Jeff Boyle（投资者关系副总裁）
Randy Teel（首席执行官）
Noah Berkowitz（首席医疗官）
Angela Cacace（首席科学官）
Andrew Saik（首席财务官）
Jonathan Miller（Evercore ISI）
Edward Tenthoff（Piper Sandler）
身份不明的参会者
Manoj Eradath（Jefferies）
Caroline DePaul（Citi）
Daniel Bronder（Cantor Fitzgerald）
Blake Gitler（BTIG）
Sudan Loganathan（Stephens）
您好，欢迎参加Arvinas 2025年第四季度财报电话会议。所有线路均已设为静音，以防止任何背景噪音。在发言人发言结束后，将进行问答环节。[操作员说明]
谢谢。现在我将把会议交给投资者关系负责人Jeff Boyle。Jeff，您可以开始了。
大家早上好，感谢大家参加我们的会议。今天早些时候，我们发布了包含2025年第四季度和全年财务业绩的新闻稿，该新闻稿可在我们网站arvinas.com的“投资者与媒体”板块查阅。
今天参加会议的有我们的总裁兼首席执行官Randy Teel、首席医疗官Noah Berkowitz、首席科学官Angela Cacace以及首席财务官Andrew Saik。在开始之前，我要提醒大家，今天的讨论包含涉及风险、不确定性和假设的前瞻性陈述。这些风险和不确定性在今天的新闻稿以及公司最近向美国证券交易委员会提交的文件中有所概述，我强烈建议大家阅读这些文件。我们的实际结果可能与今天电话会议上讨论的内容存在重大差异。本次电话会议的重播、今天的新闻稿以及更新的公司演示文稿将在我们网站的“投资者与媒体”板块提供。
现在我将会议交给Randy Teel。Randy？
谢谢Jeff，也感谢大家今天参加我们的会议。当Arvinas进入一个我们预计公司将迎来多个价值驱动里程碑的时期，能够领导这样一支才华横溢且致力于此的团队，我感到非常荣幸和荣幸。除了团队之外，我们拥有经过临床验证的技术、令人兴奋的产品线以及强劲的资产负债表，这使我们能够继续努力，为患者、他们的家人以及我们的股东带来有意义的影响。2025年，我们的产品线取得了重大进展，对公司而言是变革性的一年。
除了提交我们的首个新药申请，为PROTAC降解剂可能首次获得FDA批准奠定基础外，我们还重新定义了战略，以最大限度地利用我们每个核心重点领域的未来机遇。我们在肿瘤学和神经病学领域有四项正在进行的临床试验，包括我们最近开始的针对polyQ-AR降解剂ARV-027的首次人体试验，我们相信我们有潜力为数百万服务不足的患者带来真正差异化的治疗方案。
我们正进入Arvinas的关键时期。正如我们在过去六个月中所预告的那样，2026年将以多个数据读出和临床进展为特征。我们相信这些里程碑将验证我们只开发与其他选择高度差异化的治疗方案的战略。在将会议交给团队更详细地介绍近期成就和前瞻性计划之前，我将总结今年的临床数据预期，并对公司战略发表几点评论。
首先是我们的LRRK2降解剂ARV-102，我很高兴今天宣布，我们在帕金森病患者中进行的1期临床试验数据已被接受，将在3月的阿尔茨海默病和帕金森病会议上进行口头报告。我们将评估ARV-102降解脑脊液中LRRK2的能力，并观察其对重要通路生物标志物的影响。ARV-102不是间歇性地抑制LRRK2的激酶活性，而是降解整个LRRK2蛋白，这在考虑其潜在差异化特征时是一个重要因素。
转向ARV-806。我们的KRAS G12D PROTAC能有效且选择性地消除该蛋白的活性（ON）和非活性（OFF）形式。基于该试验的入组速度快于预期，我们现在预计将在2026年年中之前首次披露该项目的数据，并且我们已经提交了该试验的数据，准备在未来几个月的医学大会上展示。这将是一个重要的机会，让我们了解为什么我们认为ARV-806有潜力成为一种明显差异化的治疗方案。请继续关注我们的披露计划。
接下来，我们的PROTAC BCL6降解剂ARV-393在1期剂量递增试验中继续取得良好进展，我们计划在2026年下半年分享该试验的数据。
正如我们在上次财报电话会议上宣布的那样，我们已经在B细胞和T细胞淋巴瘤患者的早期队列中观察到了反应，即使在暴露量低于预期有效水平的情况下也是如此。我们还观察到强劲的BCL6降解，并且ARV-393的安全性特征支持继续进行剂量递增。关于vepdegestrant，如大家所知，我们正与辉瑞合作选择第三方进行其商业化和潜在的进一步开发。我们的目标仍然是确保如果获得批准，vepdeg能够做好上市准备，并作为ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌二线ESR1突变患者的潜在同类最佳治疗选择。到目前为止，我们与潜在合作伙伴的讨论富有成效，我们正努力在6月5日PDUFA日期之前达成协议。
最后，在将会议交给团队之前，我想就公司战略发表两点评论。首先，去年，我们决定将资源重新集中在我们的1期临床项目上，现在我们有四个这样的项目。虽然我们相信vepdeg有潜力成为患者的同类最佳疗法，但我们认为Arvinas为股东创造价值的最佳方式是专注于ARV-102、ARV-806、ARV-393以及现在的ARV-027。
其次，我们认识到所有项目的标准都很高。我们不会满足于“和……一样好”，我们希望患者不必在疗效、安全性和耐受性之间做出选择。我们决心只开发差异化的治疗方案，并将在推进项目时保持高度的纪律性。我们相信我们的产品线正在为患者生产潜在的变革性治疗方案，我们期待在未来达到里程碑时分享我们认为每个项目都将具有说服力的数据。
话虽如此，我将会议交给Noah。Noah？
谢谢Randy，大家早上好。我将从我们的LRRK2降解剂ARV-102开始。作为背景，ARV-102……Angela？
