Gaurav Shah（首席执行官）
Tessa Romero（高级生物技术分析师）
欢迎各位参加摩根大通医疗健康大会。我叫Tess Romero，是摩根大通的高级生物技术分析师之一。我们接下来的演讲公司是Rocket制药公司。代表公司进行演讲的是首席执行官Gaurav Shah。Gaurav，请开始。
感谢邀请我们。欢迎来到2026年。感谢Tessa和摩根大通的主持。标准免责声明，此处包含前瞻性陈述免责声明。Rocket是一家后期阶段的生物技术公司。我们拥有一系列旨在纠正复杂和罕见遗传性疾病根本原因的基因疗法管线。我们有两个平台，AAV（腺相关病毒）和慢病毒，并且我们从事从发现到制造的所有工作，包括AAV的内部制造。我们认为基因疗法成功的秘诀在于资产选择。我们专注于针对那些不仅罕见，而且具有毁灭性或致命性（通常在儿童时期发病）的医疗状况的资产，这些疾病具有可靶向的直接作用机制，专注于导致疾病的蛋白质，并且具有合理的市场规模，以创造一个可以随时间扩展的商业机会。
截至2025年9月30日，Rocket报告的现金、现金等价物和限制性现金为2.228亿美元。我们预计，这些资源（不包括可能在2026年3月28日CRESLATI获批后授予的PRV的任何销售）目前拥有的现金将足以支持运营至2027年第二季度。虽然鉴于Crestlati是超罕见疾病，我们预计不会从其获得主要收入，但BLA批准可能会产生这种PRV，目前市场上有一些类似案例，但我们将此机会视为战略性、非稀释性资本，这可能会进一步延长我们的资金使用期限，并支持对不断增长的心血管管线的投资。
2026年是我们的执行年。我们将推进三个心血管项目，我们相信这些项目可以产生持久的临床数据，从而为患者和股东创造长期价值。2026年，Rocket将成为一家更加专注于心血管领域的公司，每个项目都有明确的生物学原理、清晰的监管路径、有意义的长期价值潜力，以及紧随其后的其他心脏项目管线。正如我所说，我们一直越来越专注于将资源投入AAV平台，包括我们针对Dannon病的领先后期项目，这是一种与自噬相关的毁灭性心力衰竭综合征，会导致生命早期出现心力衰竭。
在Rocket重新聚焦于具有最清晰监管和商业路径的项目的背景下，我们做出了极其艰难的决定，降低对范可尼贫血内部投资的优先级，包括撤回美国BLA和欧洲MAA申请。这种优先级排序使我们能够将资源集中在能够为患者和股东产生最直接和可持续影响的领域。我们正在为范可尼贫血和PKD寻求替代方案，潜在的合作伙伴选择，以便这些疗法能够问世，患者能够从这些疗法中受益。我们最近表示，我们将目前的慢病毒投资限制在Crestladi的批准上，用于治疗严重LAD1，正如我所说，其PDUFA日期为2026年3月28日。
回顾2025年，我们全身心投入成为心血管基因疗法的领导者。我们现在拥有超过五年的心脏基因疗法疗效和安全性数据，在这些项目中治疗了众多患者。我们通过位于新泽西州克兰伯里（靠近普林斯顿）的超过10万平方英尺的内部专有AAV生产设施支持这些项目。对于那些好奇的人来说，每个心脏项目都是精心挑选的，旨在成为同类中的首个、最佳和/或唯一，具有明确终点的靶向作用机制，并拥有可观的市场规模以最大化患者影响。
总体而言，我们的临床项目专注于遗传性心肌病的所有三种主要表型：肥厚型、扩张型和致心律失常型，我们将逐一讨论这些。总之，这些项目在美国和欧盟代表着超过10万名患者，具有数十亿美元的商业潜力。展望今年（2025年）之后，我们预计将继续推进我们的领先项目Dannin病的最终临床阶段并提供更新。我们还预计将启动Bag3的临床试验，并将从FDA获得关于PKP2关键II期研究试验设计的进一步明确信息。
