Dinesh V. Patel（董事、总裁兼首席执行官）
Brian Cheng（摩根大通公司）
各位早上好。感谢大家参加第44届摩根大通医疗健康大会的又一场会议。我是Brian Chang，是本公司的高级生物技术分析师。今天台上就座的是Protagonist Therapeutics的首席执行官Dinesh Patel。接下来我会将话筒交给他们的首席执行官Dinesh，他将进行简短的演讲，随后是现场观众问答环节。Dinesh，舞台交给你。
非常好。各位早上好，感谢Brian的亲切介绍。Protagonist能够连续第六年参加这个 prestigious 的会议，我们感到非常荣幸。现在快速提醒一下，在本次演讲和整个会议期间，我们将发表前瞻性陈述。因此，本幻灯片概述了今天的演讲内容，并强调了未来12至24个月将是Protagonist实现巨大增长和价值创造的阶段，这将由两项潜在的重磅药物获批和上市、多项临床数据读出、新的发现项目以及非常强劲的现金状况推动。
首先看左侧，今年可能是我们通过两个特定资产完成从概念到商业化这一长达十年旅程的一年。与强生合作的Icosra Kendra以及与武田合作的Respatite。在中间部分，我们重点介绍了我们的开发候选药物，所有这些药物都针对经过验证的生物学靶点，但具有高度差异化的资产，用于解决特定的未满足需求，并涵盖多种适应症。此外，与ICO和Resvertide不同，这些资产完全由公司自有。881可能是同类最佳的口服IR17拮抗剂，477是一种三重激动剂，标志着我们进入OBCT领域。
今天，我们非常激动地宣布两个新的开发候选药物，即一种新型双重GLPGIP激动剂458，它将加入我们的肥胖症产品组合，以及一种口服铁调素功能模拟物8004C7，它可以补充Resphatide。看向右侧，我们增加了iO4和MLN作为新的高优先级发现项目，从长期角度扩展和加强我们的管线。最后，我们非常幸运地拥有非常强劲的财务状况，这不仅能够为我们的内部项目提供资金，还能够向股东返还可观的资本。有了这个概述，现在让我们开始概述这些资产和项目，从ico开始。
ICO Trukindra凸显了Protagonist历史上最重要的合作关系之一，即与强生公司的合作，该合作始于2017年。它强调了Protagonist发现平台的实力以及此类战略合作伙伴关系的价值。我们相信ICO有望为银屑病以及随后的其他IO23介导的适应症树立新的护理标准。ICO作为同类首个且唯一处于后期开发阶段的口服IR23通路阻断剂，具有两大优势：先发优势和巨大的稀缺价值。综上所述，IO23阻断剂历来在四个适应症中取得成功，银屑病、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病，这些适应症的总商业机会超过800亿美元。
ICO的机会尤其体现在两个方面。首先，从现有药物中夺取市场份额；其次，创造自己的新市场。目前所有已获批的IR23阻断剂，如Stellara、Skyrizi、Trumpya，都是重磅药物。但这些都是注射用抗体药物。市场研究数据清楚地表明，几乎所有90%无法接受注射的患者，如果有良好的口服选择，他们会很乐意转换。第二个发现是，在数百万有资格接受靶向治疗的人群中，超过一半的人没有选择任何治疗，原因有两个。
他们不喜欢注射，并且不喜欢目前口服药物中的选择。因此，ICO通过其惊人的生物制剂般的疗效、出色的安全性以及每日一次口服药片的便利性，既可以从现有市场中受益，也可以创造自己的新市场。因此，综合所有这些事实和数据，很容易证明共识预测的合理性，即总市场价值超过100亿，超过800亿。本幻灯片总结了银屑病各种研究的所有3期临床数据。我们将保持较高层面的概述，因为这些内容之前已经分享过。
