Al Kildani（高级副总裁，投资者关系与企业传播）
Catherine Owen Adams（首席执行官）
Thomas Garner（首席商业官）
Elizabeth H.Z. Thompson（研发负责人）
Mark Schneyer（首席财务官）
Tessa Romero（摩根大通）
Ritu Baral（TD Cowen）
Marc Goodman（Leerink Partners）
Rudy Li（Wolfe Research）
Caroline DePaul（花旗集团）
Sean Laaman（摩根士丹利）
Nevin Chittur（加拿大皇家银行资本市场）
Ashwani Verma（瑞银集团）
Malcolm Hoffman（蒙特利尔银行资本市场）
Sumant Kulkarni（Canaccord Genuity）
David Hoang（德意志银行）
Jason Butler（Citizens JMP Securities）
Jack K. Allen（Baird）
Julian Pino（Stifel）
感谢您的等待。我的名字是JL，今天我将担任您的会议操作员。此时，我想欢迎各位参加阿卡迪亚制药公司第四季度财报电话会议。所有线路均已静音，以防止任何背景噪音。在发言者发言后，将有问答环节。[操作员说明]
现在，我想将会议转交给Al Kildani，投资者关系与企业传播高级副总裁。您可以开始了。
下午好，感谢您参加今天的电话会议，讨论阿卡迪亚2025年第四季度和全年的财务业绩。今天与我一起参加电话会议的阿卡迪亚人员包括首席执行官Catherine Owen Adams，她将发表开场致辞，随后是首席商业官Tom Garner，他将讨论我们的商业品牌DAYBUE和NUPLAZID。
今天加入我们的还有研发执行副总裁、研发负责人Elizabeth Thompson博士，她将提供我们管线项目的最新情况，以及首席财务官Mark Schneyer，他将回顾财务亮点。在我们开放问答环节之前，Catherine将提供一些总结性思考。我们正在使用补充幻灯片，这些幻灯片可在我们网站的“活动与演示”部分找到。
在今天的电话会议中，我们将讨论GAAP和非GAAP财务指标，包括非GAAP净销售额和非GAAP总营收。这些非GAAP财务指标（也称为调整后财务指标）与最直接可比的GAAP财务指标的调节情况，已在我们的收益新闻稿和幻灯片演示中公布，这些内容已发布在公司网站的投资者页面上。
在继续之前，我想提醒您，在今天的电话会议中，我们将发表多项符合1995年《私人证券诉讼改革法案》含义的前瞻性陈述。这些前瞻性陈述，包括目标、预期、计划、前景、增长潜力、事件时间安排、未来结果和财务指引，基于当前信息、假设和预期，这些信息、假设和预期本质上容易发生变化，并涉及若干可能导致结果产生重大差异的风险和不确定性。
这些因素以及与我们业务相关的其他风险可在我们向美国证券交易委员会提交的文件中找到。请注意不要过度依赖这些前瞻性陈述，这些陈述仅在今天作出，除非法律要求，我们不承担因情况变化而更新或修订这些前瞻性陈述的义务。
现在，我将电话交给Catherine进行开场致辞。
谢谢Al，各位下午好。我很高兴地报告，阿卡迪亚又度过了一个强劲的季度，为我们公司的里程碑式一年画上了圆满的句号。我们第四季度调整后总收入达到2.98亿美元，同比增长16%，并且在公司历史上首次，年度收入超过10亿美元，2025年调整后收入达到10.8亿美元，同比增长14%。这一成就突显了我们商业执行的实力，并为我们未来几年的持续增长奠定了基础。
我们公布调整后收入是因为在第四季度，我们收到了CMS关于NUPLAZID的《通胀削减法案》发票，这些发票高于预期，需要在我们的财务报表中反映非经常性的会计估计变更。Mark将在会议稍后详细说明。因此，我们第四季度NUPLAZID调整后净销售额为1.89亿美元，全年为6.92亿美元。