我们将很快讨论每个项目，但首先让我们谈谈Dannin病，这是首个通过基因疗法证明获益的此类心脏基因疗法。这是一种严重的X连锁心肌病，由lamp2缺乏引起。这导致进行性心肌病、心律失常和早期死亡。LAMP2的突变或一系列突变导致自噬泡的积累。就像这些细胞不再有真空吸尘器或回收中心，特别是在心脏和骨骼肌中，自噬功能受损。男性患者通常需要心脏移植，实际上总是需要心脏移植，并且通常在青春期因进行性心力衰竭而死亡。
当移植成功时，患者通常需要第二次移植，10年死亡率超过50%。这是男性患者的情况。女性Danner病患者也可能受到影响，但她们的症状通常较晚出现，因为她们从另一条X染色体保留了一些lamp2。Dannin病在美国和欧洲的患病率估计在1.5万至3万之间。去年秋天，我们分享了一种自上而下的方法以及该方法的结果，以及我们如何更详细地支持这一范围。我们将在今年下半年进一步更新自上而下和自下而上的方法，包括我们实际发现的Dannon病患者，包括男性和女性。
接下来的几张幻灯片是已经展示过的。不过我们有一些口头更新要分享。这些是关于lamp2活检和蛋白质表达的数据，我们已经在2024年底的AHA会议上以及《新英格兰医学杂志》上发表过。这里没有新内容。然而，我很高兴口头分享，我们继续看到RPA501在Dannon病中的强大持久性，在I期试验中接受治疗的患者中，100%的患者继续表达LAMP2，等级为1级或更高，最短随访时间为36个月，有两名患者实际上已经超过了五年。
这是我们首次在心脏基因疗法中展示超过五年的持久且稳定的长期表达。这是2024年底NEJM和AHA数据中的绿色幻灯片，即“神奇关键”幻灯片。这真的是变革性的，只有基因疗法——即用正确的DNA替换有缺陷的DNA——才能实现。我们展示了从基线到最近随访（在一名患者中长达54个月）的每个参数的关键疗效评估。我们正在处理其他患者访视的更新，并将在适当时候分享。
再次强调，两名患者已超过60个月，并继续显示类似的获益。因此，我们I期试验中的所有患者，包括成人和儿童，都在通常会出现心力衰竭、进入移植名单或不幸死亡的年龄之后继续健康生活。我们知道这些患者不仅活着，而且茁壮成长。左心室质量指数（顺便说一下，这也是正在进行的关键II期试验的共同主要终点的组成部分）是通过超声心动图或MRI测量的左心室质量的指标。
在这里，你可以看到左心室质量指数随着时间的推移持续且显著降低，长达四年，最近一次访视时的中位降低约为24%。LAMP2蛋白表达和左心室质量改善再次是这项正在进行的关键试验的共同主要终点，我将在稍后讨论。该设计本身是在去年临床暂停之前与FDA共同确定的。临床暂停是由于一名患者因毛细血管渗漏综合征死亡的不幸安全事件。这是我们在该领域首次看到这种情况。
通过广泛的数据分析，认为这是高剂量AAV疗法与C3补体抑制剂联合使用的结果。当时，Rocket暂停了给药，我们进行了全面的根本原因分析，并修改了方案并重新提交给FDA。我们在不到三个月的时间内解除了暂停，这确实是创纪录的时间。我们将剂量重新校准为每公斤3.8E13载体基因组，低于I期的原始剂量6.7E13。我们还考虑了更高的完整/空壳比率，我们尚未公开披露。
但与I期相比，II期的完整/空壳比率显著更高，这支持将剂量重新校准至约4E13。我们现在将实施安全性 staggered run-in（交错安全导入期），在今年上半年治疗三名患者，之后我们将与FDA重新讨论并确定试验的其余部分。我们预计不会有太大变化，但没有迹象表明会有任何变化。但可能会增加额外的患者。
我想指出，这种考虑到改进的完整/空壳比率的重新校准剂量，对于这些研究来说并不新鲜。基于I期的体重和年龄调整剂量，两名儿科患者（最后两名给药的患者）接受了约4E13的较低剂量，即这种重新校准的剂量。这些患者与最初计划的6.7E13高剂量相比，具有相似或更优的疗效，且安全性特征更清晰，这两名患者去年刚刚进行了三年随访，继续表现出强大的持久性和疗效。
