Jane Chung（首席执行官）
Jonathan Fawcett（副总裁，临床开发）
Denise Liu（摩根大通公司）
萨。山姆。各位早上好。我们很高兴今天上午继续摩根大通医疗健康大会。我叫Denise，是这里医疗健康投资银行团队的一员。今天上午，我很荣幸向大家介绍Sutro Biopharma。今天和我们在一起的是Sutro的首席执行官Jane Chung。最后我们还会有问答环节，临床开发负责人Jonathan Fauset也将加入我们。接下来，我把时间交给Jane。
谢谢。谢谢Denise。很荣幸今年能在摩根大通大会上介绍Sutro的新故事。我是Jane Chung，Sutro的首席执行官。自2025年3月以来，随着我们去年进行的战略转型，我们通过重新定义战略、调整团队规模、延长资金使用周期和加速管线开发，付出了艰苦努力来真正转变我们的业务。在战略转型后的短短六个月内，我们的首个项目——组织因子ADC就重新进入了临床。除此之外，我们再次将Sutro打造成一家临床肿瘤公司，今年和明年还有多个项目将进入临床。我将为新的Sutro发表前瞻性声明，具体内容如下。
我们的使命是提供下一代抗体偶联药物（ADC），不仅在当下创造价值，还致力于塑造ADC领域的未来。我们拥有差异化的ADC技术，能够独特地优化ADC的每个组成部分，真正提升我们为患者研发和提供的药物的差异化程度。我们打造了令人振奋的ADC管线，并行开发多个项目，计划在未来三年内提交三项临床试验申请（IND）。我们正按计划实现这一目标。今年我们已三次延长资金使用周期，目前可维持至2027年年中，这还不包括我们所有合作里程碑可能带来的资金，这些里程碑能进一步延长我们的资金使用周期，为我们获取数据争取更多时间。
我认为我们公司的新变化在于，我们拥有了一支新的领导团队，他们拥有丰富的ADC经验，并从Sutro外部带来了新的视角。这是一家拥有新战略、新团队的新公司，专注于执行和纪律，以快速推进Sutro具有独特优势的项目，为患者提供差异化药物。我们的ADC管线包括单载荷和双载荷ADC。我们的单载荷ADC旨在实现真正的优化。实际上，我们已经将优化设计整合到我们新的连接子-载荷系统中，采用β-葡萄糖醛酸酶拓扑异构酶1依沙替康Dar8平台。
我会向大家解释其优势和益处。但单载荷ADC的主要目的是验证技术和平台，并让我们快速推进到双载荷ADC，双载荷ADC有潜力独特地克服耐药性、产生更深层次的临床应答、延缓疾病进展，并为ADC领域树立全新的护理标准。我们的STRO4项目——组织因子ADC已经进入临床，其临床前数据显示出同类最佳的潜力。我们计划将组织因子ADC的益处从宫颈癌扩展到多个肿瘤领域。
我们有一个雄心勃勃但明智的计划，目标是在今年年中获得初步顶线数据。我们去年11月才进入临床，所以我们正在加快步伐以获取高质量数据。令人兴奋的是，我们看到了非常高的安全窗口。在我们的GLP毒性研究中，最高非严重毒性剂量（HNSTD）为50毫克/千克。这是我们在ADC中看到的最高值之一，这为我们提供了更大的安全窗口，可以在治疗领域和治疗相关性方面使用更高剂量。
我们的下一个单载荷ADC是STRO6，它是一种整合素β6靶向ADC。这是一个非常有趣的靶点，已在肺癌中得到验证，对我们来说是一个重要的临床机会。我们还观察到该项目在25毫克/千克剂量下耐受性良好，计划于今年晚些时候提交IND。接下来，我们已经宣布并披露，我们首个双载荷项目的首个靶点将是PTK7。PTK7是一个已通过第一代载荷ADC进行临床验证的靶点，在安全性和有效性方面仍有改进空间。
