D. Walke（投资者关系）
Brett P. Monia（首席执行官）
Holly Kordasiewicz（执行副总裁、首席开发官）
Kyle Jenne（执行副总裁、首席全球产品战略官）
Elizabeth L. Hougen（执行副总裁、首席财务官）
Eugene Schneider（执行副总裁、首席临床开发与运营官）
Eric E. Swayze（执行副总裁、研究部）
Yaron Werber（TD Cowen）
Salveen Richter（高盛集团）
Chi Meng Fong（美银证券）
Michael Ulz（摩根士丹利）
Luca Issi（加拿大皇家银行资本市场）
Moritz Reiterer（古根海姆证券有限责任公司）
Joseph Stringer（Needham & Company, LLC）
Andy Chen（Wolfe Research, LLC）
Manoj Eradath（杰富瑞有限责任公司）
早上好，欢迎参加伊奥尼斯2025年第四季度及全年财务业绩电话会议。提醒一下，本次会议正在录制。现在，我想将会议转交给投资者关系高级副总裁Wade Walke，由他主持会议。请开始。
谢谢Keith。在我们开始之前，我鼓励大家访问伊奥尼斯网站的投资者部分，查看我们今天将要讨论的新闻稿和相关财务表格，包括GAAP与非GAAP财务数据的调节表。我们认为非GAAP财务结果更能反映我们业务的经济状况以及我们管理业务的方式。我们还在网站上发布了配合今天电话会议的幻灯片。
今天上午参加会议的有我们的首席执行官Brett Monia；首席开发官Holly Kordasiewicz；首席全球产品战略官Kyle Jenne；以及首席财务官Beth Hougen。首席临床开发官Eugene Schneider和研究部执行副总裁Eric Swayze也将加入我们的问答环节。
我想请大家注意幻灯片3，其中包含我们的前瞻性语言声明。在本次电话会议中，我们将发表基于当前期望和信念的前瞻性陈述。这些陈述受某些风险和不确定性的影响，我们的实际结果可能会有重大差异。我鼓励大家查阅我们向SEC提交的文件中的风险因素以获取更多细节。
话不多说，我将会议交给Brett。
谢谢Wade。早上好，各位，感谢大家今天参加我们的会议。2025年是伊奥尼斯具有决定性意义的一年，其标志是我们首次独立推出的两款产品成功上市，以及我们丰富的产品线中多项积极的数据读出。这些成就，加上我们对今年多个额外价值驱动事件的预期，使伊奥尼斯在2026年及以后能够继续取得成功。
TRYNGOLZA是首个获得FDA批准用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）的药物，在上市第一年就超出了预期。TRYNGOLZA的出色表现得益于其令人信服的临床特征和强大的上市执行。TRYNGOLZA去年年底也在欧洲上市，我们很高兴看到我们的合作伙伴Sobi将这种变革性药物带给更多患者。
8月，随着FDA批准DAWNZERA（用于遗传性血管性水肿（HAE）的预防性治疗），我们启动了第二次独立上市。作为首个也是唯一一个针对HAE的RNA靶向药物，DAWNZERA提供了令人信服的特征，引起了处方医生和患者的共鸣。就在上个月，DAWNZERA获得了欧洲批准，使我们的合作伙伴大塚能够将重要药物带给该地区的患者。
2025年，我们凭借olezarsen在严重高甘油三酯血症（一种具有高度未满足需求的广泛患者群体）中的关键结果加速了强劲势头。进一步扩展了我们在开发与高甘油三酯相关疾病创新疗法方面的领导地位。Olezarsen在急性胰腺炎发作中显示出高度显著且大幅的甘油三酯降低，确立了olezarsen作为首个在该患者群体中证明能降低急性胰腺炎风险的药物。
基于这些突破性的III期结果，我们很高兴获得了FDA的突破性疗法认定。此外，去年年底，我们提交了补充新药申请（sNDA），预计很快会获得受理。重要的是，我们有望在6月前做好上市准备。
我们还为我们的创新药物zilganersen提供了积极的III期结果，这是首个在亚历山大病（一种罕见且致命的孤儿神经退行性疾病）中显示出疾病修饰益处的药物。我们在1月份提交了新药申请（NDA），预计今年下半年获得批准并上市。若获得批准，zilganersen将是我们领先的神经病学 franchise的首次独立上市。
这些突破性的结果共同显著扩大了伊奥尼斯的商业机会，并展示了我们对创新的承诺以及我们平台提供针对严重疾病患者的同类首创RNA靶向药物的能力。与我们丰富的全资产品线相辅相成的是我们的合作产品线，其针对罕见和高度流行的危及生命的疾病。我们预计今年合作伙伴产品线将有多个III期数据读出。
1月，我们宣布了其中首个结果，Bepirovirsen的积极顶线数据，这是一种潜在的同类首创慢性乙型肝炎药物，在III期项目中显示出具有临床意义且前所未有的功能性治愈率。葛兰素史克正在准备全球监管提交，假设获得批准，预计今年晚些时候开始将Bepirovirsen带给数百万慢性HBV感染者。