正如我所说，我们将在2026年上半年通过每月治疗这三名患者来恢复给药，如果他们通过安全性评估，将使我们有信心该项目以适当的安全性和疗效平衡推进。修订后的方案还反映了该领域其他公司的经验教训，旨在保留我们在I期观察到的生物活性，同时降低后续患者的风险，我们将在第二年与FDA就完成研究的前进路径达成协议。
我们下一个最先进的AAV心脏项目是用于治疗PKP2ACM致心律失常型心肌病的AAVRH74基因疗法。这是一种由PKP2基因突变引起的遗传性常染色体显性进行性心脏病，其特征是危及生命的室性心律失常、心脏结构异常和心脏性猝死。心肌细胞连接处PKP2的缺失损害结构完整性和电信号传导，导致进行性电不稳定、心律失常，最终导致心力衰竭。如今，大多数患者通过ICD进行一级预防管理，但根本没有疾病修饰疗法。基因疗法有潜力通过恢复心肌细胞中的PKP2蛋白、稳定细胞连接、改善电传导，并可能像在Dannon病中看到的那样阻止甚至逆转疾病，而不仅仅是预防进一步的并发症，从而直接解决疾病的根本原因。
就患病率而言，PKP2HCM约为Dannon病的两倍，估计在美国和欧洲影响5万名成人和儿童，尽管由于诊断挑战，实际患病率可能更高，许多人仍未被诊断或被误诊，就像Dannon病一样，因为早期症状如心悸、晕厥或心律失常可能与其他心脏疾病重叠。随着认知度、基因检测（在所有这些项目中都很常见）和家庭筛查的改善，已确定的患者数量预计会增加，突显了未满足的医疗需求和靶向基因疗法方法的机会。通过该项目RPA601用于PKP2ACM，我们目前处于I期研究阶段，正在评估输注后12个月的安全性和初步疗效。
一项自然史研究也正在启动，为I期试验提供背景，并收集更多回顾性自然史数据。去年年中在ASGCT上分享了针对PKP2ACM成人患者的I期试验初步数据，总体而言，初步安全性和疗效结果显示该基因疗法总体耐受性良好，并显示出初步疗效。所有三名接受治疗的患者均未出现剂量限制性毒性。该基因疗法促进了PKP2在桥粒的定位，并促进了相关的跨膜闰盘蛋白。在治疗后3至12个月之间，我们看到心律失常、心脏功能和生活质量改善或稳定的初步迹象。
我们之前已经展示过这些数据。PKP2ACM是基因疗法领域的一个活跃兴趣领域，有多个研究小组正在探索这种方法。我们实际上认为这是对生物学和未满足医疗需求的验证。我们相信有足够数量的患者支持针对几种类型的患者和疾病特征的不止一种成功疗法。Rocket方法的不同之处不仅在于载体的选择（各项目不同），还在于对心脏组织靶向、高效心肌转导以及我们在这些患者中观察到的实际疗效影响的综合评估。
我们使用选择用于心脏嗜性的RH74载体，并且再次观察到该蛋白明确定位于闰盘。因此，我们不仅在Western blot和免疫荧光中看到改善，而且蛋白质正在到达正确的位置。我们相信我们已经达到了展示RPA601和PKP2ACM安全性和疗效的正确剂量。因此，我们不再进行剂量递增。每公斤8E13载体基因组剂量将是进入下一开发阶段的剂量。我们正在与FDA讨论，并专注于今年确定PKP2ACM的正确注册路径。
该疾病的许多常见临床特征与室性心律失常的风险相关。因此，我们认为不会有像Dannon病中的左心室质量指数那样的单一标志物。因此，我们认为像DAN项目一样，获取全面的数据集以显示多个因素的临床获益非常重要和关键。我们还认为可能需要更长的随访时间（至少1年至18个月）来进一步阐明我们关键研究的终点选择，我们期望FDA在该设计上达成一致，并为关键II期研究提供前进路径。
在短期内，必须强调剂量本身并不是基因疗法成功的代名词。我们必须考虑衣壳生物学、组织分布和细胞内运输的差异。它们都很重要。我们的重点是实现有意义的心肌转导和蛋白质定位，转化为临床获益，而不仅仅是优化到可能的最低剂量。基于该项目到目前为止的全部数据，我们相信RPA601有潜力成为PKP2ACM患者的差异化疾病修饰疗法，第三个项目，我认为是心脏产品组合近期增长的隐藏 gem，是BAC3扩张型心肌病。