我们正在按计划推进。我们实际上已将IND提交时间从2027年下半年末提前到今年晚些时候或2027年初。我们对该项目在25毫克/千克剂量下的耐受性潜力感到非常兴奋。虽然我们正在追求更高的药物抗体比率（DAR）——这些双载荷ADC现在的DAR为10，即8个依沙替康加上2个MMAE——但我们并未发现在安全性方面受到影响，而安全递送这些载荷实际上是通过双载荷方法实现更高效力的关键步骤。
因此，我们对管线的加速和执行感到兴奋，这也预示着今年将是Sutro非常激动人心的一年。Sutro真正的独特之处在于我们的设计能力。正如我所说，我们可以优化ADC的每个组成部分——抗体、连接子、载荷，并且实际上可以以各种方式组合这些组成部分。我们已将载荷系统优化为Dar8依沙替康平台，能稳定地实现DAR8。我们甚至在不影响药代动力学（PK）的情况下达到了DAR16，这并非易事。这一进展使我们能够实现更高的DAR，并在ADC设计中整合多种载荷，从而提供更高的效力和活性。
此外，我们通过β-葡萄糖醛酸酶连接子优化了连接子策略，并通过在我们的self RE平台上使用非天然氨基酸和点击化学进一步稳定了连接子。这也有助于更好地在肿瘤内裂解，减少肿瘤外裂解，从而改善我们产品的安全性。在抗体制备方面，我们在无细胞系统中生产抗体，因此它们本质上是Fc段沉默的。它们不会结合和激活Fcγ受体，也不会被糖基化。因此，您可以避免传统ADC相关的某些不良反应，如间质性肺病（ILD）和肺炎，进一步改善我们项目的安全性。
这种整体设计特征旨在解决ADC仍然存在的未满足需求，即疗效受到毒性的限制。总的来说，Sutro更强的设计能力使我们能够将ADC暴露量提高到比传统ADC高2到3倍。我们坚信，如果能够提高ADC的暴露量，从根本上就能为我们的项目带来更高的安全性和疗效。因此，我们对STRO4已经进入临床感到兴奋。我们的I期试验正在积极进行中，并将无细胞ADC设计的所有改进和优势整合到我们的项目中。
我们设计STRO4是为了提高暴露量、安全性和疗效。在临床前数据中，我们看到其暴露量比已获批的组织因子ADC高50倍，这非常显著。我们在这里将连接子-载荷系统优化为新的β-葡萄糖醛酸酶拓扑异构酶1依沙替康DAR8结构，并且我们的抗体设计对组织因子靶点具有高亲和力，同时不干扰正常的凝血过程。我们的抗体是EPC沉默的，因此也降低了ILD风险。我们进行了患者来源异种移植（PDX）试验。我们正在研究如何降低该项目的风险，以预测我们在临床中可能看到的结果。
为此，我们开展了一些强有力的PDX研究，以观察组织因子表达的所有区域。在这项研究中，我们观察了头颈部、肺、胰腺和结直肠癌的PDX模型。这是单次剂量STRO4后的抗肿瘤活性，您可以清楚地看到全面的强效活性，最佳应答率为73%。到目前为止，在所有测试的肿瘤类型中都观察到了部分应答。我们的I期试验将包括已知表达组织因子靶点的肿瘤。我们将纳入七种肿瘤：肺癌、结直肠癌、膀胱癌、子宫内膜癌、头颈部癌、胰腺癌和宫颈癌。
由于我们的HNSTD为50毫克/千克，我们已经披露I期试验的起始剂量为1毫克/千克。我们对此感到兴奋，因为在临床前研究中，这一剂量已经显示出活性。因此，如果起始剂量为1毫克/千克，并能迅速达到更具治疗相关性的活性剂量，我们将很快获得数据。这是我们对该项目推进的预期。好的。我们的下一个单载荷ADC是STRO6。
它是一种整合素β6 ADC。我们也为其设计了高暴露量、选择性、安全性和稳定性。它采用相同的连接子-载荷系统，即β-葡萄糖醛酸酶DAR8依沙替康格式。关于这里的抗体，辉瑞花了近10年时间才研制出来。首先，设计这种抗体并不容易，因为必须使其对主要参与肿瘤发生过程的αVβ6异二聚体具有高度特异性，同时不影响正常过程中的其他TGFβ信号传导。我们的抗体再次是Fc段沉默的，以降低ILD风险。