展望未来，我们预计今年年中将有两项主要心血管结局试验的结果：pelacarsen Lp(a) HORIZON试验，以及2026年下半年的Eplontersen CARDIO-TTRansform试验。此外，用于IgA肾病的sefaxersen和用于FUS-ALS的Ulefnersen也计划在今年晚些时候进行III期结果读出。
如果结果积极，这些成果将使我们的合作伙伴产品线在明年年底前再推出4个关键产品，通过未来多年的特许权使用费和里程碑付款显著增加我们的总收入。
凭借我们业务的强劲势头，包括我们前两次独立上市、不断推进的全资产品线以及强大的合作伙伴组合，伊奥尼斯有能力为患者提供稳定的变革性药物，从而推动实质性价值和持续增长。
除了我们最近非常重要的商业和产品线成就外，2025年对伊奥尼斯来说也是财务表现强劲的一年。收入比2024年增长超过30%，这得益于我们上市药物的贡献不断增加。
这种显著的收入增长加上有纪律的投资，使我们超出了财务指导，正如Beth将在会议后面讨论的那样，这种势头支撑了我们2026年强劲的财务前景。重要的是，我们仍有望实现到2028年达到现金流收支平衡的目标。
在我将会议交给Holly之前，我想花一点时间正式介绍她担任新的首席开发官一职。自加入伊奥尼斯以来，Holly在建立和扩展我们的研发神经病学 franchise方面发挥了核心作用，促成了针对广泛罕见和常见神经系统疾病的RNA靶向疗法的行业领先产品线的创建。
Holly在更广泛地创建伊奥尼斯领先的研发组织方面也发挥了战略作用，并对我们的技术有深刻的理解。我们很高兴Holly担任新职务，并相信她将继续为伊奥尼斯和所有伊奥尼斯利益相关者带来实质性价值和持续成功。
现在交给你，Holly。
谢谢Brett。我很荣幸领导我们世界级的开发团队，该团队最近提供了多个概念数据读出。多年来，我有幸与开发团队的许多成员密切合作，期待在这个坚实的基础上继续发展。
展望未来，我们的重点仍然是创新和确保强有力的执行，使伊奥尼斯能够在未来几年继续为患有严重疾病的人们提供稳定的变革性药物。Olezarsen是我们在发现和开发变革性药物方面领导地位的明显例子。来自CORE和CORE2试验的突破性III期数据将Olezarsen定位为广泛sHTG患者群体的新标准治疗方案。
如前所述和发表的那样，我们的关键研究评估了Olezarsen在sHTG患者中的效果，这些患者尽管接受了标准的降脂治疗，但甘油三酯水平仍远高于500毫克/分升，使他们面临危及生命的急性胰腺炎风险。
在CORE和CORE2中，olezarsen在6个月时显示出高达72%的安慰剂调整后空腹甘油三酯的统计学显著且具有临床意义的平均降低，这是主要终点。Olezarsen还显著减少了急性胰腺炎事件，使其成为首个在sHTG患者中实现这一积极结果的完整治疗方法。
Olezarsen在裁定的急性胰腺炎事件中实现了85%的高度统计学显著降低。重要的是要记住，sHTG中甘油三酯管理的主要目标是预防AP发作，而olezarsen是首个证明能够做到这一点的药物。
这种AP发作率的显著降低也反映在预防潜在致命胰腺炎发作所需治疗的患者数量上。在最高风险亚组中，只需4名患者接受olezarsen治疗仅12个月即可预防1次AP发作。作为参考，用于一级预防的他汀类药物在5年内预防1次心血管事件所需治疗的人数在500到100之间。
我们相信这些前所未有的结果使olezarsen能够满足sHTG患者的大量未满足需求。我们在2025年底提交了sNDA，目前处于FDA文件审查期。我们请求优先审查，预计很快会收到FDA的决定。正如Kyle将强调的那样，上市准备工作已经在顺利进行中，我们期待今年晚些时候将olezarsen带给sHTG患者。
除了olezarsen，我们预计今年晚些时候将进行另一次独立上市。我们计划将zilganersen带给亚历山大病患者，这是一种超罕见的脑白质营养不良症，对目前没有获批疾病修饰疗法的患者和家庭产生深远影响。我们关于zilganersen的积极III期结果标志着任何疗法首次在这种情况下显示出疾病修饰作用。我们最近基于这些突破性数据提交了NDA。
在此期间，我们启动了一项扩展获取计划，为符合条件的患者在审查期间提供使用zilganersen的机会。我们预计zilganersen将是我们领先的神经病学产品线中众多额外独立上市中的第一个。突显了伊奥尼斯将科学领导地位持续转化为患者重要药物的能力。
现在转向我们Obudanersen（以前称为ION582）的III期项目，这是我们用于天使综合征的研究药物。去年年底，我们获得了FDA的突破性疗法认定。以表彰Obudanersen有前景的中期数据以及该疾病中严重的未满足需求。
