John Leonard（总裁兼首席执行官）
Edward Dulac（首席财务官）
Brian Cheng（摩根大通公司）
早上好。感谢大家参加第44届摩根大通医疗健康大会的又一场会议。我是Brian Cheng，本公司的资深生物技术分析师之一。今天台上的是Intellia Therapeutics的代表。接下来，我将把话筒交给他们的首席执行官John Leonard，他将进行简短的演讲，随后是现场观众问答环节。John，舞台交给你。
谢谢你，Brian。我很荣幸能借此机会向大家介绍Intellia Therapeutics在新一年伊始的发展情况。这是我们的前瞻性声明。如果大家想进一步了解，可以在公司网站上查看。Intellia自2014年成立以来，一直是CRISPR医学领域的领导者。我们在多个方面都处于领先地位，但从2014年成立之初就重点致力于体内基因疾病治疗的研究。如今，我们即将完成临床试验，这些试验将促成首批CRISPR体内治疗药物的获批。
我们有三项正在进行的III期临床试验。稍后我们会详细讨论。总体而言，自成立以来，我们已为超过600名患者进行了给药，积累了非常庞大的安全性数据库。我们对患者进行了长期随访，最早的患者随访时间已超过四年。我们已有五项具有里程碑意义的研究发表。第一项是关于CRISPR编辑人类治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性的首次报告，第二项是关于KLKB1基因治疗遗传性血管性水肿的报告，随后还有三篇后续文章，展示了这些编辑在血管性水肿以及转甲状腺素蛋白淀粉样变性和心肌病两种不同适应症中的临床效果。
多发性神经病是我们引以为傲的研究领域，我们希望在现有产品线的基础上延续这一传统。我们公司已进入临床阶段。有两个项目处于后期临床阶段，一个是全资拥有的遗传性血管性水肿产品Lvozi，另一个是与Regeneron合作的Nexi项目，用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性。我们还与Regeneron合作开展血友病B的研究，该项目由他们主导。此外，我们还有强大的研究团队，虽然今天不做详细介绍，但我们相信在不久的将来会推出具有范式突破意义的产品。
让我们聚焦临床方面的进展。如前所述，我们正处于III期后期研究阶段。这两个项目都具有突破性的特点，并且针对的是规模庞大、重要且不断增长的市场。我们认为我们在这些市场中具有很强的竞争力。第一个产品是Lanvo Z，用于治疗HAE（遗传性血管性水肿）。据我们了解，这是目前首个且唯一有潜力为患者提供不仅摆脱发作，而且可能在其一生中无需额外治疗的产品。
我们已完成名为Halo的III期项目的入组工作。该试验的目标入组人数为60人，但由于患者的浓厚兴趣和快速参与，我们超额入组至80人，我们也能够接纳这些患者。稍后我们会详细说明。今年我们有一些重要的里程碑事件，我们会谈到。对于目前规模超过30亿美元的市场，我们预计到本十年末，随着Nexi用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性，市场规模将翻倍。
同样，我们认为这款药物重新定义了该疾病的治疗范式。它是首个不仅能稳定病情，还可能在单剂量给药后逆转患者临床病程的药物。我们的III期项目进展顺利，尽管目前处于临床暂停状态。稍后我们会详细说明。这也是一个庞大且不断增长的市场，我们期待参与其中。这是2025年的进展情况以及今年重要里程碑的展望。我们在年底展示了HAE的I/II期长期随访数据。