但在疗效方面，你可以看到，通过各种不同的衡量标准，到第24周时，皮肤清除率的高比例得到了持续实现。并且这些反应在较长时间内具有持久性。除了疗效，我们认为安全性同样重要。老实说，在我们的职业生涯中，并不经常有机会说，天哪，我们的药物表现出安慰剂样的安全性。我想这已经说明了一切。因此，综合来看，ICO提供了皮肤科医生和患者一直以来所期望的东西。生物制剂般的疗效，口服药片的便利性，且不牺牲安全性。这些研究结果构成了全面的数据包，是去年提交NDA的基础。
现在从皮肤病转向IBD疾病，这里是ICO的2期溃疡性结肠炎研究结果与不仅IO23注射剂，还包括所有其他已获批的糖尿病药物（包括口服小分子药物）的跨试验比较，ICO的临床缓解率为64%，其疗效确实位居榜首。这项研究结果证明了ICO在炎症性肠病中具有同类最佳的潜力，特别是如果将ICO惊人的安全性与该领域的其他选择相比的话。当然，这已经促使我们的合作伙伴强生在溃疡性结肠炎和克罗恩病中启动了关键研究。
这是ICO的总结幻灯片。它提供了关键事件和时间表，并强调了ICO的广泛前景和发展势头，首先是今年银屑病潜在的商业上市，随后是关键研究的完成以及未来几年向其他适应症的显著商业扩展。在近期催化剂方面，3期ascent研究和3期生物制剂初治银屑病研究将完成其主要终点阶段的研究。ICO是强生免疫学特许经营中极其重要的资产，他们通过Stellara和Trumpya在该领域的专业知识将成为ICO商业化的重要资产。
最后，icotrokndra的发音现在变得更容易了。强生昨天公布了品牌名称，是icotide。我想这比icotrokyndra容易多了。好了，现在让我们谈谈我们的下一个资产Resphatide，它也有望在今年获得批准并上市。Resphatide，如你所知，是天然激素铁调素的合成肽模拟物，其功能是控制体内铁的吸收、储存和分布，通过控制铁，显然它也控制红细胞的合成。提醒一下，PV是一种罕见疾病，其特征是红细胞过度生成，根据NCCN指南，主要治疗目标是将红细胞压积维持在45%以下。
这为评估Resphatide（一种非常以红细胞为中心的PV治疗选择）提供了理论依据，研究结果非常出色。Resphatite的3期Verify研究结果去年在ASCO的全体会议上公布，听到一位独立讨论者将其描述为“改变临床实践”并建议将其作为PV标准治疗的一部分，这真的令人欣慰。该研究不仅达到了临床缓解的主要终点，还达到了包括患者报告结果在内的所有四个次要终点。当然，这里的核心机制是Resphatide控制红细胞合成并提供持续红细胞压积控制的能力。
接受Resphatide治疗的患者能够像“魔法”一样控制红细胞压积。而安慰剂组中接受标准治疗的患者在32周后红细胞压积水平上升。当在该治疗方案中添加Resphatide后，红细胞压积水平很快恢复正常。这确实是一种根据疗效进行的滴定，并显示出快速起效的特点。因此，Resvedide作为一种潜在的首个以红细胞为中心的PV治疗药物显示出巨大的前景。我们的合作伙伴武田保守估计该候选药物的峰值收入潜力为10至20亿美元。
PV是一种罕见疾病，但患病率相当高，仅在美国就超过152,000名患者。在大约78,000名接受治疗的患者中，他们的选择范围从静脉放血到羟基脲、干扰素，再到难治性患者中的Jakafe，以及多种治疗方案的循环使用。这些患者中一个非常一致的观察结果是，绝大多数患者（约78%）无法持续控制其红细胞压积。这在所有治疗阶段都是如此。这是一个明显的未满足需求，特别是以红细胞为中心的未满足需求。
当然，这可以通过像Resvatide这样以红细胞为中心的药物来解决。这就是Resphatide强大的差异化和商业吸引力所在。因此，我们现在拥有来自各种研究的非常全面的临床数据包，这构成了上个月提交NDS的基础。提醒一下，Resvertide是一种用于罕见疾病的孤儿药。它具有快速通道资格、突破性疗法认定，所有这些都应允许与监管机构进行 expedited 对话。我们预计在今年下半年，在获得潜在批准后，我们的合作伙伴武田将几乎立即启动上市。
