Yujiro S. Hata（总裁兼首席执行官、创始人）
Darrin M. Beaupre（首席医疗官）
Stu Dorman（首席商务官）
身份不明的参会者
Anupam Rama（摩根大通公司）
欢迎各位参加第44届摩根大通医疗健康年会。我叫Anupamrama，是摩根大通的资深生物技术分析师之一。与我一同出席的还有我的团队成员Priyanka Grover、Choi Sao和Rati Pinhe。我们接下来的演讲公司是IDEAYA生物科学，代表公司出席的是首席执行官Yujiro Hata。
非常感谢Anupan的介绍，也再次感谢摩根大通允许我们在第44届摩根大通医疗健康年会上进行展示。请注意，我们今天将发表前瞻性陈述，请适时参考我们向美国证券交易委员会（SEC）提交的文件。自IDEAYA生物科学10年前成立以来，我们有几个战略指导方针引领着我们的组织，包括首创靶点、预测性生物标志物、合理联合用药以及早期疾病。这些战略重点领域使我们今天拥有四个临床管线重点领域，我们将在今天的演讲中介绍这些内容。第一个是Darovaceratib。该项目目前处于注册性研究阶段，我们预计本季度将公布顶线结果，以支持我们在美国的首次加速批准申请。
我们相信derovaceratib是一个真正独特的分子，有机会在葡萄膜黑色素瘤的新辅助、辅助和转移性环境中定义这一适应症。接下来是我们在抗体偶联药物（ADCs）和DNA损伤修复领域的重点。对于过去10年了解我们的许多人来说，DNA损伤修复一直是公司的核心科学重点领域之一，我们认为抗体偶联药物领域最大的机会之一是确定联合用药机会，以延长疗效持续时间并最终提高生存率。第三个重点是MTAP缺失领域。
可能有人知道，MTAP缺失通常与另一个关键的肿瘤抑制基因CDKN2A共同缺失，该基因位于6p12染色体上。不幸的是，目前对于这种生物标志物定义的患者群体尚无批准的疗法，该群体约占实体瘤的15%，我想说，MTAP可能与RAS一样，是行业目前正在研究的最大患者选择生物标志物之一。最后一个重点是解决我们认为癌症领域最大的科学挑战之一，即肿瘤异质性挑战。如果要强调一个真正体现我们致力于解决肿瘤异质性的项目，那就是我们最近进入I期的分子ID574，我们的双Cat6/7抑制剂，与另一家大型制药公司合作，我们有机会在临床中拥有另一个潜在的首创药物。
推动这一富有成效的管线和引擎发展的是成熟的药物发现引擎，我将在本幻灯片上重点介绍几个关键点。首先，我们在六个潜在的首创靶点上内部发现了六个临床阶段分子，包括非常困难的靶点类别，如解旋酶、聚合酶和糖水解酶。此外，我们还在关键的旁系同源物和蛋白质家族（包括激酶和赖氨酸乙酰转移酶，如Cat 6/7）中开创了关键的选择性谱。这使我们拥有了生物技术行业中最深的临床精准医学肿瘤管线之一。
正如前面提到的，我们目前有九个临床阶段的分子在推进，包括我们最先进的项目derovaceratib，而构建这种深度管线的战略前景主要体现在两个方面。首先，这将使我们能够在关键通路的关键节点拥有完全自主的联合用药。其次，能够解决多种高需求的实体瘤适应症，包括葡萄膜黑色素瘤、小细胞肺癌、结直肠癌、乳腺癌等。我们的主要适应症是葡萄膜黑色素瘤。不幸的是，葡萄膜黑色素瘤是一种罕见但极具侵袭性的癌症，对于患者而言，该适应症在实体瘤中预后最差之一。
生存期通常约为10至12个月，正如我们所见，5年生存率为15%至20%，不幸的是，这些患者的治疗选择有限。大多数患者在转移性环境中没有获批的疗法。在新辅助或辅助环境中也没有获批的全身疗法。我们的主要分子durovaceratib的靶点机制是G蛋白偶联受体家族，特别是GNAQ和GNA11的关键激活突变。这一适应症在科学上非常有趣的一点是，基本上95%以上的患者都有GNAQ或GNA11激活突变。