如前所述，我们实际上超额完成了III期Halo试验的入组。展望2026年，我们预计在年中公布顶线数据，下半年提交BOA，并期待在明年上半年实现产品商业化上市。关于TTR项目和NEXI，我们还展示了心肌病和多发性神经病两种适应症患者的长期随访数据。我们的Magnitude试验（针对心肌病）入组迅速且人数众多，已入组超过650名患者。
多发性神经病适应症的Magnitude 2试验中，大部分患者已入组。今年的首要任务是解除临床暂停，恢复入组，并希望重新获得去年年底时的良好势头。现在我们来详细谈谈用于治疗HAE的lnvo Z。你们中的许多人可能对这种疾病有所了解。这是一种遗传性疾病，通常在患者年轻时确诊，往往在青少年时期或20多岁。患者因缺乏某种蛋白质导致缓激肽和血管性水肿在身体不同部位发作，且伴随终身。
当发作发生在喉部时，可能危及生命。许多患者在病程中都经历过这种情况。目前已有一些治疗方法，过去几年也取得了一定进展。但事实上，大多数患者只能获得部分控制，他们为了适应疾病和必要的治疗，在生活中做出各种调整。我们认为，现有药物的高成本以及保险获取的困难，为我们和Lonvozi提供了重大机遇。
因此，关于市场，尽管已有获批药物，但我们相信市场非常需要颠覆性创新。我们将展示一些我们认为值得关注的临床结果。我们预计到本十年末，这个市场规模将达到约60亿美元。在美国，约有7000名患者正在接受积极治疗，其中许多人目前正在接受预防治疗。美国占据了市场的主要份额。现在谈谈目前的治疗现状以及患者的实际体验：尽管有按需治疗和各种长期预防措施，但如果你去询问患者的状况和发作次数，会发现80%的患者在过去12个月内经历过发作。
换句话说，只有20%的患者表示他们真正实现了无发作或疾病控制。其中大多数患者（约90%）正在接受长期预防治疗。这与我们在I/II期研究中积累的数据形成对比。我将向大家展示我们最近公布的汇总分析，该分析显示，在随访至少12个月的患者中，76%的患者保持无发作状态，且无需长期预防治疗。我们认为这对患者的生活产生了重大影响，代表着巨大的机遇。我们将继续扩大随访范围，增加随访超过12个月的患者数量，我们认为这将继续支持甚至改善这些数据。
这是去年第四季度11月在学术会议上公布的汇总分析。该分析纳入了I/II期项目中接受50毫克剂量药物的所有患者，50毫克是III期试验的剂量。上图显示的是至少6个月无发作的患者。实际上，在24名患者中，许多患者的无发作期至少为7个月，最长达到12个月。
如我所述，这些患者的发作停止后没有复发。中间那组7名患者是自上次发作以来随访不到6个月的患者。蓝色部分显示了这些患者的无发作、无预防治疗间隔，我们预计其中几名患者可能会进入上图的类别。在该图表的32名患者中，只有1名患者在单剂量给药后未达到无发作状态。就是底部的那名患者，尽管如此，与之前治疗的基线相比，他的发作仍减少了60%，正如我们对该患者的随访所了解到的，这是一个显著的改善。
他确实患有HAE，但有充分理由相信还有另一种疾病导致他的肿胀发作，我们将在今年晚些时候公布更多相关信息。该产品的安全性和我们讨论的综合疗效使其具有非常吸引人的特性。患者的主要不良事件是输液反应，通常发生在输液时。除此之外，患者在输液时还会出现一些轻微不适。从化学异常的角度来看，安全性数据非常干净，在该患者群体中仅有1例2级转氨酶升高。
我想指出的是，由于大家对TTR项目感兴趣，纵观I期、II期和III期Halo研究，没有3级或4级转氨酶升高的病例。如果你问患者想要什么？考虑到无发作状态的低发生率，当了解Longvo Z II期的特性（强调这是一种基因编辑产品）时，99%的患者表示如果有机会，极有可能或非常有可能愿意接受该药物治疗。其中，三分之二的患者表示极有可能或非常有可能接受该产品。