这些结果分别同比增长17%和15%，从销量来看，第四季度增长13%，全年增长9%，共同表明NUPLAZID的持续强劲，并进一步增强了我们对其长期增长轨迹的信心。展望2026年，我们预计NUPLAZID净销售额为7.6亿至7.9亿美元，较2025年调整后净销售额增长10%至14%，使该品牌有望在2028年实现10亿美元净销售额的重磅产品地位。
转向DAYBUE，我们第四季度产品净销售额为1.1亿美元，2025年全年为3.91亿美元，分别同比增长13%和12%。这一增长主要得益于我们在美国社区医生领域的扩展以及美国以外的指定患者供应计划，包括欧盟以外的国家，我们看到对DAYBUE的浓厚兴趣。我们对新的粉末制剂DAYBUE STIX的推出感到兴奋，该制剂仍处于非常早期阶段，但已经引起了医疗保健提供者和护理人员的极大兴趣。Tom将分享更多关于这种新制剂的接受情况以及我们看到的未来机会的细节。
我想简要谈谈欧盟的监管进展。正如我们所分享的，在我们向人用药品委员会（CHMP）进行口头解释以支持我们的trofinetide营销申请后，我们被告知结果是负面趋势投票。Liz将详细说明我们根据正式意见请求重新审查的计划。
我们致力于在欧盟推进trofinetide的可及性的承诺没有改变。重要的是，我们的指定患者供应计划仍然有效，确保患者在我们通过监管程序期间能够继续获得治疗。对于我们2026年的DAYBUE指引，我们预计全球净销售额在4.6亿至4.9亿美元之间，较2025年增长18%至25%，这得益于美国STIX的推出以及美国以外指定患者供应的持续增长。
由于我们在EMA的申请目前状态，2026年的指引不包括该监管批准可能产生的商业销售。然而，它确实包括我们全球指定患者供应计划的贡献，包括欧盟内部我们继续看到浓厚兴趣的国家。长期来看，我们继续预测2028年DAYBUE全球净销售额为7亿美元，包括欧盟，在EMA最终意见明确后，我们将更新我们的预期。仅供参考，在我们预计的2028年7亿美元销售额中，欧盟销售额占比不到15%，这意味着在任何情况下，我们都有充足的增长机会。
转向我们强大的研发管线，我们对remlifanserin在2026年8月至10月期间的2期读数感到兴奋，因为这是我们公司今年的关键事件。除此之外，我们看到了几个重要的催化剂，Liz将详细说明。重要的是，我们有四个独特的分子针对大型可及市场，综合峰值销售潜力达110亿美元。其中约40亿美元的潜力专门归因于remlifanserin在阿尔茨海默病精神病和路易体痴呆精神病适应症中的应用，突显了这一资产对阿卡迪亚未来增长轨迹的变革性潜力。
现在，我将电话交给Tom，了解我们商业品牌的最新情况。
谢谢Catherine。我很高兴分享我们商业组合第四季度的强劲表现，首先是NUPLAZID。NUPLAZID第四季度表现出色，调整后净销售额约为1.89亿美元。重要的是，正如Catherine所提到的，基础季度销量增长仍然异常强劲，达到13%，加速了我们全年建立的势头。这一增长是广泛的，所有渠道都表现强劲。全年销量增长9%，反映了对NUPLAZID的持续和持久需求。
几个关键指标突显了这种商业势头。新处方引领增长，第四季度同比增长18%。这一表现反映了市场的持续吸引力，并验证了我们商业战略的有效性，即提高对帕金森病精神病的认识和诊断，同时将NUPLAZID定位为疾病早期的首选治疗方案。这得到了精细化的目标定位和细分方法的支持。
在直接消费者方面，我们的新品牌 campaign在第四季度推出，我们预计2026年全年将产生拉动效应。从执行角度来看，我们现已完成30%的客户团队扩张，以更好地支持我们不断发展的处方者群体，代表们现已全面部署到实地。根据我们在DAYBUE的经验，我们预计需要6到9个月的时间，这项投资的全部影响才能反映在结果中。我们扩大后的团队现在配备了增强的工具和资源，以接触更广泛和不断发展的处方者群体。
值得注意的是，2025财年NUPLAZID的处方者中有40%是新品牌用户，我们现在能够更好地满足这一不断增长的医疗保健提供者群体的需求。总体而言，2025年对NUPLAZID来说是非常强劲的一年，我们有充分的准备在2026年及以后继续保持这一势头。正如我们的指引所反映的，我们预计又一年的稳健增长。正如Catherine所指出的，我们仍然有信心在2028年实现约10亿美元的年销售额。