因此，在这种情况下，该适应症的诊断方法是Duroviceratib专门设计用于阻断由GNAQ/GNA11突变激活的PKC激活通路。正如我在介绍中提到的，我们对durovacertib的战略是将该分子定位为整个葡萄膜黑色素瘤患者治疗过程中的新标准，包括新辅助、辅助和一线转移性葡萄膜黑色素瘤环境。正如我们在周日的摩根大通指导中所指出的，我们计划在今年上半年启动3项随机III期试验。
那么，为什么我们对这种化合物以及在转移性葡萄膜黑色素瘤中的机会如此兴奋呢？去年秋天，我们在阿姆斯特丹的黑色素瘤研究学会上展示了数据，报告的总缓解率约为35%，正如大家所见，中位缓解持续时间为9个月。作为背景，历史缓解率据报道约为中个位数百分比，因此与患者目前可用的治疗相比有明显的改善。除缓解率外，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显然是关键终点，如大家所知，PFS是加速批准的主要终点，OS是完全批准的主要终点。
在SMR会议上，我们报告的PFS为7个月。基于大型荟萃分析的历史PFS范围为2至3个月，我们报告的总生存期超过21个月，而历史总生存期遗憾地在10至12个月范围内。这是我们当前随机III期研究的总体设计。我将重点介绍几个方面。首先，我们需要的437名患者的入组工作已于12月完成，正如前面提到的，我们现在即将能够提供顶线结果，希望能支持我们在美国的首次加速批准申请。
在研究者选择方面，该组有几种疗法，包括PD1+CTLA4检查点抑制剂和化疗药物DTIC。除了转移性葡萄膜黑色素瘤环境外，我们对面前的适应症扩展机会感到非常兴奋，我们相信这将使darovacertib成为一个真正的重磅炸弹机会。作为该适应症扩展机会的核心是葡萄膜黑色素瘤新辅助环境。对于那些可能没有密切关注该项目的人，我们去年春天获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的突破性疗法认定。我们相信我们是第二家在新辅助环境中获得突破性疗法认定的公司。
在肿瘤学领域，我认为这确实凸显了我将在本幻灯片上分享的数据的重要性。正如大家在左侧看到的，主要终点有两个队列，即眼球摘除术，而在底部可以看到，超过一半原计划因眼部肿瘤而摘除眼球的患者，我们能够保留他们的眼睛。这是一个非常显著的结果，我们相信这是说服FDA在眼球摘除环境中给予我们BTD认定的关键数据。具体来说，其次，正如大家所见，超过一半的患者在斑块治疗前的新辅助治疗期间视力提高了14个字母。
再次，这些显著的数据不仅让我们对眼球摘除队列有信心，也对斑块治疗队列有信心。这是我们启动的新辅助黑色素瘤随机III期研究的总体设计。我们于去年年中启动了这项试验。现在这项研究已全面启动并运行。我们计划入组总共450名患者，其中眼球摘除队列约120名，斑块治疗队列330名。正如我前面提到的，眼球摘除队列的主要终点是眼球保留，斑块治疗队列的主要终点是15个字母的BBCA视力测试，并且将对两个队列的无事件生存期进行汇总分析，同时证明没有损害。
作为我们摩根大通指导的一部分，我们最近还指出，我们计划在2027年上半年完成该研究的入组。因此，我们的希望是，假设我们能够在转移性环境中获得加速批准，那么在我们有望商业化的阶段，新辅助III期随机研究有机会完成入组。现在我们将从darovisuratib转向我们的下一个项目，我们已指导今年将启动该项目的注册性研究，即我们的DLL3 TopoADC项目。