我们认为这表明了患者层面的需求，尽管他们可以获得现有治疗。如果你全面了解这些患者正在使用的药物，会发现无论他们使用哪种药物，对Lumbosi这种治疗形式的兴趣都是普遍存在的。在过去两个月完成的一项针对医生的调查中，同样基于Lynvosi II期数据和基因编辑产品的特性，也提出了类似的问题。
在接受调查的151名医生中，当被问及是否能在自己的患者中找到适合开具该药物的患者时，92%的医生表示“是，我能找到这样的患者”。当被问及他们管理的患者总数以及认为适合接受该药物治疗的患者数量时，在他们所护理的4000多名患者中，约2200名患者被认为适合接受治疗。你可以看到他们的一些评论，无论是“游戏规则改变者”，还是他们对使用该药物的高度重视，当然，他们对我们公布的令人信服的临床结果做出了积极回应。
这是我们称为Halo的III期项目的示意图。在该项目中，患者停止使用可能正在接受的任何治疗。因此，在预防治疗方面，他们基本上处于“无保护”状态，但可以使用按需治疗。按2:1的比例随机分配药物和安慰剂。然后在28周的时间内统计发作次数。主要终点是发作率降低。其他终点包括无发作率，与我在汇总分析中展示的一致。
我们预计在年中分享这些数据。再次强调，我们入组了80名患者，该试验的目标人数为60人。患者的兴趣非常浓厚，考虑到较长的洗脱期，我们必须仔细考虑筛选失败率，结果筛选失败率非常低，因此我们入组了这么多患者。但我认为这表明了患者对该产品的兴趣。我想指出的是，在一个月内，有42名患者前来接受筛选，其中大多数在美国。
我们在产品商业化方面取得了哪些进展？我们的团队和思路已经取得了很大进展，核心团队已经到位。我们的RSD团队正在实地与关键意见领袖积极接触。我们一直在与支付方沟通，了解市场情况，我们认为我们对未来的发展方向和方式有清晰的认识，并正在建立必要的关系，这在联系紧密的罕见病群体中是意料之中的。今年的任务清单在右侧：扩大我们的现场团队、确定合同模式、分销和定价。
所有这些都在顺利进行中，我们对目前的状况和未来的发展感到非常兴奋。现在我们来谈谈用于治疗TTR心肌病和多发性神经病（TTR淀粉样变性的两种标准适应症）的NEXZ。这也是一种具有显著发病率和死亡率的疾病。心肌病型患者会出现严重的心力衰竭症状，当然，相关的死亡率也很高。全球患者数量众多。非常有趣的是，大多数心肌病型患者携带野生型基因，而多发性神经病主要是遗传性的，这表明心肌病型主要是一种与衰老相关的疾病。
因此，随着时间的推移，我预计除了对该疾病的认识提高外，潜在患者的实际数量只会增加。关于目前这些患者可用的治疗方法，虽然确实改善了患者的预后，但我们看到它们只能减缓疾病进展。患者的终点（终末期）并没有改变，只是到达终点的速度变慢了。即使在开始治疗后的第一年，治疗失败率也相当高。
由于这些治疗需要反复进行，因此存在依从性问题，我们认为单次给药可以解决这些问题。正如我在开场发言中所说，这个市场规模庞大且不断增长。你可以看到，到本十年末，市场规模将翻倍，超过160亿美元。我想请大家注意橙色部分，即Nexi所属的敲低类别，这是增长最快的部分。同样，当你与患者交谈时，患有致命疾病的患者希望能找到治愈方法。
他们希望治疗方便，并且是永久性的，因为他们意识到这是一种源于自身的疾病。我们相信，如果该药物获得批准，不仅对患者的癌症护理是重要机遇，对医生提供的护理也非常有帮助，而且重要的是，它将为医疗系统节省资源。当我们考虑该类别中其他药物的高昂费用时，这种兴奋的基础和我们即将看到的临床数据基础是什么？是TTR的显著、快速、深度和持久降低。
TTR是致病性蛋白。各种分析表明，TTR降低水平与临床进展或无进展相关。这里左侧是心肌病（CM）患者，右侧是多发性神经病（PN）患者。你可以看到TTR水平迅速、深度且持续地降低，基本上保持稳定。这些不是百分比降低，而是绝对值。患者的TTR水平通常降至约17至19微克/毫升，这是有报道的患者中的最低水平，显著优于其他已获批药物的效果。