现在转向DAYBUE。我们在多个增长驱动因素方面取得了又一个季度的显著进展。第四季度销售额约为1.1亿美元，主要由美国的强劲表现以及我们其他地区计划的增长贡献推动。这代表了13%的同比销售增长，得到12%的销量增长支持。
第四季度，全球有1070名患者收到了DAYBUE发货，这在美国和美国以外地区均创下历史新高。这一里程碑突显了我们在接触更多可从治疗中受益的患者方面的持续成功。随着业务的成熟，我们预计将越来越强调基于销售的指标而非患者数量作为我们的主要绩效指标。
核心业务基本面与我们上一季度报告的一致，包括强劲的持续性、低停药率以及在美国约6000名确诊雷特综合征患者中的持续渗透，突显了仍然存在的重大机会。
我们继续看到社区扩张战略带来的增长势头。第四季度，76%的新处方来自社区医生，验证了我们超越专科护理中心扩大可及性并将DAYBUE带到患者接受持续护理的地方的战略。
现在转向DAYBUE STIX，这是我们最近最令人兴奋的发展之一。12月，FDA批准了这种新的DAYBUE制剂，一种口服溶液用粉末。我们认为这代表了我们为患者和家庭提供服务的重大进步。DAYBUE STIX是根据我们直接从护理人员和医疗保健提供者那里收到的反馈开发的。粉末制剂允许与不同液体混合的灵活性，并根据患者偏好调整体积。它不需要冷藏，通过紧凑包装提供增强的便携性，并且含糖量和碳水化合物含量低，不含红色染料或防腐剂。
根据我们的分析，我们认为有超过400名患者的增量机会，包括未接受过治疗的患者和那些以前因制剂问题而停药的患者。我们对雷特社区对DAYBUE STIX批准的早期反应感到非常鼓舞。初始产品已进入渠道，首批患者已经开始收到发货。早期患者组合与我们的预期一致，我们仍按计划在第二季度初进行更广泛的商业推出，确保适当的库存水平和患者的平稳过渡。
在美国以外，我们继续在扩大trofinetide的全球可及性方面取得进展。DAYBUE液体剂现已在三个市场获得批准，包括以色列，在卫生部最近批准后，进一步扩大了我们的国际足迹。展望未来，我们看到2026年指引中反映的强劲增长前景。主要驱动因素包括美国STIX的推出、客户团队扩张的持续收益以及国际指定患者供应计划的持续贡献。
总体而言，业务基本面依然强劲，美国有多个需求驱动因素，同时随着我们在全球扩大可及性，仍有增长空间。我要感谢阿卡迪亚商业团队在2025年对NUPLAZID和DAYBUE的杰出承诺。我期待在进入2026年时进一步巩固我们建立的强劲势头。
现在，我将电话交给Liz。
谢谢Tom。我很高兴有机会讨论我们强大的研发管线的进展，我们继续看到多个项目的真正势头，并提供一些监管更新。正如我们上个月更新的，在我们披露的八个项目中，我们预计到2027年底将启动另外五项2期或3期研究，展示我们开发组合的广度和深度。在最近几个季度，我们通过新研究的启动实现了几个重要里程碑。
其中，我们启动了remlifanserin在路易体痴呆精神病中的2期研究，启动了trofinetide在日本的3期研究，并启动了ACP-211在重度抑郁症中的2期研究。很快，我们预计将在健康志愿者中启动ACP-271的首次人体研究，标志着这一新型资产进入临床开发的重要进展。提醒一下，我们目前的目标适应症是运动障碍和亨廷顿病。
我们继续预计到2027年底将交付四项2期或3期研究结果。下一个里程碑将是remlifanserin在阿尔茨海默病精神病中的2期研究的顶线结果。基于入组速度，我们对上个月分享的2026年8月至10月更新时间线保持信心。我们的路易体痴呆精神病研究的招募开局良好，与我们的预期一致。
转向我们的trofinetide监管和国际开发更新。正如我们本月早些时候宣布的，我们被告知CHMP的负面趋势投票。我们预计本周收到最终意见，我们预计在目前正在举行的CHMP会议后将通过该意见。基于趋势投票，我们预计最终意见将是负面的。我们目前打算遵循正常的重新审查监管程序。总体而言，这一过程预计从负面意见通过之日起需要约120天。