天使综合征是一种罕见的神经发育障碍，导致严重且终身的身体和认知障碍。估计全球影响超过10万人。Obudanersen正在III期REVEAL研究中推进，预计今年完成入组，明年获得数据。除了zilganersen和obudanersen，我们还有丰富的神经病学产品线正在开发中，包括用于多系统萎缩的ION464和用于朊病毒病的ION717。
我们正在患者的持续研究中评估这两种研究药物。基于迄今为止产生的数据，我们对目标参与度以及安全性和耐受性特征感到鼓舞。因此，我们计划增加额外的剂量队列学生项目，以充分探索这些药物的治疗潜力。随着这些扩展，我们现在预计明年将报告这两个项目的数据。
至于关键的即将发生的事件，除了Brett强调的那些，我们期待高剂量SPINRAZA的预期批准，其PDUFA日期为4月1日。我们也在评估——我们也期待Salanersen用于SMA的年度给药和Sapablursen用于真性红细胞增多症的III期研究启动。我们有超过3个中期合作伙伴项目将于今年读出，除了多个监管里程碑外，这些都使2026年成为又一个充满催化剂的年份。
话不多说，我将会议交给Kyle。
谢谢Holly。凭借TRYNGOLZA的强劲第一年、DAWNZERA的令人鼓舞的开端以及今年预计的另外两次独立上市，我们的商业团队仍然专注于完美执行，继续将我们的重要药物带给患者。
第四季度，TRYNGOLZA继续保持增长势头，净产品销售额达5000万美元，环比增长56%。值得注意的是，12月是我们2025年最强劲的月份，突显了持续增长的需求。这一表现推动全年收入达到1.08亿美元。
我们团队的努力，加上我们识别患者的创新举措，继续取得积极成果。我们看到处方TRYNGOLZA的医生在广度和深度上都有环比扩展，反映了临床医生和患者的积极体验。
第四季度是新增处方医生的强劲季度，这些医生涵盖广泛的专业领域，包括心脏病专家、内分泌专家和脂质专家。总体而言，约75%的处方来自这些专家。这种提供者组合和不断增长的处方者基础使我们在准备扩展到更广泛的sHTG人群时处于有利地位。我们在建立FCS获取和覆盖方面的领导地位继续使FCS患者受益，并提升TRYNGOLZA的表现。
患者获得TRYNGOLZA的速度很快，从处方到首次配药的时间一直超出我们的积极预期。目前的付款人组合约为60%商业保险和40%政府保险，临床诊断和基因确诊的患者继续获得覆盖。
我们在2025年看到的TRYNGOLZA的所有强劲势头都延续到了2026年初。新市场进入者并未对取消或停药率产生有意义的影响。事实上，TRYNGOLZA在转诊和患者开始治疗方面继续保持强劲增长。医生继续报告对他们的处方体验和TRYNGOLZA的整体产品特征（包括疗效、安全性、耐受性和便利性）的高度满意度。
与此同时，市场的定价动态正在演变。我们正在有效管理这些变化，并为FCS患者保持广泛的获取和覆盖。在我们为今年晚些时候预期的sHTG批准和上市做准备时，我们正在巩固我们在FCS中的领导地位。许多sHTG患者难以通过当前治疗管理甘油三酯水平。
仅在美国，就有超过100万人患有高风险sHTG，定义为甘油三酯水平高于880毫克/分升或高于500毫克/分升且有急性胰腺炎病史或其他高风险合并症（包括进行性心血管疾病和2型糖尿病）的个体。
在我们突破性的III期结果之后，我们进行了强有力的医疗保健提供者（HCP）需求研究，证实了对olezarsen及其解决患者未满足需求潜力的强烈热情。HCP发现预防一次潜在致命急性胰腺炎发作所需治疗的低人数特别有吸引力。
随着预期的sHTG上市，我们正继续在为更广泛的sHTG患者群体计划价格调整之前与付款人接触。这项工作以olezarsen令人信服的临床特征为基础，包括教育疾病的临床和经济负担以及相关的预算影响考虑因素。最终，我们的目标是为患者提供尽可能广泛的获取途径，并最大化olezarsen的价值。
我很高兴地分享，我们现在已经组建了完整的现场组织，大约200名现场团队成员已被聘用、培训并部署。我们的现场团队扩展显著增加了话语权，并扩大了我们与HCP的接触范围。今天，该团队正积极支持FCS患者获取TRYNGOLZA。凭借我们扩展的团队，我们有能力有效地接触美国约20,000名高容量sHTG处方者，提供大规模适应症成功上市所需的规模和覆盖范围。
正如我们上个月分享的，基于积极的III期数据和olezarsen产品特征的优势，我们将olezarsen的年费收入估计提高到超过20亿美元。今天，我们对olezarsen的重磅炸弹机会更加有信心。我们的突破性数据、强烈的HCP热情和先发优势使olezarsen有望充分发挥其作为严重高甘油三酯血症新治疗标准的潜力。
转向DAWNZERA。上市开局令人鼓舞。我们看到所有患者群体的早期采用，包括从先前预防性疗法转换的患者、以前仅使用按需疗法的患者以及未接受过治疗的患者。我们的免费试用计划参与度很高，迄今为止100%转换为付费治疗。