谢谢Noah，大家早上好。我将首先分享一些关于ARV-027的额外细节，这是我们设计的PROTAC降解剂，旨在靶向骨骼肌中的多聚谷氨酰胺扩展雄激素受体（polyQ-AR）。我们在开发AR降解剂方面拥有深厚的专业知识。我们的第一个临床候选药物就是AR降解剂。而luxdegalutamide（我们于2024年授权给诺华）正在激素敏感性和去势抵抗性前列腺癌的多项2期试验中推进。polyQ-AR是脊髓延髓肌萎缩症（SBMA），也称为肯尼迪病的疾病根源。SBMA是一种罕见的遗传性神经肌肉疾病，目前没有获批的治疗方法，因此存在显著的未满足需求。
作为背景，SBMA是一种X连锁疾病，由AR基因中的CAG重复扩增引起，导致polyQ-AR积累。这种毒性积累会损害收缩能力，导致肌肉萎缩，最终导致肌肉无力和耐力丧失。在SBMA中开发疾病修饰疗法的目标是减少肌肉中的polyQ-AR。我们相信ARV-027具有成为首个针对SBMA患者的疗法的潜力，该疗法从疾病的遗传根源上解决该蛋白问题。ARV-027是一种PROTAC，可驱动骨骼肌中polyQ-AR的降解。我们去年10月在世界肌肉学会会议上展示了ARV-027的首批临床前数据，并将在本周晚些时候的肯尼迪病协会会议上再次分享数据。
这些数据显示，口服ARV-027诱导肌肉polyQ-AR降解，这在快速进展的SBMA小鼠模型中导致明显的功能改善和生存期延长。我们最近在健康志愿者中启动了ARV-027的1期试验，很高兴能为数千名患有脊髓延髓肌萎缩症（一种没有获批疾病修饰疗法的疾病）的患者开发ARV-027。
关于我们预计今年进入临床的项目，我们有首个针对实体瘤的免疫肿瘤学PROTAC降解剂ARV-6723，其靶向HPK1。HPK1作为免疫系统的中央细胞内“刹车”，抑制T细胞受体信号传导，并广泛抑制先天性和适应性抗肿瘤反应。除了其激酶活性外，HPK1还起到加强免疫抑制的支架作用，使其成为降解而非抑制的有吸引力的激酶。
在临床前研究中，ARV-6723已显示出深度和持续的HPK1降解，消除了激酶和支架功能，这是单独的激酶抑制无法实现的效果。作为单药，ARV-6723在多种同基因模型中（包括高免疫原性和低免疫原性肿瘤）表现出有意义且持久的肿瘤生长控制，并在多个情况下优于研究性HPK1抑制剂和抗PD-1疗法。它与抗PD-1联合使用时也表现出强大的活性。
从机制上讲，HPK1降解诱导独特的促炎性肿瘤微环境，增加活化的T细胞、NK细胞和单核细胞。此外，发现ARV-6723减少免疫抑制性中性粒细胞，同时比单独抑制诱导更广泛的促炎通路激活。
上周，在AACR免疫肿瘤学会议上，我们展示了临床前数据，证明ARV-6723具有强大的单药活性，在代表热和冷免疫环境的几种小鼠模型的疗效研究中，与临床HPK1抑制剂相比表现更优，并在多种抗PD-1耐药模型中证明了疗效。总的来说，这些数据将ARV-6723定位为一种潜在的差异化口服免疫肿瘤学方法，旨在驱动更深层次和更持久的抗肿瘤反应。ARV-6723有潜力解决当前可用免疫治疗药物失败的多个环境中的显著未满足需求。
在获得监管反馈后，我们计划在今年晚些时候开始ARV-6723的首次人体研究。基于临床前研究结果，我们相信ARV-6723可能改变免疫肿瘤学治疗领域的治疗模式。
最后，我们的口服泛KRAS PROTAC项目（一个补充我们临床KRAS G12D降解剂的临床前项目）取得了强劲进展。我们的泛KRAS PROTAC与所有抑制剂的区别在于，我们的新型口服降解剂旨在靶向KRAS进行消除。在临床前研究中，我们已证明其对KRAS改变的广泛降解，包括野生型扩增KRAS，对RAS亚型具有选择性，并且在活性（ON）和非活性（OFF）状态下均有活性。
与泛RAS抑制剂相比，通过降解和去除癌蛋白，我们观察到更强的抗增殖和凋亡作用、更大的肿瘤生长抑制以及与抗PD-1疗法联合使用时增强的活性，为差异化特征提供了临床前证据。我们将在3月的AACR RAS专题会议上展示比较我们的PROTAC泛KRAS降解剂与泛RAS抑制剂的临床前数据，我们还将在今年上半年的科学大会上展示突出KRAS同基因模型疗效和相关免疫微环境变化的数据。
话虽如此，我将会议交给Andrew，由他回顾我们的季度财务信息。Andrew？
谢谢Angela，大家早上好。我很高兴提供截至2025年12月31日的第四季度和全年财务亮点。提醒一下，第四季度和年末的详细财务结果，包括GAAP与非GAAP财务指标的调节，已包含在我们今天上午发布的新闻稿中。
展望今年晚些时候我们预期的数据读出，我们处于强劲的财务状况，能够维持我们的现金指导至2028年下半年。第四季度末，我们的资产负债表上有略超过6.85亿美元的现金、现金等价物和有价证券，而2024年底为略超过10亿美元。我们相信我们强劲的资产负债表将使我们能够推进我们的项目达到有意义的数据事件，这将帮助我们在未来几个月和几年做出重要的投资组合决策。
转向2025年第四季度和全年财务亮点。本季度，我们报告的收入为950万美元，而2024年同期的收入为5920万美元。减少的主要原因是诺华许可协议的收入减少了4030万美元。全年收入为2.626亿美元，而2024财年为2.634亿美元。
第四季度一般和行政费用为2300万美元，而2024年同期为3410万美元。减少1110万美元主要是由于人员和基础设施相关成本减少440万美元以及与开发商业运营相关的成本减少310万美元。全年一般和行政费用为9590万美元，而去年为1.654亿美元。
2025年第四季度非GAAP一般和行政费用为1530万美元，而2024年为2370万美元。第四季度研发费用为6110万美元，而2024年同期为8330万美元。减少2220万美元主要是由于薪酬和相关人员费用减少1410万美元以及外部费用减少760万美元。