我们去年获得了IND批准，正在努力启动I期研究。与Dannon和PKP2代表的HCM和ACM相比，DCM是最常见的心肌病形式。它是遗传性心肌病导致心力衰竭的最常见形式，其特征是心脏壁进行性变薄，导致心腔扩大，无法泵血。BAK3基因突变是DCM中最常见的突变之一。BAK3蛋白是一种有趣的蛋白，主要在心脏中表达，但也在心脏的其他组织中表达。
它在多个关键细胞功能中发挥作用。BAC3的缺失导致错误折叠和受损蛋白的积累，这会损害心脏的收缩能力，从而导致心脏功能受损和过早死亡。我们认为Bak3dcm是我们迄今为止潜在的最大市场机会，仅在美国就有约3万名受影响的个体，这是我们与Danon和PKP2不同的下一个持久价值驱动引擎。Bak3DCM患者有迫切的医疗需求，当前的医疗和介入疗法（包括植入式ICD、起搏器和/或心脏移植）不能始终阻止疾病进展，并且与主要发病率和死亡率相关，包括不适当的ICD电击和移植相关并发症。
最终，它们不能解决潜在的病理生理学或基因突变。由于BAC3在多个关键心肌细胞功能中发挥作用，我们相信AAVRH74基因疗法有潜力恢复或稳定这些患者的心脏功能。我们将在心血管项目中使用与PKP2相同的RH74方法。我们相信这种载体提供高效的心肌转导，甚至比肌肉转导效率更高，并且这种方法允许我们应用从其他适应症中获得的经验教训。最后，从竞争角度来看，虽然Bak3作为扩张型心肌病的遗传驱动因素正获得越来越多的认可，但我们认为与其他心肌病适应症相比，其整体竞争格局仍然不那么拥挤，允许进行有思想的数据驱动、不受阻碍的临床开发。
我们在BAC3项目中处于什么阶段？我们目前正在启动首个人体I期试验。该研究将是一项多中心剂量递增研究，旨在评估RPA701在BAC3DCM成人患者中的安全性、生物活性和初步疗效。我们还将观察BAC3蛋白表达和功能性心脏终点，如射血分数和运动能力。展望2026年3月，我们预计Crestloti可能获得批准并商业化。这总结了我们2026年对Severe Lad 1的期望，这代表Rocket首次有机会为患者带来商业基因疗法。
因此，我们希望从一家后期临床阶段公司转变为商业阶段基因疗法公司。再次强调，我们今天没有过多提及的严重LAD1是一种超罕见疾病，每年影响的患者数量为个位数，这使得Crestlati成为针对这些患者的高度靶向性上市产品。虽然我们不期望大量收入，但批准可能会带来PRV。该领域有关于PRV价值作为额外非稀释性资本的类似案例，从而进一步延长我们的现金使用期限。我们还认为Crisladi的潜在商业上市可以作为为我们未来更大规模AAV项目上市建立基础设施和能力的途径。
这是AAV项目的第一个催化剂。应该有三个潜在催化剂。首先，bag3 DCM临床活动的启动，这些活动与2026年我们首批患者的给药没有特定顺序。其次，一旦我们与FDA达成一致，我们将宣布启动和继续PKP2的关键II期研究。第三，我们将恢复Dannon病的给药，并希望建立安全性特征，并回来提供明确的批准路径。因此，这是执行的一年，令人兴奋的一年，我们期待随着事情的发展分享更多信息。
非常感谢。
非常感谢。
好的，非常感谢您的演示。我想从一个更宏观的问题开始。演示确实概述了公司的战略重点。您如何看待投资组合中的相对风险，以及您认为哪些资产可能带来最高的
回报？
嗯，你问公司里的不同人，我想每个人都会有他们认为的最高价值驱动因素。我认为Dannon病在心脏基因疗法领域是独特的，因为它有可能以一种监管机构、患者和护理人员以及付款人都能理解的有意义的方式展示未治疗患者和已治疗患者之间的明显差异。它的市场规模也足够大，成为近期至中期的单一最高价值驱动因素。所以我会说Dannon病，我认为Bak3，就像我说的，也是一个隐藏的 gem，终点设定相对容易定义，并且有这些终点的先例。
这就是我对价值驱动因素的排序方式。
驱动。
好的，那么让我们直接进入Danon项目。您能具体谈谈恢复患者给药的关键因素是什么吗？