医生和患者的初步反馈显示，他们对DAWNZERA的差异化作用机制、强大的疗效和患者友好的特征（包括自行注射的自动注射器和可能的最长给药间隔）抱有高度热情，这正在转化为不断增长的需求。值得注意的是，由于处方医生和患者对DAWNZERA的积极体验，我们也看到重复处方的数量不断增加。
此外，我们看到从转诊到患者开始治疗的转化率极高。虽然随着我们向患者和医生宣传DAWNZERA提供的有吸引力的特征，从其他HAE疗法过渡患者需要时间，但我们相信我们拥有合适的药物、正确的策略和合适的团队来成功将DAWNZERA带给HAE患者。重要的是，凭借今天强劲的上市基础，我们预计DAWNZERA今年将对我们不断增长的商业收入做出有意义的贡献，并重申年度峰值销售额潜力超过5亿美元。
现在转向用于亚历山大病的zilganersen。我们预计它将是我们神经病学产品组合的首次独立上市。基于III期结果，zilganersen为没有获批疾病修饰治疗的疾病患者和护理人员提供了潜在的有意义进展。随着NDA的提交和预期很快获得受理，我们正准备在今年下半年上市。
在上市前，我们正在利用我们与神经病学界和患者倡导团体的强大关系来支持意识和诊断。我们的医疗事务团队正在与顶级脑白质营养不良中心合作。我们的营销团队已经到位，我们将在批准前组建面向客户的团队。
上市时，我们的优先事项将包括确保临床试验参与者的持续获取、为确诊患者提供及时获取、改善患者识别和确保可用性。重要的是，我们相信zilganersen可能是伊奥尼斯行业领先的神经病学产品线中众多同类首创疾病修饰治疗中的第一个。
2025年以强劲的商业执行为标志。展望2026年，商业组织已做好准备在此势头基础上继续发展。我们仍然专注于最大化TRYNGOLZA在FCS和DAWNZERA在HAE中的全部潜力，同时准备今年再执行两次上市，进一步扩大伊奥尼斯对更多需要我们药物的患者的覆盖范围。
话不多说，我现在将会议交给Beth。
谢谢Kyle。2025年是伊奥尼斯整个业务具有决定性意义的一年，带来了令人印象深刻的财务表现。通过出色的执行和有纪律的财务管理，我们超出了所有指标的指导。这一表现得到了我们上市药物收入增长加速以及产品线持续进展的支持。
我们2025年的收入为9.44亿美元，同比增长34%。收入分为商业产品（产生4.36亿美元，占总收入的46%）和研发合作（产生5.08亿美元，占总收入的54%）。这些结果突显了我们多元化收入流的价值。
我们的上市药物提供不断增长的经常性收入和不断增加的运营杠杆。而研发合作收入则起到财务加速器的作用。总之，我们的多元化收入流降低了风险，增强了财务灵活性，并创造了实现持续增长的多种途径。
2025年是TRYNGOLZA上市的强劲第一年，我们获得了1.08亿美元的产品销售额，全年环比增长。其中包括第四季度5000万美元的产品销售额，比第三季度增长56%。
我们2025年DAWNZERA产品销售额为800万美元，来自上市初期的几个月。自上市以来，我们一直提供免费试用计划，参与度很高，迄今为止100%转换为付费治疗。虽然仍处于早期阶段，但这为DAWNZERA预期的收入增长提供了令人鼓舞的可见性。
2025年特许权使用费收入增长11%，达到2.85亿美元。主要来自SPINRAZA的有意义贡献和WAINUA不断增长的特许权使用费。我们的研发收入也有所增长，同比增长超过20%，这得益于多个合作伙伴项目的进展。最大的贡献者是Sapablursen许可费，突显了我们通过 monetize非核心资产来支持我们正在进行和计划的上市以及我们的产品线的能力。
按计划，非GAAP总运营费用同比小幅增加，突显了我们对有纪律投资的承诺。增加主要是由于与TRYNGOLZA和DAWNZERA在美国上市相关的投资，以及在突破性III期数据后为sHTG上市做准备的加速投资。我们去年的出色进展，加上有纪律的财务管理，使我们处于加速增长和创造价值的有利位置。
我们今年的财务指导反映了伊奥尼斯向商业阶段生物技术公司的演变，在推出多种药物的同时，在推进我们高价值产品线时仍然坚定地致力于推动运营杠杆。我们预计今年从多个来源获得8亿至8.25亿美元的收入，在调整一次性2.8亿美元Sapablursen许可费后，同比增长约20%。我们预计同比增长将由商业收入增长驱动。
正如Holly所提到的，sNDA仍在审查期内。因此，我们的指导假设olezarsen进行标准审查，这使我们有望在第四季度获得sHTG批准。如果我们获得优先审查，我们预计我们的指导将会改善。由于我们正在等待olezarsen的sNDA受理，我们计划在第一季度财报电话会议上提供TRYNGOLZA和DAWNZERA的产品级收入指导。因此，今天我们将分享一些高层观点和方向性见解，以帮助形成预期。
我们继续看到FCS患者对TRYNGOLZA的强劲需求，预计今年患者将继续增长。同时，我们一直在积极与付款人合作，确保FCS患者在预期的sHTG批准之前继续广泛获得TRYNGOLZA。因此，我们预计在sHTG上市之前，TRYNGOLZA收入将在全年出现有意义的下降，随后随着采用率的提高而加速增长。
