，并且每年给药两次或四次，那将是一个非常有吸引力的特征。
最后一个问题。我们应该如何看待慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉的下一步？
是的，我认为我们将哮喘项目的执行推进了这么远的好处是，你可以将慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉的下一步与严重哮喘的下一步以相同的方式考虑。因此，我们需要在本季度公布严重哮喘数据。正如我所提到的，我们将获取所有这些数据，并深入思考该分子在剂量选择方面的意义，然后我们希望基本上同时向监管机构推进这些项目，并希望尽快进入每个适应症的3期试验。
我们不会等待数据来做这件事，我们已经开始为此做前期工作。已经有很多计划在进行中，以尽快推进这些项目，本季度即将公布的数据将非常有帮助，但我们的计划是一旦获得数据就全力以赴。
数据什么时候公布？
你会催我的，第一季度。
好的，我们必须结束了。非常感谢Upstream Bio团队和Rand的出席。谢谢。
非常感谢。太好了，谢谢。Sam。Sa。