我还想指出，武田在HIM领域拥有强大的经验和影响力，Resphatide是他们的高优先级项目，非常适合他们的HIM产品组合。现在，我们已经完成了对两个成熟的合作资产Icotide和Resphatide的概述。现在让我们转换话题，谈谈我们研发管线中下一代新兴且完全自有的资产。从881 pn开始。881可能是同类最佳的口服io17拮抗剂。这几乎像是我们在炎症和免疫调节领域的第二幕。第一幕是icotide，而io17是一个在临床和商业上都经过验证的靶点，具有多种适应症的应用价值，IO通路阻断剂在银屑病领域与IO23阻断剂几乎平分秋色，目前市场份额约为90亿美元，到2034年将膨胀至超过170亿美元。
除了银屑病，它们还扩展到其他适应症，对吧？银屑病关节炎、HS、脊柱关节炎等。目前的药物都是注射用抗体药物，同类最佳的注射剂是UCB的Benzalex或BIMI，其独特之处在于对A和F亚型均有抑制效力。因此，我们着手发现一种具有Bimzalex样A和F亚型抑制效力的口服肽，这就是我们在881中实现的目标，去年我们已经公布了881的大量临床前数据。我们完成了IND相关研究，并于去年第四季度启动了1期研究。
这是一项相当全面的五部分1期研究，约150名志愿者参与，包括SAD、MAD评估、各种固体剂型评估和食物影响研究。主要终点集中在安全性方面，次要终点主要以药代动力学为中心，关注药物暴露水平并确定最佳口服剂型。我们预计在年中完成研究，这反过来将影响2期银屑病研究的设计和启动，计划在年底前开始。现在让我借此机会介绍我们今天的新开发候选药物之一8047。Brian，我们总是为这个 prestigious 的会议保留一些新的公告。
一种口服HEP位点功能模拟物。因此，如果说881是ICOTRA kinra在I&I领域的第二幕，那么8047可以被视为Resphatide在HEIM领域的第二幕。开发8047的理由非常简单。Resveratide已经验证了铁调素通路作为治疗红细胞增多症介导疾病的治疗方法，它是一种出色的药物，每周一次皮下注射。8047是一种口服选择，可以很好地补充Resvertide，并可以最大化铁调素模拟物的全球总可寻址市场。我想指出的是，与我们之前所有的候选药物（均为肽类）不同，8047是一种小分子。
我们对各种模态（即肽类与小分子先导化合物）进行了广泛比较，最终选择了小分子作为最终选择。这只是8047效力的总结，与Resphatide非常相似。两种物质都非常有效，更稳定，与铁调素相比具有更优越的类药物特性。我们有广泛的临床前研究，当然我们会将这些数据保留到未来的医学会议上公布。IND支持研究正在进行中，我们预计年底前启动1期研究。这里非常值得注意的一点是，在健康志愿者中，我们将测量铁水平的影响，并能够建立早期的临床概念验证。
下一个领域是肥胖症，正如我们所知，这是一个规模空前的制药机会。如今，它主要由两种产品主导，司美格鲁肽和替尔泊肽。而且这些都是肽类，注射用肽类，对吧？因此，我们很自然地应用我们在口服肽方面的专业知识，为这种慢性疾病开发高度差异化的资产。考虑到这一点，我们正在开发477作为一种新型口服三重G激动剂，目标是最大化减重效果、提供更好的减重质量并改善耐受性。我们认为口服三重G激动剂是该类别中的首个候选药物。
虽然这是我们的重点，但我们也在开发皮下注射制剂，以最大限度地为患者和医生保留选择权和灵活性。此外，早期临床前数据显示药物蓄积，这可能有助于每日一次口服制剂在未来过渡到每周一次口服，而每周一次皮下注射制剂可能过渡到每月一次给药。时间会证明一切。口服和皮下注射的pharma477目前都在进行IND支持研究，我们预计今年进入1期研究。同样，在这里，一项选择健康志愿者并适当设计的1期研究可能会在1期阶段本身就提供相当不错且快速的早期临床概念验证。