假设这一时间线保持不变，我们预计重新审查过程将在第二季度末左右产生新的最终CHMP意见。再次强调，我们请求重新审查的意图是基于我们目前对趋势投票的理解，但我们需要审查最终意见以确定我们的最佳前进道路。在我们努力将trofinetide带给欧盟患者的同时，我们继续在其他方面取得进展。
在日本，正如我所提到的，我们最近启动了3期研究，这代表了将trofinetide带给日本雷特综合征患者的令人兴奋的机会。我们预计在2026年第四季度至2027年第一季度之间从这项关键研究获得结果，这将使我们能够在2027年在这个重要市场提交潜在的监管申请。
我们管线的实力和多样性继续使阿卡迪亚处于持续增长的位置，有多个潜在机会为患有罕见和神经系统疾病的服务不足患者带来真正有意义的创新。2025年在许多方面都是阿卡迪亚的里程碑式一年，我特别为研发团队为继续推进我们的科学和管线所做的工作感到自豪。
现在，我将电话交给Mark。
谢谢Liz。我很高兴向您介绍我们2025年第四季度和全年的强劲财务表现。按GAAP basis，第四季度总营收为2.84亿美元，全年为10.7亿美元。转向NUPLAZID，第四季度GAAP产品净销售额为1.74亿美元，2025年全年为6.8亿美元。我们还以非GAAP basis报告结果，以调整NUPLAZID受到《通胀削减法案》（IRA）下首次收到通胀上限回扣发票的会计影响。
虽然自2022年第四季度以来，我们一直根据从联邦政府和客户收到的历史数据为通胀上限回扣计提，但我们从CMS收到的发票表明，我们NUPLAZID的医疗保险量高于我们一直计提的金额。这种量的差异要求我们在2025财年对IRA回扣应计额进行估计变更，这被计为总净销售额的增加，并导致净销售额非经常性减少2000万美元。
GAAP结果与非GAAP调整后NUPLAZID净销售额和公司总营收的调节在幻灯片15中呈现。调整后净销售额方法将上述2000万美元的估计变更分配到适用的NUPLAZID净销售额发生的年份。正如您在该幻灯片上看到的，从整个四个财年期间来看，估计变更对净销售额的影响仅为适度。
第四季度，调整后NUPLAZID净销售额为1.89亿美元，同比增长17%。2025财年，我们调整后NUPLAZID净销售额为6.92亿美元，同比增长15%。本季度，NUPLAZID的总净比率在报告基础上为29.4%，在调整基础上为23.6%。我们NUPLAZID全年的总净比率在报告基础上为25.9%，在调整基础上为24.6%。
对于DAYBUE，我们第四季度净销售额达到1.1亿美元，同比增长13%，显示该品牌持续强劲的势头。本季度DAYBUE的总净调整为19.5%。全年DAYBUE净销售额为3.91亿美元，同比增长12%。DAYBUE全年总净比率为22.3%。
转向我们的运营费用，第四季度研发费用为8500万美元，低于2024年第四季度的1.01亿美元。减少的主要原因是2024年第四季度为ACP-711支付的2800万美元预付款。第四季度销售、一般及管理费用为1.56亿美元，高于2024年第四季度的1.3亿美元，主要由支持NUPLAZID的营销投资增加以及我们的DAYBUE实地扩张和营销投资推动。关于税收，我们释放了公司递延税项资产的估值备抵，导致第四季度一次性非现金所得税收益约2.5亿美元。2025年底我们的现金余额为8.2亿美元。
展望2026财年，我很高兴提供我们的财务指引，这反映了我们对NUPLAZID和DAYBUE持续增长轨迹的信心。虽然我们今年将进行一些基础性的销售、一般及管理费用投资，但我们预计随着我们进入2027年和2028年，这些投资将带来有意义的收入和营业收入增长。
对于总营收，我们预计达到12.2亿至12.8亿美元，代表在我们2025年强劲表现的基础上实现有意义的同比增长。对于NUPLAZID，我们指引净销售额在7.6亿至7.9亿美元之间，销售增长预计主要由销量扩张驱动。总净比率预计在22%至24%之间，这与CMS收到的IRA通胀上限发票所暗示的医疗保险量组合一致。
对于DAYBUE，我们指引净销售额在4.6亿至4.9亿美元之间，由STIX和我们指定患者供应计划的持续增长驱动。考虑到EMA批准可能的延迟，该指引范围不假设欧盟商业销售。总净比率预计在22%至24%之间。