截至2025年12月31日的全年研发费用为2.852亿美元，而去年为3.482亿美元。2025年第四季度非GAAP研发费用为5650万美元，而2024年为7040万美元。第四季度和全年的非GAAP总费用分别为7180万美元和3.234亿美元。我们在第四季度的支出减少是2025年成本削减努力的直接结果，今年我们将继续在运营模式中寻找效率。
如先前宣布的，9月，我们的董事会授权回购最多1亿美元的流通普通股。截至年底，我们已回购约1000万股，每股平均价格为9.09美元，总计9190万美元，包括佣金和消费税。该计划现已暂停，我们没有进一步的回购计划。我们的股票回购计划详情可在我们今天晚些时候发布的10-K文件中找到。
正如我所提到的，我们维持我们的现金跑道指导至2028年下半年，这使我们能够达到重要的数据读出，并继续优先投资于我们认为真正差异化且将为患者提供显著益处的项目。
现在我将会议交回给Randy作总结发言。Randy？
谢谢Andrew。我将进行总结，然后开放会议进行提问。在2026年，我们预计将分享来自ARV-102、806和393的1期试验的新临床数据。我们预计，刚刚进入人体试验的polyQ-AR降解剂将在今年晚些时候与我们的HPK1降解剂一起进入临床，并且我们预计ARV-102和393都将开始重要的新试验。
我相信我们正进入Arvinas有意义的执行和价值创造时期。很少有1期公司拥有如此强大的产品线和达到重要里程碑的资金，更少的公司拥有已经宣布积极3期临床试验结果的平台。这就是为什么我对我们即将为患者和股东带来有意义影响的机会感到如此热情。
话虽如此，我将会议交给Jeff开始问答环节。Jeff？
谢谢Randy。提醒一下，如果您无法加入排队，我们随时可以离线回答问题。但现在，我将请操作员打开问答线路。操作员？
实际上，操作员，这是Randy插话，有一个计划上的快速变更。在我们交回给操作员并开放问答之前，我们需要再进行一个部分。特别是过去几天有风暴来临，我们预先录制了准备好的发言，以确保不会出现技术困难。显然，我们遇到了问题，你们中的一些人注意到Noah的部分几乎完全被跳过了。因此，我们现在将让Noah现场朗读他的部分，然后直接进入问答环节。Noah？
谢谢Randy。好的。我们将在这里讨论我们的一些临床阶段资产。作为背景，ARV-102是一种口服PROTAC LRRK2降解剂，专门设计用于穿越血脑屏障并选择性降解富含亮氨酸重复激酶2（LRRK2）。LRRK2是一种多结构域蛋白，具有激酶、GTP酶和支架活性三个关键功能。LRRK2的这些活性共同调节内溶酶体运输，当活性升高时，溶酶体功能失调。这导致在清除通常通过正常功能的溶酶体途径降解的聚集病理蛋白时出现障碍。
我们相信降解LRRK2有潜力恢复内溶酶体稳态，并在以溶酶体功能障碍为特征的疾病中提供治疗益处。其中两种疾病是进行性核上性麻痹（PSP）和帕金森病。
一些竞争对手正在这些疾病中追求LRRK2作为靶点。我们的PROTAC方法具有差异化，因为我们减少LRRK2蛋白，而竞争对手仅抑制LRRK2激酶功能。通过降解整个LRRK2蛋白复合物，我们破坏了被认为与神经炎症和溶酶体功能障碍相关的关键功能。当考虑差异化特征时，这是一个重要因素，因为ARV-102与抑制剂相比，有可能提供更深层次和更持久的治疗益处。我们对该项目的信心得到了我们在健康志愿者和帕金森病患者的1期临床试验中产生的数据的支持。
如先前披露的，ARV-102耐受性良好，并在两项试验中均显示出剂量依赖性的脑脊液暴露，表明出色的脑穿透性。我们还报告说，ARV-102将脑脊液中的LRRK2减少了50%以上，并减少了由LRRK2变体驱动的下游蛋白，这些蛋白在帕金森病患者的脑脊液中升高，并与溶酶体应激有关。GPNMB和CD68这两种蛋白在中枢神经系统中表现出明确且与疾病相关的通路参与，即使在健康志愿者中也是如此，而在健康志愿者中预计它们不会升高。总而言之，这些数据进一步证明LRRK2激酶的总蛋白降解可能比抑制对潜在疾病产生同类最佳影响。正如Randy所提到的，我们被接受在AD/PD会议上进行口头报告，我们将在那里展示帕金森病患者的通路生物标志物结果。我们期待向您更新这些数据。
现在转向ARV-102的开发计划。正如我们先前分享的，有强有力的证据表明，由LRRK2增加驱动的内溶酶体运输与PSP中通常在一年内的临床显著进展相关，PSP是一种进行性衰弱的神经退行性疾病，通常在诊断后5至7年内致命。我们计划在今年上半年启动PSP的1b期试验，有可能在2026年底启动注册试验，等待卫生当局的反馈。如果成功，ARV-102有潜力成为美国每年约25,000名患者的这种罕见危及生命的神经系统疾病的首个也是唯一的疾病修饰治疗方法。我们预计在未来几个月提供关于我们临床开发计划的更多更新。
现在我们可以转向我们的KRAS G12D降解剂ARV-806。我要说的是，我们提前完成了1期试验中每周一次给药的剂量递增。我们认为这反映了临床研究者的浓厚兴趣和对有效的KRAS靶向疗法的高需求。ARV-806靶向KRAS G12D进行消除。KRAS G12D是一种众所周知的致癌驱动因子，与主要肿瘤类型（包括胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌）的不良预后和对标准治疗的耐药性相关。重要的是，目前市场上没有针对具有KRAS G12D突变的肿瘤的获批靶向疗法。
提醒一下，在我们上次的电话会议上，我们分享了10月在Triple Meeting上展示的临床前数据，该数据突出了ARV-806与目前临床中的KRAS抑制剂和降解剂的明显差异化。这些临床前数据显示，与临床阶段的KRAS G12D抑制剂和领先的临床阶段G12D降解剂相比，ARV-806在减少癌细胞增殖方面的效力高出25倍以上。数据还显示，单次给药后70天——抱歉，7天内降解率超过90%，在胰腺癌、结直肠癌和肺癌模型中均有疗效反应。我们预计在未来几个月分享初步的1期临床数据。差异化的标准非常高，我们相信ARV-806有潜力通过超越该标准来改变该领域。