这是36个月的数据。没有一例患者随时间失去这种效果。据我们所知，这种效果应该是永久性的，至少持续很多年，甚至可能终身。这是去年11月在美国心脏协会会议上公布的重要数据。你看到的是与刚才看到的心肌病I期队列相匹配的一组患者，这些患者来自同一研究中心，同期未接受沉默剂或稳定剂治疗，匹配度很高。
然后观察三年（抱歉，是三年，不是三周）观察期内的死亡率。蓝色部分显示的是接受Nexi治疗的患者的死亡率。这与英国国家淀粉样变性中心随访的1800名匹配患者形成对比，该分析显示死亡率降低了约70%。再次强调，这不是前瞻性随机研究，但我认为这表明了TTR降低水平在我们进行III期研究时可能带来的前景。我想指出，从需要治疗的患者数量来看，在这项分析中，三年内拯救一条生命所需治疗的患者数量低至4人，我认为这是一个非常出色的数字。
关于该患者群体的安全性数据，你可以看到大多数不良事件与他们潜在的心力衰竭疾病相关。存在输液相关反应和低水平的转氨酶升高。我想指出，在Magnitude研究中（这是I期研究，已入组超过650名患者），我们观察到转氨酶升高。该研究目前处于临床暂停状态。上周周五，我们公布了引发临床暂停的那名患者的更多信息。该患者出现转氨酶和胆红素升高，引发了暂停，最终因十二指肠溃疡穿孔导致败血症而死亡，该患者在医院住院约10天期间出现了这种情况。
纵观III期研究，整个研究中4级转氨酶升高的发生率不到1%。目前，我们正在与FDA共同解决临床暂停问题，并且正在积极推进这一进程。关于临床暂停的现状，如前所述，我们已入组超过650名患者，目标入组人数为1200名。去年在暂停前，我们的入组速度非常快且强劲，实际上还在加快，650名患者是我们年底的目标，我们在10月底就已完成。
这再次表明了参与试验的医生和患者的高度兴趣。对于多发性神经病的III期试验Magnitude 2，在临床暂停时，计划招募的50名患者中已有47名完成入组。研究目前仍在进行中，我们没有招募新患者，但正在收集所有患者的数据。这650名患者提供终点数据、安全性信息等，所有这些都在随着时间的推移而收集。总结一下，我们对目前的状况感到满意。我们对lvnvozi的前景感到非常兴奋。
我们认为它有潜力彻底改变HAE市场。正如我所说，它不仅能治疗潜在疾病，还能使绝大多数患者长期无需持续治疗。对于Nexzi，我们对刚才向大家介绍的研究中显示的强烈获益信号感到兴奋。现在的问题是解除临床暂停。如前所述，我们正在积极与FDA沟通。从资金角度来看，我们处于强劲地位，目前能够为运营提供资金至2027年年中。
所以，Brian，我很乐意回答一些问题，我想我们的首席财务官Ed也会加入我们。
非常好。非常感谢你的参与。现在开始问答环节。现场观众如果有问题，请举手，我们有工作人员会递话筒。线上观众也可以通过门户提交问题。John，我们先从Lonfosi的问题开始。考虑到Halo试验将在今年晚些时候公布结果，我们应该如何看待“成功场景”？你希望从试验中看到什么？在你的幻灯片中提到了感兴趣的终点，一个是发作率，另一个是无发作率。你能否说明相对于这些终点，成功场景是什么样的？
好的。这是一个重要的问题。FDA评估这些产品的方式是发作率降低，研究也是为此设计的。我们预计发作率降低将与已报道的任何药物相比都具有很强的竞争力，可能从基线降低80%左右。我认为在现实世界中，这甚至可能低估实际效果。正如我们在汇总分析中所看到的，所有这些患者都不是盲法的，但最终知道自己接受了治疗。我认为市场的真正驱动力和患者最终寻求的不仅是发作率降低，而是无发作的生活，能够放弃长期预防治疗。
我们预计，与目前的情况相比，我们将有很高比例的患者实现这一目标。目前最好的药物大约是60%。市场领导者Taxiro在40%左右。我们预计我们能够轻松超越这一水平。Ed，你想补充一些内容吗？还有其他想法吗？