我们预计研发费用在3.85亿至4.1亿美元之间。2026年研发支出预计较2025年增加，主要归因于随着我们推进和扩大研发组合，临床和人员成本增加。我们的研发费用指引假设我们的remlifanserin项目继续进入该项目的3期部分。
我们预计全年销售、一般及管理费用在6.6亿至7亿美元之间。销售、一般及管理费用同比增长主要由于我们客户团队人员的扩张和NUPLAZID的营销投资，以及支持DAYBUE STIX推出的支出增加，以及2025年第二季度进行的DAYBUE实地团队扩张的年度化。该指引反映了我们对业务潜在实力的信心，并使我们能够很好地朝着2028年目标前进。
现在，我将电话交回Catherine。
谢谢Mark。展望未来，除了我们在本次电话会议中强调的强劲收入增长外，我们还有一系列令人兴奋的里程碑来支持我们2026年及以后的增长。我们最重要的催化剂将在今年晚些时候到来，阿尔茨海默病精神病2期研究的顶线结果预计在8月至10月之间，这一机会有可能显著改变我们的长期增长 profile。
我们还计划在第一季度末之前启动ACP-271的首次人体研究。凭借强劲的资产负债表，我们还有灵活性追求补充和支持我们未来增长的业务发展机会。综合来看，我们的商业执行、推进中的管线和财务实力使阿卡迪亚处于持续增长和价值创造的有利位置。
现在，我将电话交回操作员，开始我们的问答环节。
谢谢。现在开放提问。[操作员说明]第一个问题来自摩根大通的Tess Romero。您的线路已接通。
下午好，Catherine和团队。非常感谢您今晚回答我们的问题。那么，我们应该如何看待您上个月在我们会议上概述的2028年全球净销售额目标的增长路径？既然您已经概述了DAYBUE和NUPLAZID的2026年指引，您能提供更多细节吗？谢谢。
谢谢Tess。我会给您一个总体看法，然后可能请Tom提供一些具体细节。如果我们以NUPLAZID为例，看看我们26年的中点指引为7.75亿美元，这比今年调整后的基础增长约12%。因此，这表明我们预计到10亿美元的低至中两位数增长。所以我们对看到的这种增量增长感到非常有信心，Tom将解释更多关于营销执行如何推动这一增长的细节。
然后，在我们指引的中点，比去年增长21%，再次预计明年及到28年将继续保持20%左右的低增长。因此，这些就是我们如何将今天的情况与2028年的指引联系起来的方式。总体而言，公司在此期间的复合年增长率约为16%。但是Tom，关于增长的信心，也许你可以为Tess补充一些内容？
当然，没问题。下午好，Tess。希望你一切都好。正如你从我们2025年的业绩中看到的，两个品牌都度过了非常强劲的一年。特别是看看NUPLAZID，尤其是我们第四季度的表现。你可以看到我们在第四季度的一些指标实际上有所加速，这让我们对进入2026年充满信心，现在我们30%的实地团队扩张已经到位，我们真的可以开始进一步利用我们在市场上看到的对NUPLAZID的潜在需求。
显然，我们在电话会议中提到，我们确实在将NUPLAZID定位在这些PDP患者的治疗范式早期。我们继续专注于我们的无品牌努力。我们认为对这一患者群体的认识非常重要。随着我们开始利用我们每周和每月看到的一些潜在动态，特别是与我们不断扩大的新作者群体相关的动态，这让我们真正有信心，我们未来的战略将继续为我们带来回报。
转向DAYBUE，我们显然在12月获得了DAYBUE STIX的批准。我们对1月份看到的早期信号感到非常鼓舞。回想一下，我们预计该制剂要到第二季度才会全面推出。但我们已经看到的情况，我认为确实支持了我们在批准前后的兴奋情绪，因为我们听到了来自护理人员和医疗保健提供者的令人鼓舞的故事，以及他们对继续使用和尝试新制剂的兴趣，无论是对于那些未接受过治疗的患者还是可能因制剂问题而停药的患者。
我们在美国看到DAYBUE有两个重大机会。在美国以外，显然将继续推进我们的指定患者供应计划，我们继续看到来自这些计划可用的各个国家的大量入站兴趣，我们将在可能的情况下支持这些患者。
谢谢，Tess。