肥胖症是一个巨大的机会，它正在迅速发展和变化，未来将强烈需要多种产品来满足不同亚群和合并症患者的需求。因此，我们一直有构建整个产品组合的 mindset，我很高兴今天能发布两个新公告。第一，我们确定了458作为一种新型双重GLPGIP激动剂。如你所知，替尔泊肽是表现最佳、最畅销的双重激动剂，但它是注射剂。因此，我们的差异化在于口服，尽管我们同时开发口服和皮下注射制剂以保留选择权。第二，胰岛淀粉样多肽是该领域一个非常重要的非整合靶点，这是我们的高优先级靶点。
现在，这完成了我们对临床、临床前和发现工作的概述。现在让我们谈谈公司的财务实力。在财务概述方面，我们特意选择了这张图片作为背景。图片中的人几乎就像是Protagonist的代表，宣告其财务独立性。好吧，我们在去年第三季度末拥有约6.79亿美元现金，足以资助我们所有的运营至少到2028年底。需要强调的是，我的首席财务官特别希望我强调并澄清，2028年的现金消耗预测不包括我们合作的商业化前资产ICO和Resveratide未来可能产生的任何里程碑付款、费用或基于特许权使用费的收入。
让我提供更详细的信息，其中一些实际上是首次披露关于这些合作资产未来潜在收入 generation 的信息。首先从与iCotide的强生合作的经济条款开始。到目前为止，我们在合作中已经收到超过3亿美元，并有资格获得另外6亿美元的未来开发和销售里程碑付款。未来几年，基于第二和第三适应症的成功，有超过2亿美元的开发里程碑付款。因此，实际上是非常可实现的。我们之前曾指导特许权使用费范围为6%至10%。今天，我们提供更多 clarity。
因此，在年收入达到40亿美元之前，我们的平均年特许权使用费约为7.25%，超过40亿美元的部分按10%的比例计算。下面的特许权使用费收入表绝不是我们的销售或收入预测，只是一个说明。但是，你知道，50亿美元的年销售额可能会带来4亿美元的税前收入。而如果这成为一个峰值销售额达200亿美元的产品，那么你将接近20亿美元的区间。现在让我们转向下一个合作资产Ruspartide，与武田合作。
除了正常的里程碑和特许权使用费结构外，当前的50/50共同开发、共同商业化合作结构有一个特殊条款。在NDA提交后120天（NDA已于上个月提交），我们有90天的窗口期，Protagonist可以决定退出共同合作安排，从而在实际层面转换为对外授权交易，其经济条款非常有吸引力。如果我们选择退出，将获得4亿美元的一次性退出费，三倍的里程碑付款，以及全球销售额14%至29%的特许权使用费。因此，毫不奇怪，我们目前强烈倾向于选择退出，这将在今年第二或第三季度的某个时候进行。
除了4亿美元的退出费外，我们还预计获得约1亿美元的围绕监管批准的开发里程碑付款，特许权使用费范围为14%至29%。加权平均值（这是新信息）在年销售额高达15亿美元时约为21%，超过15亿美元的年销售额特许权使用费率将提高到29%。如下面的说明性表格所示，Respiratory的年销售额增长如何转化为显著更高的收入。现在，最后让我们谈谈这两种产品的销售里程碑。通常，销售里程碑付款是长期且 best-case scenario 的，但在我们的情况下，我们相信总额超过10亿美元的这些里程碑付款在未来几年是有可能实现的。
这完成了我们的财务概述，我们不仅提供了常规预测，还首次提供了关于ICO和Respatide潜在里程碑和特许权使用费的更多 clarity。再次强调，这些未计入我们到2028年的现金消耗预测中。因此，让我们以开始时的内容结束今天的演讲：Protagonist作为一家公司正处于增长轨迹的重要转折点，成为一家市值数十亿美元的生物制药公司，未来12至24个月有不同的催化剂，包括两种合作产品ICO和Respatide的商业上市，在I&I和HEIM领域分别通过口服IO 17881和口服铁调素8047启动第二幕，致力于通过GGG477、GG458和早期胰岛淀粉样多肽激动剂在obct领域构建产品组合，最后但同样重要的是，在I&I领域增加新的非常高优先级的靶点io4，最后拥有足够的现金不仅为所有内部项目提供资金直至临床概念验证，还通过 opportunistic 股票回购以及未来可能的股息向股东返还价值。