ID849，正如我们所知，抗体偶联药物领域在肿瘤学界引起了极大关注，我们认为最需要填补的未满足需求之一是如何使ADC更具持久性。我们相信这里有几个关键机会，我们认为其中核心是与DNA损伤修复小分子的临床联合用药机会。在这一理念下，IDEAYA生物科学一直是研究先驱，评估了多种机制来实现这一目标，我们相信PARG，特别是与我们的临床分子ID161结合的PARG，有机会在临床中进行测试，以验证增强TOPOADC类药物持久性的假设，大约一年半前，我们开始执行一项战略，将内部潜在的首创topo ADC引入IDEAYA生物科学。
通过这一战略，我们许可引进了ID849（DLL3 topoADC）以及另一个潜在的首创双特异性B7H3/PTK7。正如下面所见，在两个模型中，一个使用我们的DLL3 ADC，第二个使用我们的双特异性ADC，我们看到了非常强劲的联合用药结果，这让我们对将这两种药物联合起来测试延长这一重要治疗类别持久性的假设感到非常兴奋和有信心。这提供了更详细的科学信息。我将把总结精简到右上角。但本质上，我们知道PARG酶在拓扑异构酶引起的DNA损伤修复中起着关键作用。
因此，我们通过PARG抑制直接靶向这一机制。正如我们前面所示，我们不仅生成了体外数据，还将在多个临床前模型中使用多种topoADC（包括已获批的ADC）生成体内数据。结果是一致的。我们能够通过与ID161联合使用来增强多种topoADC的持久性。那么，为什么我们和许多公司都关注DLL3这一领域呢？主要原因之一是小细胞肺癌领域的关键应用。可能有人不知道，小细胞肺癌约占所有肺癌的15%，可能仍然是肺癌中未满足需求最高的领域之一。
不幸的是，生存期非常短，患者可用的疗法非常少。这是我们旨在填补的关键空白之一。除小细胞肺癌外，我们相信还有更广泛的机会，包括神经内分泌领域以及黑色素瘤等适应症。这是我们去年9月在世界肺癌大会上展示的数据。我认为这个瀑布图本身就说明了问题。这种分子非常活跃。我们报告的二线环境中的确认缓解率约为70%。正如大家所见，大多数条形图都在下降，我们也看到了非常深度的缓解。
我们还报告了初步的无进展生存期，这里我们报告的PFS略高于6个月。为了提供背景，显然跨试验比较，在小细胞肺癌领域已获批的DLL3 T细胞衔接器报告的缓解率约为40%多，PFS约为4个月。因此，我们相信基于这些指标，ID849不仅有潜力成为首创资产，而且在更广泛的DLL3领域中成为领先资产。本幻灯片总结了我们广泛的临床开发战略。因此，我们主要追求几个战略。
一个是在小细胞肺癌领域，另一个是更广泛的神经内分泌肿瘤领域。我们在周日提供的指导中表示，我们的目标是启动该项目的首次注册性研究，我们计划将其作为单药加速批准研究。此外，我们将评估联合用药，包括与标准治疗（主要包括铂类化疗、PD-L1抑制剂，当然还有我前面提到的PARG联合用药）。基于这些数据，我们未来还将寻求在小细胞肺癌中进行一线研究。
我们的首个潜在首创TOPOADC管线一直在增长。现在我们有另一个I期资产ID034，这是我们所知的首个双特异性药物，已进入临床，即B7H3/PTK7双特异性ADC。为什么这很重要？这很重要有几个原因。首先，这两种抗原的共表达在几个关键适应症中非常高，包括肺癌、结直肠癌、乳腺癌以及其他几种实体瘤适应症。其次，正如下面所见，基于这种特定的双特异性抗体，我们看到了比单靶点topoADC（特别是B7H3和PTK7单靶点ADC）更优越的疗效，我们认为这是基于这种双特异性ADC相比单靶点ADC增强的内化作用。
正如下面所见，我们在每个模型中都看到了非常强劲的肿瘤消退。此外，我们还将评估我们的ID161 PARG联合用药，就像我们对DL03所做的那样，以在该领域建立资产和机会组合。现在我们将转向第三个重点领域，即MTAP缺失领域，正如我在介绍中提到的，我们为什么对MTAP缺失领域如此兴奋和关注，正如我前面提到的，这与9p染色体的生物学有关，我们知道，癌症中最常见的肿瘤抑制基因缺失之一是MTAP和CDKN2A。