如果该项目针对肺癌机会，这一点尤为重要。我们的IND计划于今年晚些时候提交。这是我们为STRO4和STRO6进行的PDX试验快照。单次剂量STRO6后，我们在左侧看到了非常强效的抗肿瘤活性。我们实际上将其与一种可能在临床中的DAR4 MMAE替代竞争项目进行了基准比较。在这里，您可以看到STRO6在最佳应答方面的活性 superior。右侧的“ spaghetti plot”显示单次剂量后持久的活性，即使在肿瘤治疗后40天仍有活性。
然后，我们对我们的双载荷ADC以及双载荷ADC如何克服对单载荷ADC的耐药性，并为靶向化疗联合治疗树立新的护理标准感到特别兴奋。尽管ADC取得了进展，但在改善癌症治疗以及ADC本身方面仍存在显著的未满足需求。我们知道耐药性实际上不是由靶点驱动的，而是由载荷类别驱动的。新出现的真实世界数据表明，依沙替康ADC之后使用相同或不同靶点的后续依沙替康ADC，与化疗相比益处有限。
因此，我们知道中国出现的所有这些依沙替康ADC的窗口期可能在某个时候关闭。那么下一步是什么？我们也知道化疗联合治疗比单药化疗更有效。双载荷ADC只不过是以靶向方式递送这些联合治疗。但这需要更复杂的蛋白质工程才能安全地实现。因此，我们认为Sutro的双载荷项目在三个方面具有高度差异化。第一，在内部拥有多种载荷方面，我们远远领先于其他公司。
我们有拓扑异构酶1抑制剂、微管蛋白抑制剂、DDR抑制剂（或ATR抑制剂和PARP抑制剂），还有免疫刺激剂，以及一种我们尚未公开披露但在私营部门被高度重视的载荷类别。比载荷的不同模态数量更重要的是，在抗体上连接这些载荷时，能够定制和控制它们的比例。这是Sutro擅长并具有明显优势的地方。我们实际上可以控制这两种不同载荷系统的比例。
想象一下，当您引入两种不同的载荷系统时，它们必须连接到抗体上的相同连接子或相同的半胱氨酸或赖氨酸附着位点，情况会变得非常复杂。因此，严格控制这些比例实际上有助于我们开发更安全的产品。我们在无细胞系统中引入了不止一种非天然氨基酸，而是两种，进一步稳定了我们的连接子-载荷系统，以达到这些比例。令人兴奋的是，我们现在有数据显示，我们的双细胞毒性载荷项目在25毫克/千克剂量下耐受性良好。
这非常有说服力，因为这与您对单载荷依沙替康ADC的预期相当。例如，HER2 ADC中，您可能知道Datopotamab每千克10毫克，有些每千克30毫克。因此，我们实际上处于能够安全递送双载荷的范围内。我们已经宣布，我们的首个双载荷ADC将于今年晚些时候或明年初进入临床，针对PTK7靶点。PTK7是一种在干细胞和多种肿瘤细胞（三阴性乳腺癌、卵巢癌和肺癌）中均有表达的靶点。
第一代载荷ADC（采用MMAE载荷）已对其进行了临床验证，但在安全性和有效性方面仍有改进空间。右侧是乳腺癌异种移植模型，我们看到双载荷ADC（DAR8依沙替康加2个MMAE）在PTK7乳腺癌模型中产生了非常强的应答，其效果优于浅蓝色的MMAE单载荷和粉色的拓扑异构酶单载荷。现在，Sutro内部已经在两种不同的肿瘤耐药模型中证实了双载荷的影响和价值。
左侧是我们治疗耐药肿瘤的模型。这是一个HER2肿瘤，我们每周治疗HER2肿瘤，直到其进展并产生耐药性。然后，我们用微管蛋白抑制剂治疗同一肿瘤，直到其再次进展并产生耐药性。现在这些肿瘤对两类载荷都产生了双重耐药性。然后我们用双载荷ADC治疗这些肿瘤，蓝色曲线显示出对双重耐药肿瘤非常显著的抗肿瘤活性。这不是单次剂量。这是每周给药直至进展。
这些小鼠或大鼠现在已经存活了400天。它们活得很长。右侧是我们观察的耐药肿瘤——结直肠异种移植瘤。传统上或历史上，这种肿瘤对微管蛋白抑制剂（MTI）耐药。如绿线所示，MTI载荷ADC没有应答。在相同剂量下，依沙替康ADC单载荷有中等应答。而双载荷ADC（DAR8依沙替康加2个MMAE）显示出更强的 superior抗肿瘤活性。