在为sHTG上市做准备时，我们正在制定报销策略，旨在实现广泛获取，同时最大化olezarsen的价值，推动可持续的长期增长。在获得预期批准后，我们预计将迅速上市，随着我们开始将olezarsen带给这个更大的患者群体，势头将增强。重要的是，正如Kyle强调的，我们比以往任何时候都更有信心olezarsen的数十亿美元机会。
对于DAWNZERA，我们预计产品销售额将对商业总收入增长做出有意义的贡献，并随着全年上市的推进而稳步增长。鉴于HAE主要是一个转换市场，而且我们仍处于上市初期，我们预计患者从现有疗法转换需要一些时间。
也就是说，凭借强劲的上市基础，包括不断增长的需求、高转诊到开始治疗的转化率、积极的患者报告结果以及我们免费试用计划的快速采用，我们相信我们拥有推动实质性增长的要素。从我们的合作商业项目中，我们预计从今天市场上的药物获得大量特许权使用费。我们预计SPINRAZA将保持弹性，WAINUA今年将继续其上升轨迹。
总体而言，我们不断扩大的商业组合使我们有望实现强劲的收入增长，并预计占总收入的比例将逐年增加。我们现有合作的研发收入仍然是我们总收指导的重要贡献者。因此，它是重要的财务加速器。凭借丰富的产品线和许多合作项目的推进，我们有潜力在全年获得众多里程碑付款。
本季度到目前为止，我们已经获得了6500万美元，包括DAWNZERA在欧盟获批的1500万美元和罗氏为阿尔茨海默病研究药物启动I期试验的5000万美元。此外，我们有资格获得Salanersen和Sapablursen的III期启动里程碑付款，以及Bepirovirsen和pelacarsen的众多监管里程碑付款。
总体而言，我们2026年的收入前景反映了我们独特财务状况的优势，其中包括众多商业和研发收入流，使我们能够通过多种途径实现收入增长。我们预计2026年运营费用将比去年增长低十几%，收入增长快于费用增长，推动运营杠杆改善。这一适度增长反映了我们在将多种药物直接带给患者并推进其产品线时对财务纪律的承诺。
我们计划的费用增长将继续由销售和营销费用驱动，因为我们投资支持多个正在进行和计划的上市的成功。2026年将是有纪律商业投资的重要一年，因为我们准备在广泛适应症中首次上市，预计年度峰值销售额超过20亿美元。我们预计今年的研发费用将保持稳定，与去年相似。随着后期研究完成，我们正在将资源重新部署到我们产品线中有望推动我们下一阶段增长的药物上。
凭借可观的收入和适度的费用增长，我们预计非GAAP运营亏损在5亿至5.5亿美元之间。这与2025年的水平相似，不包括去年的一次性sapablursen许可费，并假设olezarsen进行标准审查。重要的是，我们预计年底资产负债表资金充足，包括约16亿美元的现金和投资。
预计的现金同比变化反映了4.33亿美元用于偿还剩余2026年可转换票据的指定用途。此外，它反映了我们谨慎的财务管理，因为我们进行战略投资以将我们的药物直接带给患者，包括为预期的sHTG上市建立库存以及继续推进我们全资开发药物的开发。
展望今年以后，随着2个上市正在进行，更多上市计划在今年和明年进行，伊奥尼斯仍然有望实现加速收入增长并在2028年实现现金流收支平衡的目标，推动长期价值创造。
话不多说，我将会议转回给Brett。
谢谢Beth。2025年确实是伊奥尼斯具有决定性意义的一年。我们成功转型为完全整合的商业阶段公司。我们启动了前两次独立上市，突出表现为FCS的TRYNGOLZA，推动了显著的收入增长。重要的是，我们提供了多个里程碑式的数据读出，使我们能够继续推动加速价值。
我们预计2026年的增长将由今年的几个关键催化剂驱动，其中一些我们已经实现。值得注意的是，我们有望再进行3次上市，其中2次是独立上市，包括伊奥尼斯在广泛患者群体sHTG中的首次上市。
我们也有望在我们的合作产品组合中获得5个后期数据读出，其中1个已经获得积极读出。凭借强劲的商业势头、不断推进的高价值产品线以及到2028年实现现金流收支平衡的明确路径，我们相信伊奥尼斯有能力在未来多年为患者提供变革性药物，并为股东加速创造价值。
话不多说，我们将开放电话进行提问。
[操作员说明] 今天上午的第一个问题来自TD Cowen的Yaron Werber。
恭喜取得了很多扎实的进展。Beth，关于指导，我有一个问题。听起来你现在的指导没有假设任何sHTG销售。你实际上没有假设所有潜在里程碑付款带来的很多新特许权使用费收入，而且你预计TRYNGOLZA会受到影响，听起来你可能正在匹配REDEMPLO的价格。是这样吗？另外，如果你不介意，我还有一个关于即将进行的WAINUA研究的快速后续问题。
让我梳理一下——这里面有几个问题，让我看看能否一一解答。我们确实假设olezarsen在sHTG患者群体中的销售和收入。但假设进行标准审查，那实际上将在今年第四季度。因此，从现在到sHTG获批上市后，TRYNGOLZA的收入将由FCS驱动。