转向ARV-393，这是一种口服研究性新型BCL6降解剂，有潜力成为非霍奇金淋巴瘤适应症的无化疗标准治疗。BCL6的再合成速度很快，已知难以被抑制剂靶向。ARV-393的迭代事件驱动作用机制抵消了BCL6的快速再合成速度，导致该蛋白的强效、持续降解。
正如我们在第三季度财报电话会议上宣布的那样，在我们正在进行的1期单药试验的早期队列中，我们已经在B细胞和T细胞淋巴瘤患者中观察到了反应，即使在暴露量低于预期有效水平的情况下也是如此。我们还观察到强劲的BCL6降解证据，并且ARV-393的安全性特征支持继续进行剂量递增。
在去年展示的临床前数据中，ARV-393与标准护理生物制剂和研究性小分子抑制剂联合使用时显示出广泛的协同抗肿瘤活性。12月，我们展示了令人信服的临床前数据，支持ARV-393与glofitamab（一种CD20导向的双特异性抗体）联合作为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的无化疗联合方法。这些数据显示，ARV-393联合glofitamab序贯给药的肿瘤生长抑制率为91%，而glofitamab单药为36%。此外，RNA测序和生物标志物分析表明，ARV-393增强CD20表达和促进干扰素信号传导及抗原呈递的基因，但也下调与增殖相关的基因集。
总体而言，这些临床前数据表明ARV-393的BCL6降解与T细胞参与之间存在机制协同作用。我们相信这些结果为标准护理疗法失败后治疗选择极少的DLBCL患者带来了希望。凭借我们令人鼓舞的临床前数据，我们有望在今年上半年启动与glofitamab的1期联合试验。
现在我将会议交给操作员进行问答。
谢谢Noah。[操作员说明]我们的第一个问题来自Evercore ISI的Jonathan Miller。Jonathan，请讲。
嘿，各位。非常感谢回答我的问题，恭喜你们在多个有趣的项目上取得的所有进展。在你们准备好的发言中，我立即注意到的一点是你们声称只会开发具有差异化活性的项目。如你们所知，其中多个项目处于竞争激烈的领域。因此，我想问一下，在整个产品线中，你们将在何时获得决定性数据来确定一个项目是否具有差异化？显然，不同项目情况不同。但能否请你们梳理一下产品线，并告诉我们你们认为哪个关键实验将让你们知道是否拥有真正差异化的东西？
是的，John，非常感谢你的问题。在问答开始之际，我再次向所有参会者为刚才的混乱表示歉意。我希望在我们不得不重新进行Noah的部分后，情况已经清楚了。John，你提出的问题可能是我们可以讨论一整天的，对吧？所以，正如你所说，每个项目情况都会不同。当然，当我们考虑一个需要明显区别于竞争对手的计划时——我认为这实际上是相当合理的——这并不一定意味着当你在非常早期的1期试验中首次展示数据时，它必须击败已经有扩展数据、3期数据等的竞争对手。
因此，我稍后会让Noah谈谈我们今年预期的一些细节，这可能是关注的正确方向。但当我们全面审视时，我想强调几点。对于LRRK2——ARV-102或LRRK2降解剂，那里的竞争是抑制剂。证明降解导致与抑制不同的结果对于一个尚未被行业生产的药物证明能改变疾病的靶点来说非常重要。这是一个关键风险。
对于KRAS G12D的ARV-806，靶点的验证程度要高得多，但竞争空间在已经领先的其他项目方面要激烈得多。对于BCL6，同样，它是一个相对较新的靶点，但有竞争对手已经铺平了道路，表明该靶点现在已在一定程度上得到验证。或许我们暂时不考虑027。但我认为对于这些项目中的每一个，1期数据都会有一定的意义，随着我们的推进，我们将不得不随着时间进行比较。
Noah，关于近期数据更新，你还有什么要补充的吗？
当然。谢谢Randy。是的，我们可以——首先以ARV-102为例。在这种情况下，我们已经表达了相当大的信心。我们已经表示，我们今年将在PSP中启动一项试验，并且在监管允许的情况下，我们甚至可能在年底前能够推进到注册级别的试验。因此，我们相信我们已经确立了我们的优势。
我们认识到，LRRK2抑制剂的某些特性可以被LRRK2降解剂超越。我们已经在健康志愿者中表明，我们可以在大脑中实现超过50%的LRRK2降解。这一直是我们的目标。我们已经清楚地传达了这一点，因为我们知道，一般来说，简单地概括一下，帕金森病患者大脑中的LRRK2蛋白表达水平是同龄对照组的两到三倍。因此，我们的目标是实现抑制剂无法达到的效果。这就是为什么我们有很多信心，再加上通路数据，更多内容将在4月的AD/PD会议上公布。
现在，我转向806。806所在的领域竞争非常激烈。我们知道有许多其他G12D靶向药物领先于我们，主要是抑制剂，还有一种降解剂。但从根本上说，这对我们来说更容易，因为我们知道标准在哪里。我们知道——我将泛泛而谈。我不会在这里设定具体标准，因为这不是那么——因为这是一门不精确的科学。但我们知道，我们必须优于，比如说，35%的反应率才能具有差异化。因此，我们必须生成能让我们有信心我们更好的数据。随着今年的推进，我们将表明我们有多大的信心，以及我们可以与大家分享哪些数据。但从今天临床中的众多药物来看，我们必须比其中的大多数更好，这将使我们处于那个范围。
至于393，我们现在处于领先地位。有一个竞争对手已经分享了数据，我们确实看到他们的药物有活性。但这真的是早期阶段，我们落后几个月或者——我不想给出具体的时间框架。很难说。但我们基本上现在处于领先地位。因此，我们将查看竞争对手分享的数据。我们将查看我们生成的数据。我们将分享这些数据。我们相信，对于这三种药物，今年都将有数据证明它们的差异化，我们应该在这一年中能够与投资者分享这些数据。
非常感谢。
下一个问题来自Piper Sandler的Ed Tenthoff。Ted，请讲。