这只是一个示意性的总结研发管线幻灯片，实际上是商业管线幻灯片，突出了未来12-24个月的各种催化剂和转折点。最后，我想特别感谢整个Protagonist团队，包括全球的员工、顾问、咨询师、患者、医生和护理人员，感谢他们在我们整个旅程中的坚定支持和奉献。感谢大家的聆听。现在，我们很乐意回答任何问题。谢谢。
谢谢Dinesh。我想欢迎Protagonist团队也上台参加问答环节。现场的观众如果有问题，请举手。线上参加的观众也可以在门户网站上提交问题。Dinesh，或许你可以向线上的观众介绍一下台上的人员。
Brian旁边是Asif Ali，我们的首席财务官。接下来是Arturo，他刚刚就座，我们的首席医疗官。然后是Sam Sachs，我们的临床顾问。
Dinesh，非常感谢你今天来到这里。很高兴见到你。当你看今天的管线时，我知道你把每个资产都称为你的“孩子”。所以你的很多“孩子”现在已经长大了，你还在抚养更多的“孩子”。
我们“生育能力”很强。
今年你想把Protagonist带到什么位置？我的意思是，假设我们12月再聊，或者五年后，你认为Protagonist会是什么样子？你认为Protagonist会以什么而闻名？
是的，我认为Protagonist将以卓越的科学、创造高度差异化的资产而闻名，无论是在新的适应症、罕见适应症还是非常拥挤的领域，比如肥胖症，科学最终将我们与其他所有公司区分开来。所以我认为这是我们想要树立的标志。我们发现，公司的发展或成长并不意味着你必须放弃某些东西。对吧。我的意思是，看看生物技术公司的典型性质，我们看到一家又一家公司。
他们从发现开始，然后获得一个产品，必须开发它，然后他们会说，哦，现在我们必须停止发现之类的。而在我们的情况下，恰恰相反，如果有的话，我们正在扩大发现。我想关键在于确保你有足够的现金消耗周期。所以我们已经能够以巧妙的方式做到这一点。最终，最重要的是，我们如何最大化股东价值？在某种程度上，衡量标准非常简单。
你的股票价值是多少？你的公司市值是多少，没有进一步的稀释等等。今天我们是一家市值50亿美元的公司，我们渴望在不久的将来进入100-200亿美元的类别。
今天是我们第一次看到更多关于icotide和respiratory的特许权使用费分成的细节。你将如何在内部研发管线中分配资源？你也提到了股票回购、潜在的股息。我们应该如何看待潜在资源的分配？
是的。所以，我的意思是这是一个非常动态的情况。对吧。但是，当然，在为我们的发现项目提供资金直至临床概念验证方面，我们不会有任何牺牲，在那之后，即使我们有足够的现金继续推进，我想这也变成了一个实用性的问题。我的意思是，今天我们也可以说，比如像口服铁调素这样的罕见疾病资产，我们可能有将其一路推进到获批和商业化的想法。对吧。但在肥胖症领域，当我们进行3期研究时，我非常希望有一个制药合作伙伴。
这不仅仅是钱的问题。我们有太多的钱。但制药公司还带来了令人难以置信的经验、专业知识和规模化能力。看看强生在icotech方面所做的出色工作。对吧。而且这带来了一种不同形式的验证。所以这些都是有吸引力的特点。如你所知，我们一直对制药公司持友好态度，所以我们将继续这样做。然后在资本配置方面，这是在我们满足第一个要求之后。目前的计算表明我们能够两者兼顾。所以我们会以有意义的方式去做。但也许Asif你可以插话，分享更多想法。
是的，很乐意。我的意思是，我认为你已经说到了关键点。这是在向股东返还资本和补充我们的发现项目之间的平衡。你在演讲中已经看到了我们的雄心壮志。所以这确实是一种平衡。正如Dinesh所说，这将是动态的，取决于我们在实现这一雄心中取得的进展。
很好。在我们讨论新数据之前。我想先谈谈即将到来的8.1的数据。我认为，你在开发ico方面有很多经验。你对这个项目有多有信心？当我们考虑年中健康志愿者的顶线数据时，投资者需要关注什么？