没有。你说得很好。我认为无发作状态以及无需额外治疗这一事实也非常重要。John很好地概述了我们从患者调查和市场研究中看到的数据。你可以看到绝大多数患者仍有很高的未满足需求，绝大多数患者仍在发作。因此，如果我们能提供一种单次治疗、易于给药、能实现无发作且无需额外治疗（如长期预防）的疗法，我们认为这不仅对患者有吸引力，医生也会对此产生共鸣。
我们今天没有过多讨论，但支付方对这一特性也反应积极。
关于顶线数据，你们是否已决定在顶线数据公布时我们能看到什么，投资者可以期待什么？
是的，目前我预计我们将公布主要终点（发作率降低），可能还会提供一些关于我们一直在讨论的无发作、无药物间隔的见解，以及一些顶线安全性数据，任何我们认为特别相关的内容。这将是基本情况。
好的。让我们回顾一下竞争格局。目前有急性治疗和预防选择。你如何看待lawn fozy？你如何看待这个机会本身？
嗯，正如我在发言中所说，我们认为市场正亟待颠覆。我的意思是，很明显，在治疗该疾病方面，整个领域已经取得了进展。这是一件好事。但我认为我们手中掌握的东西对许多患者来说相当于功能性治疗。当你问患者他们想要什么时，他们希望摆脱疾病，这不仅仅是摆脱发作，他们还希望摆脱为治疗疾病而服用的药物。
我认为重要的是要理解，这种疾病不仅仅是发作。它还包括患者如何安排生活以避免刺激因素，如何处于可能无法服药的位置。重要的是，这些药物非常昂贵，需要保险机构持续、每年甚至每半年授权。这导致了他们在工作场所、工作以及生活方面的行为方式，如果考虑到他们可能的生活全貌，实际上，这些患者的生活范围在缩小。
因此，有机会摆脱所有这些，这正是市场所寻求的。我们认为这对Intellia来说是一个非常重要的机会。
我想你提到了一些来自支付方的反馈，你一定在这方面做了一些研究。我们应该如何看待支付方准入方面的问题，以及在准备商业上市时的情况？
是的。在2027年上半年上市临近时，我们不会过多谈论这个话题，届时我们可能会透露更多信息。我将基于John所说的内容和已经呈现的一些信息进行补充。我们看到一个庞大且不断增长的市场机会。在美国，已有7000多名患者正在接受治疗，我们看到长期预防治疗的使用趋势在增加。因此，我们认为这对我们也是一个有利因素。
对于像HAE这样的遗传性疾病患者群体，患者转换治疗的能力非常重要。当有新疗法推出时（其中一些在过去几个月已经推出），你可以看到患者对能带来增量获益的新疗法有转换意愿。因此，在这种背景下，我们对单次治疗的前景感到非常鼓舞。当我们考虑到实现无药物和无发作的可能性时，这是一个非常强大的价值主张。
当我们与支付方交谈时，他们很清楚目前药物治疗的高昂成本。一些领先疗法的费用远远超过650000美元。这已经是治疗范式的一部分。对于相对年轻健康的患者群体，这种持续的年度预先授权和持续治疗，他们是终身患者。支付方也会考虑管理这一患者群体所需的资源。因此，他们看到单次治疗在减少医疗资源利用方面有很大益处，尽管单次治疗的价格可能较高，但我们认为它能为患者、医生，实际上也为支付方带来实质性价值。
那么，考虑到你们计划在今年晚些时候提交申请，假设Halo试验结果积极，提交申请是否存在任何障碍？
目前我们处于良好位置。我们需要做的基本事情是完成Halo研究中这些患者的数据分析。如我所说，所有患者都已给药，我们只是在收集事件发生率。正如你可能想象的，所有临床前工作都已完成并整理完毕。我们已经为临床项目的许多材料制作了模板。但可能最重要的是CMC方面，这有时是项目的障碍，这项工作已经完成。我们在III期研究中使用的基本上是产品的商业形式。
因此，我们应该处于非常有利的位置，可以迅速完成并提交给FDA。如我所说，我们还有几个非常有利的监管指定。