太好了。非常感谢。Randy，恭喜，以及整个团队，我真的很欣赏你们带来的活力。这么多独特的早期项目取得进展，真的很令人兴奋。我想回到Noah关于102的说法。在AD/PD会议上，我们应该期待什么样的数据？在启动注册试验之前，是否会有关于PSP的增量更新？我喜欢你们推进的速度，但我想了解进入注册研究的标准是什么？谢谢。
也许我会回答第二部分，然后再回到AD/PD的预期。Ted，我认为答案是否定的。原因正如我们刚才在准备好的发言中所述，我们预计更早开始PSP的1b期试验。然后，正如我们所说，一切顺利并等待一些——来自AD/PD的进一步数据和监管批准，我们希望在年底前启动注册试验。因此，我认为今年早些时候启动PSP试验与之后启动第二项试验之间的数据将无法进行中间更新。但我们认为，我们将在AD/PD上展示的数据（针对帕金森病患者）将与PD或PSP的推进相关。
Noah，回到你对AD/PD的看法。
当然。所以，我们不能预先发布结果，但我可以——我想我可以进行框架性描述。几个月前，我们分享了去年开始并在几个月前以健康志愿者群体的生物标志物数据告终的数据。现在我们将分享帕金森病患者群体的数据。我认为有洞察力的科学家会关注的问题是，在帕金森病中，药物是否表现出与健康志愿者中观察到的持续安全性，因为现在患者年龄更大，健康志愿者的中位年龄为25岁，而帕金森病患者要大得多。
基线时脑脊液中的LRRK2水平要高得多。因此，这是在低水平观察到的现象，现在在更高水平重复出现，因为你必须克服大脑中更多的LRRK2存在，显然，大脑的这些深层部分由脑脊液水平代表。然后是生物标志物的情况，对吧？我们在健康志愿者中看到的生物标志物，是一次无法复制的发现吗？还是当你观察帕金森病患者时，这种模式会继续或加剧。这将是我会关注的一系列问题，我们希望能在会议上回答这些问题。
太好了。非常有帮助，期待今年所有其他数据和进展更新。谢谢。
下一个问题来自TD Cowen的Tyler Van Buren。Tyler，请讲。
嗨。我是Francis，代表Tyler。我们这边有一个简短的问题。你能详细说明在AACR的泛KRAS演示以及我们应该从中期待看到什么，以及你们使用的竞争对手是谁吗？
当然。也许我稍后会让Angela谈谈这一点。如你所指出的，我们有一个泛KRAS项目，正如我们所讨论的，在KRAS G12D降解剂之后在临床前推进，我们将在今年某个时候获得数据。但是Angela，关于泛RAS的AACR数据再多说一点？
当然。感谢你的问题。我们将分享与抑制剂比较的数据。因此，我们在泛KRAS研究中的目标当然是去除癌蛋白。因此，我们与ON和OFF抑制剂不同，我们正在去除抑制剂。首先，当你用抑制剂治疗时，作为一种调节机制，观察到的是KRAS的代偿性上调。这是ON抑制剂的情况。
因此，我们将分享KRAS扩增数据。因此，我们将分享我们在该情况下与KRAS（ON）抑制剂的比较。然后我们还将分享一些突变数据以及我们看到的活性，即抗肿瘤活性。所以期待看到这些数据。希望这有帮助。
非常感谢。
然后我们还将分享在完整免疫系统存在的同基因模型数据。所以我认为这对于泛RAS抑制剂以及我们对KRAS具有选择性而非泛RAS的泛KRAS分子也很重要。因此，我们不会影响N和HRAS，因为这会影响T细胞活性。
下一个问题来自Jefferies的Akash Tewari。Akash，请讲。
我是Manoj，代表Akash。感谢回答我们的问题。关于ARV-393。当ARV-393与glofitamab联合使用时，你们对血浆暴露动态有什么年度观察？你们是否预计在临床中联合使用时需要对393或glofitamab进行任何特定的剂量调整？还有一个问题。在最近罗氏的vepdegestrant数据之后，尤其是在早期环境中，你们是否看到对vepdegestrant的兴趣增加？谢谢。
也许我会重新表述一下。我认为关于393的第一个问题大致是，我们是否——泛泛而言，是否预计需要对393与glofi联合使用进行任何剂量调整？也许我稍后会让Noah评论一下，因为我们去年年底有一些相关数据。
也许我可以回答第二个问题。看，我们认为罗氏去年年底的数据验证了ER疗法将在ER驱动疾病中起作用的假设，这是我们一直相信的。所以真的没有。我不认为这是一个问题。这当然验证了我们认为会发生的情况。我们希望，当我们与辉瑞的合作伙伴一起寻找新的合作伙伴来商业化并最好继续开发时，这会给某些人带来热情。所以不，我不认为这是一个问题。但是Noah，回到你关于393以及基于我们迄今为止显示的数据是否需要剂量调整的问题。
我们实际上并不预计需要剂量调整，尽管显然，为了谨慎起见，我们将进行一些剂量递增来评估联合用药。没有重叠的毒性，也就是说，glofitamab的主要毒性将是CRS等，并且glofi可能会给患者带来一些累积的造血毒性。但另一方面，我们在这些类别中根本没有看到毒性。因此，我们将谨慎推进，但不预计需要剂量调整。
谢谢。
下一个问题来自Citi的Yigal Nochomovitz。Yigal，请讲。
好的。我是Caroline，代表Yigal。感谢回答我们的问题。深入探讨LRRK2和将在AD/PD上展示的生物标志物数据，你能告诉我们这些数据将如何支持PSP的治疗假设吗？相关地，有多少百分比的PSP患者LRRK2升高？以及与帕金森病中的生物标志物通路是否相关？谢谢。
是的。我会很快把这个问题交给Angela。我们已经对生物标志物发表了一些评论，但Angela，请深入探讨。
当然。在PSP中，最近的一些出版物表明，PSP中，你看到相同的通路增加。所以在进行性核上性麻痹中，你均匀地看到内溶酶体通路参与增加，并且该人群中LRRK2升高。因此，我们预计在该人群中会看到疗效。因此，在该人群中，当你对该人群进行细分并专门查看LRRK2升高时，你会看到加速进展和临床显著进展。