我们还与Acelis Pharma建立了令人兴奋的合作关系。这是我们的免疫刺激性抗体偶联药物（IADC）项目。它是一个双载荷ADC项目的例子，其中他们将免疫刺激剂与细胞毒性载荷结合并递送。实际上，该项目旨在在对免疫治疗无应答的肿瘤中实现活性。我们很高兴听到我们的合作伙伴今年初将该项目推进到临床。因此，这是Sutro进入临床的另一个项目，也是对我们科学和平台的验证机会。因此，我们对我们的下一代ADC感到非常兴奋，我们在STRO4、STRO6和STRO227中构建了高度差异化的项目。
还有我们尚未宣布的STRO OOY。所有这些项目都整合了我们在无细胞设计优势方面所做的优化。然后，如您所知，我们去年已有一个项目（组织因子ADC）进入临床。现在，今年和明年还有两到三个项目将进入临床。我们真的在努力为患者带来更多益处，为股东创造更多价值，并真正扭转公司局面。最后，在结束时，我想向整个Sutro团队以及我们的合作伙伴表示衷心的感谢，感谢他们对执行的专注。
为了推动转型，帮助我们快速转型并提高执行力。为了实现Sutro的新创新和新故事。谢谢大家的关注，现在我们开放问答环节。
如果前排有人有问题，我们有麦克风可以传递。非常精彩的演讲，恭喜你们成功扭转公司局面，并在如此短的时间内取得成效。我对您的双载荷概念印象深刻。我在思考，也许我错过了，您提到组织因子的最高非严重毒性剂量是50毫克/千克。
是的。
但您的双载荷是25毫克/千克。我假设这可能是因为MMAE载荷。所以我的第一个问题是，临床上您希望尽可能提高剂量，但会不会因为MMAE介导的毒性（如神经病变和其他MMAE相关不良反应）而受到限制？第二个问题，您显然有高效的无细胞抗体制备方法，并已经解决了生产问题。为什么不直接用两种单载荷ADC联合使用呢？与双载荷ADC相比，这难道不是更便宜、更快的方法，并且可以解决临床毒性问题吗？
那么我可能会先回答第二个问题，因为我记得这个问题。我认为这是一个很好的问题。为什么不简单地联合使用两种单载荷ADC呢？我们在临床环境中已经看到了这种情况。结果是毒性太大，无论针对相同靶点还是不同靶点，患者都无法长期耐受。
是的。因此，这些项目不得不降低每个项目的剂量以获得更安全的联合用药。但随后，您又要回到剂量递增阶段，以确定两种药物之间可耐受的正确剂量。因此，从监管路径来看，需要不同的要求才能实现这一点。我认为对我们来说，如果能够定制，我们已经看到DAR4 MMAE加DAR8依沙替康可能总体毒性太大。
因此，能够实现DAR2 MMAE（目前很少有单ADC是DAR2 MMAE），并在一个产品中定制这种比例，实际上可以达到治疗窗口的最佳点。这是第二个问题的答案。第一个问题是，为什么不能。
达到50毫克/千克？
啊，好的。是的，是的。所以，每个项目的HNSTD以及实际可达到的剂量都会有所不同。这实际上取决于。有载荷的影响，但也有靶点的影响。对吧。靶点分布在哪里。它会进入心脏吗？会进入不同的区域吗？对于组织因子，由于我们能够设计其避免凝血和眼部的不良反应，我们能够安全地提高载荷和剂量。
我认为对于其他靶点，例如整合素β6，即使是单载荷也可能涉及胃肠道口腔炎。HER2靶向HER2实际上会进入心脏并导致心脏问题。因此，最大耐受剂量会降低。对吧。因此，即使是单载荷，大多数依沙替康ADC的剂量在10到30毫克/千克之间。因此，我们能够递送两种载荷并达到25毫克/千克的水平，这实际上对我们来说非常重要。