显然，优先审查将改善我们的指导预期。我们预计WAINUA将继续增长。我们预计，例如，一旦bepirovirsen上市，可能会有收入。目前，这很可能在今年晚些时候。因此，我们的指导中对此没有太多贡献。
我们真正关注的是监管举措、NDA的受理以及bepirovirsen的批准，以及假设III期数据积极的pelacarsen的潜在NDA受理，以推动研发收入。
因此，总体而言，考虑到我们假设标准审查，这是一个非常强劲的指导。通过将sapablursen从等式中剔除，在同类基础上同比增长约20%。这使我们处于 apples-to-apples的基础上。我认为20%左右的增长非常强劲。
关于今年的定价，我们继续积极与付款人接触。显然，这些是保密讨论。但我们首先要确保的是，在sHTG批准之前，我们继续确保TRYNGOLZA的广泛获取。这些讨论进展顺利。
基于这些讨论，正如Beth在她的评论中反映的那样，我们预计在sHTG上市之前，TRYNGOLZA收入将在全年出现有意义的下降。但在sHTG获批后，正如你所预期的那样，随着上市在今年剩余时间的推进，我们预计会加速增长。
我们的重点仍然是在广泛的患者获取与该项目的长期价值实现之间取得平衡。因此，我们正在继续这项工作。我们有望按时完成这项工作，并将在今年晚些时候完成工作后宣布价格。
Yaron，你有一个关于……的问题。
是的。关于cardio transform，现在我们开始真正关注下一个目标。你能给我们一个 sense，基线时有多少百分比的患者是诚实的稳定剂，因为这主要是一种附加策略？也许有多少百分比的患者实际上只使用WAINUA，基本上与安慰剂进行头对头比较，如果你可以的话，任何细节。
我先开始。Eugene，如果你想补充的话请加入。Yaron，我们一直在说并且进展非常顺利的是，我们在基线时患者未使用稳定剂tafamidis与使用tafamidis的比例很好。不是完全50-50，我们使用tafamidis的患者比基线时未使用的多，但比例很均衡。
它没有上限，但我们没有——但这就是我们最终的结果。在研究过程中我们有一些中途加入的患者，但数量不多。没有意义。我们正在准备基线数据展示。我们还不知道展示的时间。但我们正在进行中，希望能在不久的将来分享这些数据。Eugene，还有什么要补充的吗？
没有，Brett说得很好。
下一个问题来自高盛的Salveen Richter。
也许帮助我们了解在竞争对手价格较低的情况下，你在FCS中的报销情况。然后帮助我们理解sHTG中竞争对手和你们之间的最终定价动态，以及这将如何为你们提供更广泛的人群获取。但我只是想了解如何看待其中的差异。
是的。首先，正如我所说，我们去年表现强劲，总计1.08亿美元，第四季度5000万美元，环比增长56%。即使在2026年初，我们继续看到非常非常强劲的患者需求。因此，从竞争角度来看没有产生有意义的影响，我们今天继续为FCS患者提供非常广泛的获取。
工作正在进行中。正如我提到的，我们的目标是在进入sHTG时实现最高可能的价格，同时提供最广泛的获取。因此，我们今天正在进行正确的对话。我们在2025年出色地执行了这一点。我们在2026年也在做同样的事情。但我们还需要更多时间来完成与付款人的对话和研究，以便就定价做出最终决定。
Salveen，我想补充的是，正如Kyle在他的准备发言中提到的，新市场进入者对TRYNGOLZA的需求没有产生有意义的影响。TRYNGOLZA的需求继续非常非常强劲。患者对药物反应良好，我们看到一次又一次的重新授权。因此，我们对TRYNGOLZA的表现非常满意，但我们现在正处于为sHTG上市做准备的过渡时期。
下一个问题来自美国银行的Jason Gerberry。
我是Chi，代表Jason。我想回到Kyle你提到的评论。你说你们最近将olezarsen的峰值收入提高到超过20亿美元。我记得这是基于更高的销量假设。今天，Kyle，你提到你对这个重磅炸弹机会更加有信心。是更有信心达到20亿美元这个数字，还是更有信心达到可能更高的峰值数字？是什么推动了更高的信心？是基于任何原因研究吗？是对价格还是销量的高假设？
如果我可以再问一个简短的问题。我想问一下ION532，它被授权给阿斯利康用于APOL1介导的肾脏疾病。好奇你对那里的市场机会、PS相对于竞争的目标特征的看法？最后，我们什么时候可以看到II期数据？
是的。关于20亿美元，Chi，我们上个月分享了这些对话。这20亿美元确实是基于产品特征的优势和积极的III期数据。除此之外，我们进行了广泛的处方者需求研究，这促使我们将其提高到超过20亿美元。我认为增加我们信心的是我们看到的强劲潜在需求趋势，正如我刚才解释的那样，不仅在去年年底，而且在2026年初也在继续。
Chi，你的第二个问题，我认为最好问阿斯利康。这是我们已经研究了相当长时间的项目。我们发表了针对APOL1用于FSG的临床前数据，特别是针对APOL1基因突变的肾病患者。