如果你专门查看升高的人群，你会看到进展加速一年，并且在评分量表上有临床上显著的20到30分左右的上升。伦敦大学学院的Ed Jabbari及其同事已经证明了这一点。因此，这些数据表明，在该基因定义的人群中情况确实如此。因此，我们——任何时候你看到表达增加，你就知道对于PROTAC来说，那就是你要去的地方。因此，PSP是我们可以在一年内证明概念的地方。因此，我们对此感到鼓舞，并仍然非常致力于PSP的这一治疗假设。
明白了。谢谢。另外，关于为vepdeg选择第三方有任何更新吗？
没有超出我们今天上午发言中的内容。进展顺利。我们对与辉瑞一起推进的这一过程感到满意，但一切都按计划进行，我们希望在6月初的PDUFA日期之前找到合作伙伴。
明白了。谢谢。
下一个问题来自Wells Fargo的Derek Archila。Derek，请讲。
早上好。我是Jacob，代表Derek。我们有一个关于LRRK2的问题。在即将到来的AD/PD读数中，我们应该如何考虑安全性？我知道这是一项相对较短的研究，但考虑到与LRRK2相关的肺部生物学，你认为在这个时间点会出现什么或需要寻找什么来让你对更长持续时间的研究更有信心吗？
是的，这肯定是读数的重要部分，尽管如你所说，持续时间相对较短。Noah，关于安全性有什么其他评论吗？
当然。总体而言，我们将分享的帕金森病患者研究中，患者接受了28天的治疗。我们应该记住这一点。我们正在对患者进行标准观察以确保安全性并确保没有发现异常。我不会在这里在电话会议上提供数据，但这是会议上要关注的内容。
我认为重要的是认识到你在患者肺部发现了一种靶向活性，需要进行跟踪。这就是为什么该领域的任何人都会进行诸如LFTs——抱歉，PFTs（肺功能测试）之类的检查，如果有任何可疑之处，可能会跟进肺部高分辨率CT扫描。目标最终是证明药物具有正确的获益风险比。我们预计这应该没问题。
我要指出的是，有一个叫做LIGHT倡议的标准，这是专家的建议，任何处理LRRK2靶向药物的人都应该考虑肺功能监测。因此，这是我们纳入研究的内容，我们将在适当的会议上提供更新。
明白了。谢谢。相关地，剂量选择是否直接从帕金森病适用于PSP，你认为？
所以我们认为这非常相关。看，这两种疾病的共同点是它们都有一种与疾病或疾病严重程度相关的毒性功能获得性突变，对吧？我们理解存在一个被激活的通路——这就是内溶酶体运输通路，LRRK2在其中发挥核心作用。
因此，我们的目标，如前所述，是降解LRRK2——至少50%。我们知道，这在这两种疾病中都可以实现。我们有理由相信，这可以直接带来益处。我们已经做了并且在之前的不同电话会议或出版物中分享过，我们能够在PSP中进行接种实验，表明LRRK2降解可以干扰4R tau聚合的传播。总体而言，我们正在进入一种疾病，毫无疑问LRRK2具有核心作用。4R tau是几乎是该疾病的病理特征性tau物种，对吧？我的意思是，在所有PSP患者的尸检中都发现了它。我们知道我们应该能够降解这种tau并防止其积累。
谢谢。
下一个问题来自Cantor的Li Watsek。Lee，请讲。
嘿，我是Daniel Bronder，代表Li。感谢回答我们的问题。我们想知道你能否透露一些关于ARV-393数据的信息，你们计划在今年下半年分享这些数据。你已经说过有早期疗效证据。是什么让你对数据和分子本身有信心值得继续推进？以及我们应该在你的演示中期待什么样的数据类型？
是的，我会让Noah评论，但你正确地再次强调，去年年底我们说过，即使在低于我们预期产生有效暴露范围的剂量下，我们在B细胞或T细胞淋巴瘤患者中也看到了一些反应，并且看到了BCL6的良好降解。但是关于今年晚些时候的数据，Noah？
是的。我认为我们不能具体指导这些发现，只能说，如果你从事药物开发业务，拥有一种新的作用机制，并且看到一种药物能够在患有致命疾病的患者中实现完全代谢反应，你会对该产品的未来保持非常坚定和热情的态度。
下一个问题来自Truist Securities的Kripa Devarakonda。Kripa，请讲。
嗨，早上好。我是Anna，代表Kripa。我有几个问题。转向polyQ-AR降解剂。考虑到SBMA是一种进行性疾病且市场尚未开发，我知道这仍然是一个早期项目，但我想知道你是否能提供一些关于这里策略的指导？以及在这个1期试验中是否有任何可以支持早期疗效迹象的测试？此外，对于806，想知道在胰腺癌、结直肠癌或肺癌中是否有任何早期兴趣迹象？谢谢。
是的，我们先处理027，Noah、Angela，然后再回来。
是的。我几乎要从最后开始，然后把它交回给Angela，因为这将与临床策略有关，也就是说，这真的很早，所以我不能非常详细地回答这个问题。但我会给你一系列可能性，对吧？我们已经知道SBMA患者表现出肌肉萎缩和脂肪浸润的模式，可以通过MRI上的适当序列清晰地捕捉到。因此，这为疾病的替代标志物奠定了基础，但替代标志物需要与卫生当局的大量合作以及对现有和可能新的数据的审查和谈判。所以我们正处于这个过程的最开始，但知道这可能是我们未来可以考虑的事情。
除此之外，我们知道，如果你不依赖替代标志物，你会关注六分钟步行试验或其他患者力量和不恶化能力的功能测量，对吧？因为最终，这些患者会卧床不起，出现延髓症状。这确实会在多年内发生，但它是进行性的，并且是可追踪的。所以这就是策略。我认为这些是我们正在考虑的范围。我会把它交给Angela。
好的。因此，在临床前，我们降解脊髓延髓肌萎缩症的根本原因，即肌肉中多聚谷氨酰胺重复扩增的雄激素受体，是该项目的目标。我们已经能够用ARV-027做到这一点。在临床前模型中，我们看到肌肉中的显著减少，这导致肌肉萎缩的改善。我们看到握力增加。我们看到耐力改善。所有这些都导致肌肉能量学的改善，我们可以通过肌肉活检来测量这些，对吧？
因此，临床前项目的目标以及转化为转化项目的目标是测量我们在健康志愿者中看到的减少，然后最终在1期试验中包括SBMA患者，并测量肌肉活检中AR和polyQ-AR的减少。然后，正如Noah所说，最终将其与肌肉萎缩的测量指标相关联，这些指标可以作为肌肉完整性测量指标，如肌肉MRI，即脂肪浸润、肌肉脂肪体积、肌肉体积等，以及功能。所以……