这两个肿瘤抑制基因相距约20,000个碱基对。因此，当MTAP缺失时，CDKN2A几乎总是共同缺失。为什么这很重要？有几个原因。首先，这在癌症中非常常见。不幸的是，这发生在约15%至20%的肺癌、约20%的胰腺癌中，不幸的是，对于患者，目前没有针对这些MTAP缺失患者的FDA批准疗法。我们将在这里追求三个核心战略。首先是围绕嘌呤和嘧啶途径与叶酸之间的相互作用。这是我们与吉利德合作的方向，即利用拓扑异构酶DNA损伤与Matzu A的联系。
我们与吉利德指导在今年的主要医学会议上提供临床数据更新。其次是Matsui与PRMT5的联合用药。我们是行业中仅有的两家拥有临床阶段分子的公司之一。这继续利用MTAP通路的生物学和我们的专业知识。这里的主要重点将是非小细胞肺癌。最后，我想说的是一个在行业中越来越受到关注和重视的领域，即与MTAP共同改变的其他因素是什么。
我强调CDKN2A是与MTAP最常见的共同改变，另一个最常见的改变是RAS。我们显然知道RAS的重点，特别是在胰腺癌等适应症中。在胰腺癌中，约90%的MTAP缺失患者也会有RAS改变，因此这在胰腺癌中产生了合理的联合用药。可以想象，如果你是一名胰腺癌患者，有RAS改变和MTAP改变。这两种改变都已知会导致癌症。除非你同时解决这两种生物学问题，否则你能否为这些患者提供最大的缓解？因此，我们相信这将继续成为整个行业非常令人兴奋的领域，绝对是未来几年值得关注的领域。
我已经涵盖了本幻灯片的大部分内容。我只想在这里强调，我们目前在MTAP缺失领域的重点是尿路上皮癌、肺癌和胰腺癌。这个瀑布图是我们去年9月在研发日展示的数据。真正的关键信息是，我们总体上看到了约40%的缓解率。持久性数据仍不成熟。然而，我们可以说，在剂量水平2，我们有几名患者的持续时间已超过200天。此外，作为继续/终止决策的一部分，我们公开表示希望看到缓解率超过40%。
我们仍在非小细胞肺癌中进行剂量评估，希望能在未来几个季度为该适应症选择一个扩展剂量。接下来是我们的I期PRMT5抑制剂ID892。显然，针对这一靶点类别有几种分子在临床中。正如我前面提到的，我们的不同之处在于，我们是少数拥有同时靶向PRMT5和MATZU A的完全自主临床资产的公司之一，我们相信这两个靶点都是有望为MTAP缺失实体瘤患者提供最大价值的基础资产。
正如所见，临床前单药数据显示出强烈的肿瘤消退，真正让我们兴奋的是Matsui有能力专门解决PRMT5通路中的获得性耐药机制。正如所见，通过这种联合用药，我们能够实现深度且持久的消退。我将介绍的最后一部分是我们现在都处于I期的下一代分子，一个是Werner解旋酶抑制剂ID275，第二个是ID574，我们的双Cat6/7抑制剂。由于时间关系，我现在将重点介绍最近进入I期的Cat6/7项目。
可能有人看到辉瑞几天前宣布他们的首个Cat6/7分子上周五刚刚进入I期。可能有人知道辉瑞最近启动了一项针对Cat6选择性分子的注册性研究。我们认为Cat6/7，特别是在赖氨酸乙酰转移酶生物学领域，专门靶向癌症生物学中一个非常重要的领域，称为染色质重塑。我们相信这一靶点通路现在已得到临床验证，我们相信这里的机会是通过对Cat6和Cat7这两个旁系同源物的双重抑制，从Cat6已有的疗效基础上进一步提高疗效。
正如右下角所见，与Cat6选择性分子相比，我们看到了显著更高的疗效。在这里，我们临床上最有可能关注激素受体阳性乳腺癌、前列腺癌以及其他适应症，包括结直肠癌和肺癌。在我们正在临床研究的所有资产中，现在令人惊讶地有九个临床阶段项目。我们认为Cat6/7可能代表了可治疗患者群体规模最大的临床机会之一。我们刚刚涵盖了很多内容，希望我的时间是正确的，我还有15分钟。