临床前数据非常强劲。未满足的需求非常显著。如果APOL1携带者数据足够强劲，可以针对没有APOL1携带者的患者群体。因此，这是肾脏疾病的一个重要市场机会。
AZ在我们将其授权给他们后决定进入II期，是基于I期进行的研究显示出强大的目标参与度，当然还有良好的安全性。因此，他们将其推进到II期。至于数据时间，这是AZ的问题。
下一个问题来自摩根士丹利的Michael Ulz。
也祝贺所有进展。也许一个关于sHTG申请的问题。想知道你能否提供任何关于最近FDA互动的细节？其次，你对优先审查可能性的看法最近有变化吗？
我先回答第二个问题，然后请Eugene谈谈进展情况。关于优先审查，我们不能代表FDA发言，但我们认为基于未满足的医疗需求和olezarsen在sHTG中令人信服的产品特征，它值得优先审查 designation，但我们现在处于那个窗口，那个评估窗口。当然，我要提醒你，我们确实获得了突破性疗法认定。至于监管互动，一切按计划进行，对吧？
到目前为止，一切顺利。当然，正如你所说，还处于早期阶段。
是的。Mike，我们正在那个窗口内。
下一个问题来自加拿大皇家银行资本市场的Luca Issi。
我不想在这里重复关于优先审查与标准审查的问题。我认为过去你对优先审查相当有信心，但显然你现在的指导假设是标准审查。所以想知道是什么改变了，或者这只是标准的保守主义？任何想法，我将不胜感激。
然后，Holly，关于天使综合征，我在clinicaltrial.gov上没有看到你们项目的欧洲站点，除了英国，而你们的竞争对手Ultragenyx有许多欧洲站点。是因为欧洲监管机构更喜欢假对照试验吗？是安慰剂对照试验还是比这更复杂？任何想法，非常感谢。
Luca，我会让Holly稍后回答天使综合征的问题。但关于优先审查，除了之前问题的回答之外，没有太多可补充的。我们正处于FDA的评估期。我们去年年底提交了补充NDA。
我们在那个窗口内。我们认为该药物值得优先审查，但我们不能代表FDA发言。FDA通常需要他们需要的时间来得出结论，我想我们就说到这里。
至于指导中假设标准审查，我们认为在这个阶段这是负责任的做法。正如Beth提到的，如果我们获得优先审查，我们将调整指导，并通知所有人。Holly？
关于天使综合征，你说到了。我们已经向欧洲提交了申请。我们正在等待他们的回复，以便推进这些站点。但一旦获得批准，我们计划在欧洲开放站点。
下一个问题来自古根海姆证券的[听不清]。
我是Moritz，代表Debjit。首先，关于TRYNGOLZA sHTG定价的快速后续问题。你之前说你预计TRYNGOLZA的净价约为20,000美元，这仍然是我们的基本假设吗？
其次，关于血脑屏障穿透平台的问题。在你的创新日，你强调了VHH和bicycle递送系统可能穿越血脑屏障。我们什么时候可以期待这些平台的更新？
关于定价问题，我们正在完成付款人研究。一旦我们完成所有工作并公布，我们将提供这些细节。但20,000美元的净价是我们在超过20亿美元峰值销售收入数字中假设的。所以这仍然是一致的。我们目前没有更新这一点。
至于血脑屏障（BBB）工作，进展异常顺利。我想我们之前提到过，我们选择了第一个全资BBB分子，现在正在生产中。它确实利用了VHH技术。我们在bicycle用于BBB克服CNS疾病方面也取得了很大进展。我们预计今年晚些时候为VHH BBB分子启动支持IND的毒理学研究。虽然我们尚未制定明确的计划，但我预计你将在今年下半年获得我们BBB战略的最新情况。
下一个问题来自Needham & Company的Joseph Stringer。
关于GSK合作的HBV项目的一个快速问题。我们什么时候可以看到III期项目的功能性治愈率？GSK对作为功能性治愈的潜在峰值销售额的期望是什么？更直接地说，伊奥尼斯的预计峰值特许权使用费收入中包含了什么净收入假设。
是的。当然。Beth将承担峰值销售额估计，因为我无法记住我们合作伙伴的所有数据以及他们预测的收入。但至于演示，是的，数据将令人印象深刻。数据显示，在这个庞大的患者群体中，具有高度未满足医疗需求的患者中，功能性治愈率前所未有，数百万人。GSK计划在5月的欧洲肝脏研究协会（EASL）上展示数据。他们所说的是，功能性治愈率具有临床意义。Beth？
GSK谈到峰值销售额约为25亿美元。我们的特许权使用费从10%到12%不等，此外还有监管里程碑，其中许多我们预计今年在他们通过多个国家的监管提交受理和批准过程中获得。因此，我们已将他们的峰值销售额估计与我们的特许权使用费率10%至12%纳入我们的总体峰值特许权使用费估计中，我认为大约是数十亿美元。
下一个问题来自Wolfe Research的Andy Chen。
我知道你们今天多次谈到亚历山大病。所以只是好奇 ramp速度会有多快，或者最终机会有多大？如果你能将这个机会与其他罕见疾病（如DAWNZERA或FCS）进行比较，那就太好了。