然后在回到KRAS问题之前，我想再回顾一下。但请大家记住，这是我们进入临床的第三个AR降解剂。几年前，bavdegalutamide是我们的第一个，我们进入临床的第一个PROTAC之一，早期有一些坚实的疗效信号和良好的耐受性。
下一代AR降解剂是766，大约两年前我们以高达10亿美元的预付款和里程碑授权给了诺华。所以我想确保这一点清楚。AR是我们拥有深厚专业知识的领域，我们将利用这一点。现在回到你的——第二个问题，是关于KRAS的。能请你提醒我问题是什么吗？我想是关于进入PDAC，但问题是什么，请？
是的。只是在PDAC、结直肠癌与肺癌中的任何早期兴趣迹象？
任何迹象？你的意思是在开发方向上？
是的，任何早期兴趣迹象。
所以临床试验，我不认为我们会分享项目的进展情况，但我们——除了刚才在电话会议上提到的，它的进展比预期的要快。除此之外，我们已经为一个会议提交了数据。所以我们将看看情况如何发展。
所以今天有很多兴趣[听不清]。
下一个问题来自BTIG的Jit Mukherjee。Jit，请讲。
嘿。我是Blake，代表Jit。你之前开始谈到这一点，但你如何看待泛KRAS项目与806共存？具体而言，泛KRAS是否旨在覆盖除G12D之外的其他变体，或者它是否有可能在具有良好治疗窗口的情况下最终完全取代806？谢谢。
是的，这是个好问题，对吧？G12D专门靶向G12D，而泛KRAS旨在靶向所有突变体。就它们如何共存而言，也许我会做一个高层次的评论，然后交给Noah。
但总的来说，我们将它们视为独立项目，对吧？当然有一种观点认为，特定的G12D降解剂可能具有更好的与疗法联合的特征。这当然是理论上的。具有良好耐受性特征的泛KRAS降解剂也可能具有很好的联合用药潜力。因此，我们将它们视为独立项目。Noah，关于它们如何推进，你还有什么要补充的吗？
是的。我认为这是关键点。我们之前强调过，降解剂与抑制剂的区别之一是我们在扩增或过表达存在的情况下继续降解的能力。因此，这是泛KRAS降解剂有望增加的东西。我认为，如你所知，大约35%、40%的胰腺癌患者有G12D，但这仍然——这留下了55%或50%的患者有其他变体。因此，仅在胰腺癌中，泛KRAS的机会就比G12D大。差异化方面，我们喜欢将它们一起使用的想法，我们喜欢能够真正克服耐药途径的想法。所以就是这样。这种模式在非小细胞肺癌、结直肠癌和其他——潜在的其他胃肠道肿瘤中也以较小的百分比存在。
谢谢。
下一个问题来自Morgan Stanley的Terence Flynn。Terence，请讲。太好了。感谢回答这个问题。Randy，你谈到了今年从许多早期项目的数据中获得的机会。你如何考虑这些项目的潜在合作？我知道历史上，你们保留了一些，合作了其他一些。那么你们如何考虑每个项目的合作与保留权利？谢谢。
是的，这是个很好的问题，Terence。谢谢。我想稍微提高一点视角，对吧？我们所做的是，我们拥有一个平台和一个团队，已经产生了一些我们认为可能具有差异化的高质量临床候选药物。我们有——我正要说是三个进入临床，但正如我们今天上午宣布的，现在有四个，ARV-027刚刚进入，HPK1的ARV-6723将在今年晚些时候进入临床。所以那是五个，对吧？对于一家小型生物技术公司来说，这太多了。这就是——这有助于战略从谈论我们拥有的出色平台转变为增加每个项目需要独立估值并与竞争对手差异化的需求。
我认为，随着我们今年及以后推进这些项目，不一定是今年，而是展望未来，我们可能会达到这样的地步：我们决定哪些项目适合我们自己资源开发，哪些可能适合其他人。你提到了我们的历史，对吧？我们在2021年与辉瑞就Vep达成了交易。我提到了2024年与诺华的luxdegalutamide交易。因此，合作在过去一直是我们战略的重要组成部分，未来也将继续如此。至于每个项目，我们努力确保制药公司了解我们整个产品线的进展，以便当我们需要寻找合作伙伴时，我们知道可能是谁。所以我可能会将更具体的评论留到未来，但考虑如何最好地推进每个项目当然在我们的考虑之中。下一个问题来自Goldman Sachs的Paul Choi。Paul，请讲。
嗨。我是Daniel，代表Paul。关于脊髓延髓肌营养不良项目，我们有两个问题。你能指导我们下一次计划的数据截止时间是什么时候吗？以及我们应该从健康志愿者研究中期待什么样的数据，这些数据可以帮助降低项目风险，包括是否可以进行肌肉活检来测量细胞内AR浓度？非常感谢。
当然。我先回答第一个问题，因为很简单，然后我会让团队回答第二个问题。关于时间线，我们已经说过我们刚刚进入临床。所以指导首次数据还为时过早，所以我预计在不久的将来不会有。但随着该研究的启动和运行，我们将提供一些指导。我们已经谈到了027的数据，但Noah，请回答我们可以从健康志愿者中展示什么。
一项经典的健康志愿者研究，但它有一个组成部分，最终将跟进一些SBMA患者。所以可以认为是你最初确定剂量范围，对吧，在单剂量递增治疗患者中，然后进入多剂量递增队列。我们将查看药代动力学，这里有一个非常强大的药效学组成部分，这是我们在许多其他研究中没有的。这里的药效学是我们靶向肌肉中的AR降解，我们可以对这些肌肉进行活检，我们也会这样做。这将帮助我们选择进入后期试验的正确剂量范围。
我们目前没有指导——顺便说一下，这既适用于SAD和MAD中的健康志愿者，也适用于最后一小群SBMA患者的确认性队列，我们也将进行这些活检。我们只是——我认为我们现在不能指导何时会有这些结果，但我们——因为我们最近才给第一批患者用药，但我们会及时向您更新。
谢谢。
下一个问题来自Guggenheim Securities的Michael Schmidt。Michael，请讲。