在这里？
目前主要是后勤方面，只是获得IRB批准和其他技术细节以恢复给药。我们确实预计在今年上半年推进，所以我们已经很接近了。还要注意的一点是，在患者接受治疗前有三个月的肌钙蛋白导入期，我们不能使用去年的肌钙蛋白值。在治疗前我们也必须重新检测。所以我们正在完成这些工作。
好的。我们一直在思考的是，想听听您的想法和观点，在这种存在显著未满足需求的疾病状态下，补体介导的血栓性微血管病的合理发生率是多少？
我想说几点。这是个好问题。我认为高剂量AAV疗法的TMA风险不会为零。我认为总会有一些风险。总体的获益风险必须平衡。据我们所知，我们和该领域其他人看到的TMA病例都已解决。因此，我们相信这些患者尽管发生了TMA，但长期来看仍将表现出临床获益，因为它们是可逆事件。我们说的不是毛细血管渗漏，只是TMA。对。因此，我认为对于监管机构、患者和所有利益相关者来说，存在一个可接受的TMA百分比。
我不知道具体百分比是多少，但可能不是零。再次强调，Dannon病导致男孩在19或20岁左右死亡，女性在30多岁死亡。一旦患者知道自己患有Dannon病，他们通常会在两三年内进入移植名单。因此，对于这个群体来说，较低、适度的TMA风险被认为是可接受的。他们也与我们沟通了这一点。只要它是可逆的，基因疗法的益处就远远超过了
风险。
好的。那么展望您计划在重新校准的剂量水平上治疗另外3名患者，您如何定义积极的数据集？
集合？
我们的希望是复制我们在I期看到的，即绿色幻灯片，那具有变革性的幻灯片。这就是我们的希望。没有理由认为情况会相反。而且在正确剂量下随访至少一年的患者中，安全性也是可耐受的。所以这就是我们希望复制的。显然，我们不能保证，但这是
希望。
是什么让您有信心这个剂量会带来足够的疗效和安全的
特征？
我们之前简要提到，I期的两名儿科患者接受了大约相同的剂量，实际上他们获得了最早和最强大的疗效，现在这种疗效已经持续了三年。因此，可能在4至6.7e13之间存在一个剂量范围，实际上基于儿科数据，较低的剂量可能是最佳剂量。这让我们非常
放心。
是的。我还想谈谈您从Danon社区的医生和机构那里得到的反馈。到目前为止，他们对该资产的整体新兴特征有什么反馈，他们希望更好地
了解什么？
我想我可以谈谈。他们各不相同。Dannon、PKP2和Bak3患者社区都非常不同。我可以说说我对Danon社区的了解。这些男孩和女性患有最具侵袭性的心肌病之一，如果不是人类已知的最具侵袭性的心肌病，尤其是男孩。所以他们习惯了疾病，习惯了进出医院。不幸的是，他们习惯了不确定性。因此，一线希望极大地改变了这个社区。即使去年我们发生了非常不幸的患者死亡事件，我要说的是，在处理之后，我们能够与Dannon基金会、Dannon社区进行通话，即使在受影响男孩的家庭中，对试验仍然有非常强烈的兴趣。
对。我认为这是一种独特的情况。PKP2患者有ICD放电，这非常令人焦虑。他们生活在持续的恐惧中。也有因心力衰竭导致的早期死亡。所以这也是一个真正在寻找不同东西的社区，因为没有疾病修饰疗法。所以我认为这就是我们在这些侵袭性遗传性心肌病中看到的。它们不像进展缓慢的、与缺血相关的心血管心肌病和其他随时间演变的疾病。这些是非常专注、团结的社区，真的在寻找
希望。
您有一项并发的自然史研究。该研究进展如何，到目前为止在自然史研究中您学到了什么？
研究？
针对哪个
项目？
针对。哦，抱歉。
Dannon病。对Danon病。是的，是的。有一项并发的自然史研究。需要明确的是，它不是对照组。对照组是治疗前的同一患者，即治疗前的患者作为对照。但这项对36名患者的主要试验的补充自然史研究包括男性和女性。它正在进展，正在入组，到BLA提交时将完成入组。我们正在了解这些患者如果不接受治疗会怎样。它仍然在验证我们在回顾性数据集中看到的相同观点，即左心室质量逐年增加，这些患者病情恶化，而且恶化相当迅速。