如果我可以补充一点。从临床医生的角度来看，双载荷ADC本质上就是联合化疗。全身联合化疗的最大问题是获得正确的药物比例，特别是当存在重叠毒性问题时。因此，您提出了一个非常重要的问题，即双载荷的比例是多少？在STRO227的研究背后（Jane今天没有时间详细阐述），我们做了大量工作来调整两种不同载荷的比例。因此，8加2的比例背后是大量的临床前工作，以表明这将是正确的载荷比例。
这也凸显了Sutro平台的一个优势，因为我们能够在抗体序列中任意位置引入多个非天然氨基酸，因此可以非常容易地调整载荷比例。在进入临床之前，您可以测试大量这样的资产。
是的。我们还绘制了所有声称能够开发双载荷ADC的公司。其中许多实际上只采用1:1的比例，因为这是最简单的方法。但当您真正考虑那些能够微调比例的公司时，只有少数几家公司能够通过复杂的蛋白质工程实现这一点。因此，我们认为Sutro在这方面具有独特的定位，竞争较少，能够真正探索和最大化这一机会。是的。
Jean，恭喜你的领导。我有一个关于你的双载荷体内研究的问题。当你比较单载荷ADC和双载荷ADC时，你是否使用相同的剂量水平，相同的给药量？是的，我们对两个项目都采用相同的递增剂量。是的，在临床中，我们的首个双载荷项目可能需要从较低剂量开始，以确保我们处于安全窗口。好的，第二个问题很简单，因为微管蛋白和拓扑异构酶抑制剂并不是典型的化疗联合用药。
对吧。那么，在你的体内研究中，你是否将化疗联合用药作为对照进行比较？
你说得对。它们通常不联合使用，但没有理由认为它们不能协同作用。这是我们双载荷的起点。实际上，我们有一个完整的双载荷管线，正在研究各种联合药物。但这是因为这两种都是经过验证的载荷。因此，启动双载荷项目时，从两种经过验证的载荷开始是一个很好的起点，我们将从那里继续发展。双载荷的发展还有很长的路要走，但我们认为这是一个非常强有力的起点。
是的，我们几乎是从相反的角度来看待这个问题。我们正在研究这两种载荷在哪些肿瘤中具有活性，以及它们如何在不同肿瘤中显示活性，然后确定哪些肿瘤对这两种载荷的联合更敏感，从而为开发计划设定路径。是的。是的。
感谢你提出关于经过验证的载荷和经典化疗联合用药的重要观点。真正成功的联合化疗（例如R-CHOP）的特点是药物具有非重叠毒性。例如利妥昔单抗、长春新碱、环磷酰胺、长春新碱（微管蛋白药物），但它没有血液学毒性。因此，展望未来，在选择未来的载荷时，你是否会考虑这些因素？是的。是的。我的意思是，这是。你提出了一个重要的观点。联合化疗的早期经验之一当然是避免重叠毒性，同时避免竞争作用机制。
因此，这一点在我们的考虑范围内。这是我们的起点。你提到的重叠毒性，明显的重叠毒性领域是骨髓毒性。Sutro系统的一个优势是β-葡萄糖醛酸酶可裂解系统，通过点击化学与非天然氨基酸连接，非常稳定。我们在骨髓中几乎没有载荷释放。因此，我们认为骨髓毒性的可能性有限。但对于MMAE，主要问题不是组织定向释放。
对吧。而是游离载荷。正确。我们的游离载荷水平比几乎所有——我认为实际上是所有竞争对手低约两个数量级。谢谢。
是的。我们认为我们更高的HNSTD是由于我们获得了稳定的药代动力学（PK），并且通过非天然氨基酸和点击化学，实际上减少了游离载荷的释放。无细胞系统进一步稳定了连接子-载荷，使其不会脱落。这正是为我们提供更大安全窗口的原因。
我想问一个关于你们与安斯泰来（Astellas）合作的问题。你能多分享一些关于IADC的确切信息以及合作的具体情况吗？
是的。免疫刺激剂。我知道第一三共现在对他们的STING载荷非常兴奋。这有点重新审视那个机会。正如我们刚才提到的，IADC是整合两种具有不同作用机制（MOA）的不同载荷。
对。
并确保以多种作用机制攻击癌症。我认为我们可以通过这个项目看到。我们实际上已经用HER2靶点制作了类似的项目。因为HER2的特征非常明确。人们了解HER2靶点。我们还开发了类似的IADC载荷系统。我们非常惊讶地看到临床前数据集中8/8的应答率。这实际上显示出比单载荷STING或单载荷依沙替康更强的活性。因此，我们对所看到的结果感到鼓舞。