我是Sarah，代表Michael。非常感谢回答我的问题。我想回到泛KRAS降解剂。你已经谈了很多你看到的临床前数据，但我想问你预计它何时准备好IND？以及考虑到我们最近看到另一种泛KRAS药物的首次临床数据，你目前对泛KRAS的机会有什么看法？谢谢。
是的。我们还没有谈论泛KRAS进入临床的确切时间。所以我不会给出这个指导。但正如你所看到的，我们继续在多个会议上发布数据。所以进展顺利。
关于泛KRAS的机会，你说得对，该领域确实有其他项目。回到——特别是John一开始的问题，这是一个我们肯定必须差异化的领域。但我们认为，在G12D和泛KRAS领域拥有多个项目将有所帮助。这些药物与其他药物的联合将在我们推进过程中很重要。Noah，你还有什么要补充的吗？
我认为我们现在已经就泛KRAS的机会说了我们能说的。
明白了。谢谢。
下一个问题来自Stephens Inc.的Sudan Loganathan。Sudan，请讲。
嗨，谢谢。首先，我想祝贺Randy在Arvinas继续担任新角色。期待与你和团队合作，因为Arvinas着手进行这一系列令人兴奋的新项目。
我的第一个问题是，当你准备启动PSP的1b期试验时，你希望从监管机构获得哪些具体的反馈？另外，PSP的监管反馈是否有任何风险会改变PD项目的开发策略或时间线？最后，你能否概述一下你如何考虑PSP和PD终点的试验设计演变、富集策略、持续时间以及每个适应症中构成注册可信度数据集的因素？
好的。谢谢你提出的多个问题，也谢谢你的评论。看，要启动1b期试验，这是你向监管机构推进的相当典型的过程。根据我们在今年上半年启动的指导，你可以假设我们正在向前推进，一切都按计划进行。关于PD与PSP的数据，Noah，我请你评论开发如何影响每个项目。
好的。所以——问题是——这里有两个问题，对吧？监管反馈如何影响两个项目？然后是关于富集策略等问题。所以没有——我们只是提交IND，对吧？所以即使我们在美国以外做了所有这些工作，我们还没有与FDA互动。因此，这里有一个机会。我认为这更多的是机会而不是风险，对吧，与FDA讨论这些计划。所以把我们的IND视为规划我们首次试验的开发内容，并开启这种对话，因为FDA对PSP和PD了解很多，我们希望得到非常好的反馈。
在PSP和帕金森病中开发的药物的风险获益是不同的。所以我们将从PSP开始。目的是最终也会有关于帕金森病的对话。我不认为我们会在这里的电话会议上详细讨论帕金森病的开发策略，因为我们只指导了我们今天在PSP中正在做的事情。但 suffice说，一旦我们完成这些PSP的讨论，那么想法就是开始进入关于帕金森病的对话。
你提出了富集策略可能是什么样的问题。所以在PSP中，这不会是生物标志物或生物标志物富集，而是患者焦点。所以我们将关注具有PSPRS（更严重和有症状的形式）和侵袭性形式的疾病的患者。我不太记得确切数字，但我认为他们可能占PSP患者的约40%。这将是我们研究入组的重点。我们将制定策略，并最终指导如何将其扩展到更广泛的人群，或者是否有必要。
至于帕金森病，我认为人们可以开始预期，我们正在做大量工作，试图了解使用现有的、有大量投资和大量出版物的资源（如PPMI），帕金森病的预后生物标志物是什么。即迈克尔·J·福克斯基金会资助的帕金森病进展倡议。我们正在使用它来帮助识别标志物。可以认为，我们现在可以开始将其与我们在健康志愿者研究中看到的生物标志物变化以及我们在帕金森病研究中看到的变化联系起来。我们在该领域拥有唯一正在开发的降解剂，并且已经至少在健康志愿者中分享了我们有生物标志物变化，我们可以开始将这些生物标志物与帕金森病的预后相关联，这使我们具有独特的竞争优势。可以认为这正在推进到——我们将对我们的帕金森病患者这样做。最终，这可能会导致一些患者选择策略或我们可以在研究中进行的分析。所以我不能提供更多指导，但这让你了解我们可能的方向。
感谢这些细节。谢谢。
我们的最后一个问题来自Barclays的Etzer Darout。Etzer，请讲。
嗨，我是Luke，代表Etzer。感谢回答我的问题。对于102和PSP，由于PSP确实没有任何疾病修饰疗法，一切都只需要治疗症状。你将寻找什么样的临床终点，即使是早期的？监管机构正在寻找什么来支持今年晚些时候进入注册试验？对于vepdeg，我想，在最坏的情况下，如果你在PDUFA之前没有合作，你有备用的商业化计划吗？
也许我会回答关于Vep的第二个问题，然后交回给Noah回答PSP的问题。看，正如我所说，我们与辉瑞的合作伙伴一起推进合作进展顺利。如果这成为一个问题，当然，我们与辉瑞的情况很好，可以解决这个问题。随着过程的推进，这已经不那么令人担忧了，但当然，如果需要，这是我们关注的事情。Noah，回到你关于PSP问题的回答。
是的。我认为PSP的黄金标准——那里有人尝试开发症状修饰药物，但不一定是疾病修饰药物——是PSP评分量表。因此，我们打算在我们的监管——抱歉，我们的提交质量研究中使用它。显然，它将用于1b期，这不会有足够的力量来全面评估，但寻找——但它可以识别生物标志物和该工具之间的趋势。以及我们在所有这些神经退行性疾病研究中都包含的其他内容。
我们在帕金森病中这样做了，我们将在PSP研究中进行类似的工作，即使1b期也在寻找诸如眼球运动或其他类型的指标或功能替代指标，对吧？这是一个快速发展的领域，有一些眼球运动或肌肉运动的标志物可能预测临床结果。这些还没有被接受为注册级别的工具，但我们正在将这些纳入我们的研究，因为我们认为它们可能非常有启发性。
问答环节到此结束。现在我将会议交回给Randy Teel作总结发言。Randy？
非常感谢，操作员，也感谢所有参会者提出的所有好问题。我将总结一下，然后说，既然我们已经将自己定位为一家1期公司，重点显然是推进试验，产生良好的数据并做出正确的决策。因此，在未来几个月里，我们期待着及时向大家更新。非常感谢大家参加今天的会议。
[操作员结束语]