太好了。观众有问题吗？你能谈谈与监管机构就临床暂停进行的接触步骤，或者概述该过程的信息或法定时间线吗？然后，或许可以同时评论一下你与Regeneron合作的总体状况？
这是关于TTR Nexi的问题。为了让观众清楚，我们正在积极与FDA沟通。他们向我们提出了各种问题，其中许多是我们预期的。我认为这些是任何进行临床试验的个人或团体都会期望分析的问题，我们一直在这样做。我们已向他们提交了相关数据。因此，这是一个持续的讨论。没有规定解除临床暂停的时间。这是由监管机构决定的。我们正在向他们提供他们要求的所有信息，并希望尽可能高效地完成。
因此，就一般临床暂停而言，从历史角度看，大约三个月左右对大多数处于临床暂停的公司来说是非常快的周转时间，大多数在三到九个月内。关于Regeneron，正如我所说，他们是合作伙伴，参与了这个过程。他们能看到所有数据。我们相互依赖，并利用他们的专业知识，一直在积极这样做。
我想前排还有一个问题。John，你对国际商业化有什么看法？或许Ed，你想回答一下。你是泛泛而问还是针对Lambozi的特定产品？
是的，是的。我想说，作为一家公司，我们致力于拓展美国以外的市场，但作为一家小型生物技术公司，首次建立基础设施，毫不奇怪，我们一直专注于美国市场。我们已经建立了基础领导团队，开展了商业上市前的许多必要活动。我们制定这个计划已有相当长的时间，并且执行得非常好。这当然会在2026年继续。我们在美国以外进行研究，我们希望确保广泛获得这种我们非常兴奋的疗法。
我们可以通过多种方式实现这一目标。我们可能会在某个时候决定自己建立团队，但目前不在短期到中期计划中，不过我们也倾向于合作。刚才有人问Regeneron的问题，这显然是一个值得考虑的合作对象。因此，我们正在寻找志同道合的合作伙伴，他们有能力帮助我们将业务扩展到美国以外。我们尚未做出决定，但这肯定是我们未来几年的考虑因素。
在演示文稿中，你提供了关于5级病例的更多信息。基于过去几周的工作，你对肝损伤的原因有什么看法？它与败血症有关吗？今天你能提供更多信息吗？
是的，我可以告诉你临床过程，我认为这有助于理解。这是一名参与研究的82岁男性患者，接受药物治疗后约三周，向主治医生报告腹痛。医生让他去急诊室检查。在急诊室，观察到他的转氨酶升高，于是住院观察。在住院期间，据我们所知，医院对他的护理非常好，医护人员给他使用了一些类固醇。
住院约一周后，他的病情恶化，经过评估发现腹腔内有气体，随后进行手术，发现十二指肠有一个2英寸的穿孔，与发现的十二指肠溃疡有关。患者术后恢复不佳，病情反复，出现低灌注、败血症，最终家属决定放弃治疗。这就是他的情况。他并非死于肝功能衰竭，我认为一些观察者误解了这一点。在我们看来，患者表现出的转氨酶升高所反映的肝损伤不太可能与其他潜在疾病过程有关。
但最终死亡原因是穿孔性溃疡导致的败血症。明白了。
自临床暂停以来，你能谈谈研究者和临床站点的参与程度吗？你对入组恢复的信心如何？你如何看待暂停后的入组速度？
是的，这是一个重要的问题。正如我在发言中所说，研究仍在继续。我们正在收集入组患者的数据，他们提供终点数据、安全性信息等，所有这些都在进行中。在解除临床暂停之前，不会进行新患者的入组。正如你可能想象的，研究者仍然完全参与，我们与他们保持非常积极的沟通，并尽力让他们充分了解我们的进展。患者也是如此。
我想指出的是，去年年底，入组速度正在加快。我们对患者的入组速度感到非常满意。由于入组情况超出预期，我们调整了指导方针。这将是一个过程。假设我们解除临床暂停，根据IND进行的研究，实际上需要先与FDA沟通，然后根据IRB和可能的方案变更情况，逐步推进。入组不会立即恢复到之前的速度，但考虑到我们看到的热情，我们预计能够继续入组并完成研究。
非常好。非常感谢你们的时间。我们的时间到了。谢谢。