我认为Acelis团队做得非常出色，他们的首个项目将于今年初进入临床。是的。
或许我们稍微转向业务方面。我知道你早些时候提到资金使用周期可以维持到2027年年中。
是的。
那么从现在到那时，这段资金使用周期能让Sutro完成哪些目标？
是的。正如我在演讲中提到的，我们已经三次延长了资金使用周期。因此，我们正在努力精简我们的工作。我们裁减了三分之二的团队，这并不容易。实际上很痛苦，但在这个时候是正确的做法。我们还减少了三分之二的开支。同时，我们正在创造令人难以置信的价值，以比人们预期更快的时间将项目推进到临床。因此，对于我们指导的资金使用周期，我们在纳入里程碑方面非常保守。
它不包括来自安斯泰来以及Backsight的所有合作里程碑，这些里程碑可以进一步延长资金使用周期，为我们的数据分析提供更多时间。但我们的STRO4已经进入临床。我们将能够将STRO6以及我们的首个双载荷ADC推进到临床，同时IADC项目也将进入临床。因此，这段资金使用周期将带来大量的临床验证。
关于。哦，抱歉，观众中有问题。不想霸占提问机会，但我想扩展一下主席关于战略决策的观点，想听听你对这家资源有限的小型生物技术公司如何做出战略决策的看法。你们的组织因子ADC以1毫克/千克的剂量推进。你们想探索多种肿瘤类型，但为什么不集中资源，看看是否能在宫颈癌中显示活性，以节省资源来推进双载荷项目。我想到的另一个问题是，辉瑞已经有了β6项目，他们有三个DAR8 MMAE项目在进行中。
在资源有限的情况下，Sutro如何与这种方法区分开来？作为领导团队，你们如何做出这些艰难的决策？
是的，这是个很好的问题。我们有令人兴奋的管线，但我们知道我们不能自己做所有事情。对吧。因此，我们将像过去一样，在一些项目中寻求合作。STRO4和STRO6的设计非常相似。因此，问题是，我们是否还需要开发STRO6？因为如果STRO4成功，STRO6也会有积极的信号传导。对吧。80%的连接子-载荷设计基本相同。我们正在寻找不同的方式继续开发该项目，可能考虑在不同的地区进行试验，以减少和管理我们的消耗。
我认为关于组织因子，你具体问到是否应该专注于宫颈癌。我们知道宫颈癌的商业机会约为1.3亿美元。这不算大，而且要达到这一目标需要大量投资。现在我们知道，由于毒性，50%的患者实际上无法接受该药物。因此，市场可能会翻倍或三倍，但回报仍然有限。因此，我们在I期试验中纳入宫颈癌患者以获得概念验证，其中一些患者甚至可能接受过Tibdac治疗，这样我们就能看到已经接受Tibdac治疗的患者的应答，因为我们的载荷系统不同，所以这并非完全不可能。
我们将继续评估开发计划，以确定最大化Sutro价值的最佳方式。但实际上有许多肿瘤表达组织因子。胰腺癌和头颈部癌高度表达组织因子，并且在这些领域已经看到了一些临床验证，可能存在更大的未满足临床需求。因此，我们将考虑所有这些因素来制定最佳的推进计划。
我的意思是，我们对宫颈癌以外的其他适应症持乐观态度。我的意思是，从Meracogen的MRG04组织因子ADC的概念验证中，我们知道它对胰腺癌有活性。因此，组织因子是一个超越宫颈癌的优秀靶点。在某种程度上，存在一定的竞争，因为如果您想在I期研究宫颈癌，您确实需要专门设计一个研究来观察这一点。而其他适应症通常可以在一组I期试验中心轻松纳入。因此，在优先级方面，为了最大化潜力，我们选择了能够覆盖所有适应症的I期试验中心，同时也会纳入宫颈癌患者。
如果没有其他问题。Jane，Jonathan，非常感谢你们精彩的演讲，也感谢整个Sutro团队。谢谢大家的提问。谢谢。山姆，萨。谢谢。