是的，关于881，我们去年公布了大量的临床前数据，这已经是临床前阶段能做的最多的了。但当时我们也表示，展望未来，由于多种原因，我们不会立即分享更多数据。所以这是我们现在对881采取的策略。我想对于881，大家应该等待的重要信号是我们是否会启动2期银屑病研究，这就是我们能够分享的全部。但也许Sam、Arturo我想请你们补充。
我们知道抗体的有效水平。所以在IC50、IC90方面，这里的药代动力学非常有价值，因为靶点已经明确，我们只需要达到它。
大家已经看到了1期研究的试验设计。它非常全面，我们显然会测试不同的剂量以获得最佳的药代动力学，同样测试不同的制剂。请继续关注。
是的，我们显然在为成功做计划。正如我提到的，这是一项非常全面的1期研究，我们正在大胆尝试评估固体剂型，我们将在年中看到数据告诉我们什么。
也许转换话题，口服铁调素是一个惊喜，它是一种小分子。这种新分子与作为肽类的rosatide相比，行为可能有何不同？你也能提醒我武田是否有优先许可这个项目的权利吗？
是的。这是个很好的问题。归根结底，我们的结论是我们应该对任何模态保持不可知论。当然，我们的专业领域是肽类治疗，但就像其他任何事情一样，我们必须对所有不同的情况持开放态度。在这种情况下，我们对肽类先导化合物和小分子先导化合物进行了广泛比较，最终选择了小分子。就是这样。顺便说一下，最近我们聘请了一位化学副总裁，他曾是诺华收购的dicerna的化学副总裁。如你所知，dicerna专注于寡核苷酸，所以我们又增加了一层专业知识。
我还想分享的是，我认识Charlie Hsiao几十年了。1993年我在Fimax雇佣了他。所以我们有很长的历史。
观众有问题吗？只是跟进一下关于武田的问题。
哦，是的，是的，抱歉。是的，这是Protagonist完全拥有的资产。武田有优先谈判权。
是的。问题是他们的优先谈判权期限是多久？
我认为它不受时间限制。这是我的记忆。我们之前在其他合作中也有过优先谈判权安排。我认为这是一个很容易给予和接受的条款，它不会剥夺你对该资产的完全所有权。
关于肥胖症领域，今天你在去年公布的三重G项目之外又披露了两个额外的项目。你如何考虑推出这些资产？因为最终，我想你今天早些时候的发言中提到，在肥胖症领域，这更倾向于与制药公司合作。你如何设想在未来几年内开发这三个资产，以便其中一个或多个资产对合作具有吸引力？
是的，我认为我们的 mindset 是，在肥胖症领域，我们只是触及了表面。我的意思是，如果你看市场研究数据，大约有340万患者正在接受治疗，而可能符合条件的有3-4亿人。因此，这个市场可能会增长两个数量级。今天最热门的东西，几年后可能会完全不同。我们已经看到了这一点。对吧。突然之间，胰岛淀粉样多肽成了最热门的目标，或者长效药物可能是下一个趋势。
所以你必须时刻保持警惕，我们喜欢这样。所以我们只是在增加选择权。我们的专业是口服，但在与KOL交流后，很明显，创建皮下注射的选择权可能不是一件坏事。所以，现在是相同的API，相同的药物 substance，所以对我们来说几乎不需要额外的努力。开发两者对我们来说非常方便。所以我们会保持开放的心态，继续为产品组合添加不同的资产。
你的管线规模堪比大型制药公司，而今天你的市值却除外。
是的，但是，你知道，双重抑制剂，口服和皮下注射，再加上胰岛淀粉样多肽，这些都非常有趣。考虑到公司的规模，你如何考虑执行这个计划？显然你有很多现金，而且会有更多现金。但是你如何考虑执行这个计划？因为这是一个相当庞大的管线，而你今天又大幅扩充了它。是的，我们将建设公司并拥有所需的资源，包括财务和运营资源。我们一直在寻找优秀的人才，具备适当技能的人。所以我们期待扩大公司规模，对此我们非常兴奋。
最后一个问题，我想谈谈你早些时候幻灯片中的IL4资产。这个资产的计划是什么？我们应该如何看待它在你整个管线中的位置？
是的，我的意思是，如你所知，iO23、iO17、iO4可能是I领域的三个最热门靶点。Dupixent就是一个很好的榜样，它是一种注射剂。因此，我们的目标是开发一种口服io4阻断剂。
我们的时间到了。非常感谢你今天来到这里。