我想让Holly先谈谈她从Zilganersen社区听到的情况。这真的很令人兴奋。当然，这会影响ramp，比如我们听到的情况。然后Kyle来谈谈他对上市的预期。
快速提醒大家，去年，我们公布了III期研究结果，我们在主要终点（一项运动功能测试）上达到了统计学显著的临床意义差异。然后在关键次要终点上也有有利于Zilganersen的积极结果。社区的反应当然是压倒性的积极。他们对这种药物感到兴奋。我们已经启动了早期获取计划。我们已经有患者加入。看到社区的反应非常令人鼓舞，他们正在等待这种药物。
是的。关于上市，目前美国约有300人患有亚历山大病。我们认为其中约50%已被确定。上市时我们将重点关注大约十几个主要的脑白质营养不良中心。因此，我们可以用一个非常适度规模的团队来做到这一点。
我们的医疗事务团队已经在外面。我们有一个专注于神经病学的团队，已经在这个领域工作了相当长的时间，以及我们的其他项目。我们将增加一些账户专家和一些患者教育经理，以帮助报销和过渡到治疗，并在整个过程中照顾患者等。
我们指导该项目的峰值收入超过1亿美元。我们将在今年晚些时候进行上市，预计批准时间在第四季度左右。我们将组建团队并启动上市。因此，今年将是适度的，然后在2027年增长。
当然，Zilganersen的机会对患者社区来说意义非凡。一旦我们到达那里，它将为伊奥尼斯带来有意义的收入。但同样重要的是要理解和认识到我们神经病学全资产品线的战略价值。Zilganersen是我们将带给患者、自己商业化的第一个来自伊奥尼斯的产品。在那之后是我们的天使综合征项目，然后我们有丰富的全资神经病学药物产品线，不仅针对罕见疾病，还针对广泛的疾病适应症。所以这真的让我们开始了。
下一个问题来自杰富瑞的Akash Tewari。
我是Manoj，代表Akash。我们这边只有一个问题。你能提供一些关于即将到来的HORIZON Lp(a) III期的预期吗？你认为在这种情况下，商业上可行的风险降低标准是什么？你认为其他近期Lp(a)读出中任何潜在的更深风险降低可能会改变pelacarsen的商业前景吗？另外，你能评论一下你们下一代或完全针对Lp(a)的资产的当前状态吗？
是的。我会让Eric谈谈下一代以及我们对其特征如此兴奋的原因。关于HORIZON试验，我的意思是我们对结果仍然相当有信心，认识到第一次做某事的风险，这是伊奥尼斯的传统。这是我们的DNA，要成为第一。
我们已经做过很多次了，对于Lp(a)，我们将是第一个测试Lp(a) CBD假设的。但基于流行病学、研究的进行、两次中期分析的顺利完成，以及我们从合作伙伴诺华在试验中看到的一切，我们仍然有信心。
当然，风险在于没有人以前做过这个。但这也是一个巨大的机会。研究中的平均Lp(a)水平已经报告过。我相信是中位数，应该说，109毫克/分升。所以这是一个相当严重的患者群体。绝大多数患者有既往心血管疾病，超过80%有心肌梗死。
其余的是中风或严重的外周动脉疾病，符合研究条件。这是一项进行良好的研究。它将回答Lp(a)假设。至于竞争，pelacarsen在这个巨大的市场机会中具有有意义的先发优势。我们没有看到任何药物特征我们认为会优于我们看到的pelacarsen的Lp(a)降低效果。所以请继续关注，今年年中我们会得到答案。Eric，关于后续产品呢？
是的，当然。因为我们相信市场机会和适应症，以及降低LP(a)可以为心血管疾病患者带来价值。几年前，我们开始寻找延长给药间隔的药物。我们项目的真正目标是延长给药间隔。我们使用siRNA技术已经有一段时间了。我们最近报告了ION775的一些不错的积极数据，siRNA在人类中延长了ApoC-III和甘油三酯降低的给药频率。
我们在LP(a)方面使用siRNA平台也取得了同样好的进展。目标是将给药间隔延长到6个月，或者根据药物表现可能一年一次。我们对ION775的表现非常鼓舞。在临床前，LP(a) siRNA看起来更好。所以希望我们能很快在人类中证明这一点。
我们有几个项目进入临床，提供强大的耐久性，一年两次、一年一次给药，775当然是olezarsen的后续产品，用于ApoC-III，我们去年在I期报告了数据。看起来非常好，我们今年将在sHTG患者中进行II期。我们相信，这将与pelacarsen的后续产品（现在处于支持IND的毒理学研究中）相媲美。
最后一个问题来自奥本海默的Jay Olson。奥本海默已经掉线。问题环节到此结束。所以我想请Brett Monia做任何总结发言。
太好了。感谢所有精彩的问题。感谢大家的参与。显然，我们为伊奥尼斯在2025年的关键一年感到无比自豪，我们正在以此为基础，为伊奥尼斯在2026年设定一个更关键、更令人兴奋的一年。我们已经取得了很多成就，并且有能力取得更多成就。话不多说，我们将结束会议。再次感谢您的参与。我们期待在全年提供进一步的更新。现在再见。
[操作员结束语]