所以可能这是问答环节。但我们到了最后一张幻灯片，希望大家能感觉到IDEAYA生物科学现在正处于关键的转折点，因为我们即将获得顶线结果，正如我前面提到的，希望能支持我们在美国首次加速批准Darovisure Tib的申请。接下来，我们正在大力投资下一波增长。正如我们前面讨论的，这包括我们在延长TopoADC持久性方面的重点、我们在MTAP缺失生物学领域的深入投入，以及最后，通过Cat6/7，我们认为这是解决肿瘤异质性这一关键挑战的最令人兴奋的机会之一。
Anupam，非常感谢你，我们的准备发言到此结束。
谢谢，Kujiro。我将先问几个问题，但如果 audience 中有任何人有问题，请举手，我可以帮助传达你的问题。我想快速问一下转移性葡萄膜黑色素瘤研究的数据将在第一季度公布。我假设你们正在关注盲态事件，并且最近已经查看过，以重申你们关于数据将在第一季度公布的指导。这样说公平吗？
是的。所以，我们不会提供具体细节，比如我们在这个过程中的位置。Anupam，你知道，这个过程有几个步骤，但目前我们的公开指导是本季度能够提供这些顶线结果。
我想问一个更广泛的市场问题。从ChemTrak在美国的上市中，你学到了哪些关于葡萄膜黑色素瘤的经验，可以应用到Daro上？
是的。这两个麦克风都开着吗？
是的。
好的。我可以请Darren和Stu到前面来吗？我认为我们的职能领导更能胜任回答这个问题。
是的，显然你们针对的是不同的亚型，但是你知道。
是的，Stu，请讲。
我是Stu Dorman，IDEAYA生物科学的首席商务官。关于ChemTrak和Immunicor，显然他们在这个市场上做得很好。但我们从他们身上看到的是，他们的市场份额确实已经趋于稳定，他们公开谈论过进入社区市场的挑战以及他们持续的努力。我们认为我们有一个计划来自己采取行动，凭借dirovacertib和克唑替尼联合用药的口服特性，我们能够更快地进入该市场。
audience 有问题吗？
是的，非常感谢你精彩的演讲。这是一个多联合用药的故事，我只是好奇单药准入策略如何，以及像ID161这样的单药数据如何？
是的，对我们来说，我们将真正遵循科学和生物学。所以我们有几个项目将单药治疗作为重点，包括DLL3项目ID849以及Cat6/7分子。但正如你强调的，对于几个项目，联合用药确实是核心，包括MTAP领域。
audience 还有其他问题吗？Yujiro，你刚才谈到了联合用药的潜力，并且由科学驱动，是什么让你认为161现在重新成为公司潜在的骨干联合用药产品？
所以，当你看ADC领域时，我们知道已经有几个关键机制被研究，包括微管机制，显然还有拓扑异构酶，这将使你进入DNA损伤修复的生物学领域。因此，对我们来说，我们的观点是拓扑异构酶显然是一个关键的载荷机制。因此，如果你真的想从科学角度思考什么是正确的联合用药，理想情况下，你会关注DNA损伤修复的一般生物学领域。这会引导你研究几个不同的靶点，包括PARG、Paul Theta。
我们知道PARP1也是人们正在研究的另一个靶点，这就是引导我们进入该领域的原因。基于我们生成的数据，我们相信PARG是最有希望延长持久性的靶点之一，希望我们现在将成为行业中第一家在患者中测试这一假设的公司，我们预计将能够在多个临床阶段的topo ADC中测试这一假设。
好的。
这些DNA损伤抑制剂本身有多少骨髓毒性？我问这个问题是因为显然你用于Tredelvi的拓扑异构酶载荷的主要问题是显著的中性粒细胞减少。通过添加另一种具有血液学毒性的药物，你是否有风险使这种中性粒细胞减少显著恶化？
是的，显然这一切都将取决于你在临床中做什么。这就是剂量优化的意义所在。所以我不知道。Jaron，你有什么意见吗？
我想补充的唯一一点是，这也取决于你的给药 schedule。你知道，如果你能以较少骨髓毒性的方式递送你的DNA损伤药物，那么将两者结合可能不会像你想象的那样有问题。我们认为我们已经能够用161做到这一点。