这不需要五年时间。你可以看到逐年的变化。这也是为什么我们能够与FDA协商一个小型关键试验设计，因为差异很大。
那里。
好的。抱歉，我只是看一下时间以保持进度。您提到经过年龄调整并考虑非HCM表现后，美国有1.2万名Dannon病患者。我们是否应该进一步细分人群，以考虑谁最有可能接受RPA
501治疗？
是的。我们已经分享并将分享的总体患病率数字当然包括男性、女性、移植患者、移植前患者。我们没有深入详细地谈论可及市场。我想说的是，目前只关注男性，男性总是在十几岁或二十出头进展为心力衰竭。因此，我们预计大多数未接受移植的男性应该有资格接受这种疗法。对于女性，我们将随着进展进一步定义
这一点。
好的。现在转换话题，简要谈谈其他几个主题。关于PKP2ACM，您计划今年公布这三名患者的进一步随访数据吗？
今年？
我们尚未决定，但我认为如果与之前相比有有意义的变化，我们可能会公布。但在大多数情况下，我们已经从这些数据集获得了为关键试验提供信息所需的东西。
试验。
好的，您抢先回答了我的问题。您认为您有足够的信息来确定最佳的试验设计，并尽您所能降低研究风险吗？
能力？
这是个好问题。I期试验仍然开放，所以我们有可能收集更多数据，但在蛋白质表达、心律失常变化、结构和功能以及患者的功能和感受之间，我们已经拥有了所需的信息。我们没有的是作为对照的自然史数据。最终，我们将不得不启动关键II期试验。对于任何这样做的人来说，风险就在于此。我们的挑战是设计一个如果药物确实有效，就有最高概率呈阳性的试验。
对。所以我认为在短时间内，我们不会更多地了解这些患者在第一年到18个月的情况。所以我认为我们已经拥有了所需的信息。然而，如果患者愿意，I期试验仍开放数据收集。
入组。
好的。您的Crestloti的BLA监管审查进展如何？
Lottie？
我们大约处于周期中期，到目前为止似乎没有任何障碍。这是我现在所知道的。但考虑到形势的发展以及其他人的经验，我们保持谨慎乐观。我们很谨慎，但到目前为止一切都按
预期进行。
好的。我必须问一下制造方面的问题。您能谈谈Rocket的制造能力以及您的近期和长期
计划吗？
我们的内部能力都集中在AAV上，首先，我们有足够的产能、足够的空间，以及总体的基础设施和产能来支持我们已披露的所有这些项目。Dannon、PKP2和Bak3在商业化时。如果我们的项目超出这些，我们可能需要建造更多设施。但我们相信，内部制造能以非常有意义的方式控制货物成本，从而。从而驱动最高的利润率。这是第一点。第二，它还控制时间线，并将控制权掌握在我们手中，这样我们就不依赖外部供应商和CDMO。
第三，它允许我们随着时间的推移根据需要改进工艺，并以更好的方式管理生命周期。因此，这是在生物技术处于高位时的一项投资。我们建造这个制造设施时，XBI约为160左右。这是一项很好的投资，因为它将在未来几年获得回报。未来几年的回报。
到来。
在最后几分钟，如果您能提醒我们您的现金状况。是的，这些现金能支持到什么时候，还有
其他考虑因素吗？
不考虑PRV（如果我们获得批准，可能在PDUFA日期后形成额外的非稀释性资本）。所以不计算PRV，去年第三季度的现金为2.228亿美元。我们显然很快会有更新。这将使我们进入2027年第二季度。所以即使没有PRV，资金使用期限也很不错。但有了PRV，我应该说潜在的PRV，会大大延长
这一期限。
好的。我们今年会听到Rocket的第二波项目吗，还是说这对公司来说还为时过早？
公司？
不，第二波项目仍然非常活跃。我们只是放慢了速度，专注于目前最高价值的驱动因素，即Danon、PKP2和Bak3。但我们有其他项目紧随其后，准备应用所学知识并准备推进。我不想承诺每年一个项目之类的，但有足够的项目使管线在未来许多年保持稳定。
到来。
好的，我想这是结束对话的好地方。非常感谢
您。
谢谢，Tessa。谢谢大家。