我还想提醒大家，我认为显然也有机会。你可能不需要两种药物都使用全剂量。对吧。所以这是我们必须在临床中测试的东西。最终，ADC很重要。这就是为什么我们认为我们拥有的ADC是161。我们有特定的载荷递送到肿瘤，否则我们不会得到。
你能为 audience 重复一下吗？
是的。我认为我们的首席科学官在后台提出的观点是，并非所有ADC都是一样的。对吧。所以这是一个一般性的问题。显然，即使在ADC类别中，骨髓抑制的范围也很广。无论是连接子、载荷还是抗原。
但是对于Trudelvi，你知道，因为这是你正在探索的联合用药？
Trudelvi是与397联合使用。
好的，我纠正一下。谢谢。没关系。也许在我们讨论397和Trudelvi的时候，我记得你说过你希望达到一定的缓解率来推进。对吗？
是的。我想说，对于Trudelvi ID397，理想情况下，我们看到的缓解率超过40%。显然，同样重要，也许更重要的是持久性。我认为好消息有两点。你知道，我们看到了一种现象，即我们看到蜘蛛图中的下降相当迅速和显著，这是我们以前没有见过的。所以我认为这是令人鼓舞的。其次，我们现在开始看到这些患者的随访。这就是为什么我提到我们现在有几名患者达到200天，我最近甚至听说有一名患者超过500天。所以我认为这是令人鼓舞的。因此，我们只需要更多的数据，更多的随访。但显然，如果我们能以良好的持久性达到这种缓解率，我们应该有前进的道路。
在安全性方面，对于397和Tridelvi的联合用药，你能提醒我们你们正在测试不同的剂量和较低剂量的Tridelvi，希望能找到治疗窗口吗？
是的，是的。对于联合用药，我认为我们情况良好。我的意思是，也许Darren，你来回答这个问题。
我们正在测试或已经测试了不止一个剂量水平，但我们认为我们找到了一个最佳机会，即全剂量的397和7.5mg/kg的Tridelvi减量剂量。它似乎具有最佳的安全性特征，似乎具有最佳的疗效特征。这是我们今天的情况。我们对此感到非常满意。我们仍然需要在非小细胞肺癌中做一些工作。那里有可能增加剂量。我们将不得不考虑这一点。但我们认为我们有一个耐受性良好的剂量，并且我认为疗效非常有前景。
特别是如果你考虑我们研究的那个队列中过去接受过EVP治疗的患者。你知道，对于两线Pembro治疗后，他们在Tridelvi或其他药物治疗中往往表现不佳。我们认为我们在这样的患者群体中显示出非常可观的缓解率。所以我们对这里的机会感到非常兴奋。但正如Yujiro指出的，我们只需要更大的样本量，需要更多时间来观察持久性如何。到目前为止，持久性看起来令人鼓舞，但我们只需要更多时间。
audience 有问题吗？是的，就在那里。
我们看到很多公司现在朝着双载荷方法的方向发展。在这里，显然你关注的是全身性DDR，而不是作为与topo I联合的载荷以及双载荷。你能谈谈使用全身性治疗联合而不是双载荷的优势吗？
是的，感谢你的问题。你知道，归根结底，概念是相同的。对吧？你本质上是试图提供两种机制来增强持久性。我想说一下优缺点。我将给出非常简短的版本。我认为双载荷在很大程度上至少我认为是关于能否实现相加效应与协同效应。这在很大程度上取决于每个载荷的药物抗体比率（DAR）。不幸的是，一旦你设定了DAR，它在临床中就是固定的。我认为这是全身性药物的优势，因为最终你提供的是两种不同的载荷，本质上试图达到相同的结果，但你没有固定的DAR。
对吧。所以显然，在双载荷的情况下，两种载荷都是由抗体递送的。所以我认为这可能是那里的优势。因此，这显然是我们会感兴趣的领域，因为我们显然已经有两种新的小分子机制。PAR将是一个明显需要考虑的第二种载荷。
audience 有最后一个问题吗？谢谢，Yujiro和团队。
谢谢。