下一个问题来自TD Cowen的Ritu Baral。您的线路已接通。
下午好，各位。感谢您回答问题。我想问团队，今年晚些时候remlifanserin ADP的良好数据会是什么样子？您希望在第六周的主要终点SAPS HD上展示什么，您能否详细说明一些统计功效？在1月份的演示中，您提到了NPIC的关键探索性终点。在这个探索性终点中，您是否特别关注某些内容，以充实remlifanserin在该人群中益处的临床故事。然后我还有一个简短的后续问题。谢谢。
我会让Liz给你回应。
当然。谢谢你的问题，Ritu。从广义上讲，我们在remlifanserin的2期研究中寻找的是继续证明我们正在开发一种符合我们目标产品 profile的分子。我们认为一种药物要在这一患者群体中具有意义，需要具备许多不同的组成部分，然后我保证我会回答你关于统计功效的问题。但其中一些组成部分是，我们知道我们认为重要的是有一种药物易于服用且患者易于依从，特别是在这一患者群体中。
你可以想象，让人们正确服药的挑战以及如果他们不这样做可能产生的重大影响。因此，每天一次、可以随餐或不随餐服用、与其他药物没有显著药物相互作用等，这些都是我们认为重要的事情，到目前为止，我们对remlifanserin感觉相当良好。显然，我们认为重要的是展示疗效和良好的安全性 profile。坦率地说，如果我们看到与已确立的NUPLAZIN安全性 profile一致的情况，我认为我们会非常满意。
最后，当然，我们不会仅通过这项2期试验来回答这个问题，但我们认为重要的是看到数据在方向上支持——方向上支持其他我们认为重要的事情，例如不会对运动产生负面影响，不会对认知产生负面影响。这些都是我们将在这项研究中寻找的东西。
特别是关于统计功效和SAPS-H+D，从主要终点的角度来看，我们在此处的统计功效是针对中等效应量，特别是0.4。当然，如果我们在第六周看到该指标的统计显著性，我们会很高兴。关于NPIC，在这一点上，我还不准备具体评论我们在寻找什么。这是一个最近才添加的终点。因此，我们当然没有围绕它进行统计功效计算。因此，它在本质上更具探索性，这反映在它在我们的层次结构中的位置。
谢谢，Ritu。
谢谢。下一个问题来自Leerink的Marc Goodman。您的线路已接通。
是的。您能让我们了解一下DAYBUE背后的情况以及持续性吗？患者对药物的依从性如何，这有什么变化？我们今天根本没有听到您谈论这个。谢谢。
是的。我认为Tom在他的评论中从高层次谈到了这一点。所以，Tom，你想为Marc补充更多细节吗？
是的。本质上，Marc，一切都与我们前几个季度分享的一致。我们的停药率仍然处于非常低的个位数范围。它们确实已经稳定下来。消费量与我们之前分享的一致，我认为全年在60%以上的高位。是的，我的意思是，我们现在的情况是业务已经稳定。我认为现在我们回到了增长轨道。
现在，我们确实看到了我们在第二季度进行的扩张带来的好处，我们向社区扩张的战略对我们有效。现在确实是利用STIX来开启下一波增长的时候了，这也是我们在进入2026年时预计要做的事情。
停药率全年都是个位数。你是说，所有四个季度都是这样吗？
是的。
是的。
谢谢。
下一个问题来自Wolfe Research的Rudy Li。您的线路已接通。
好的，谢谢回答我的问题。我有一个关于即将进行的EDP 3期试验的后续问题。您能谈谈时间线吗？开始和完成试验需要多长时间？第二个问题关于DAYBUE的欧盟意见。关于该途径的担忧应该是什么？您计划如何通过即将提出的重新审查请求来解决这个问题？谢谢。
所以Liz，我认为这是关于ADP第三季度入组时间线的澄清，然后你可以向他们介绍欧盟的情况。
当然。嗨，Rudy。欢迎并谢谢。首先是remlifanserin从2期到3期。当我们最初设计这个项目时，我们是基于pimavanserin的大量信息。因此，我们对临床开发采取了积极的方法，我们有一个组合项目，一个包含2期和两个3期的主协议。这样做的好处是它们在统计上是独立的。所以我一直在谈论我们将如何在8月至10月的时间范围内提供2期的顶线结果，但它们在操作上是无缝的。因此，这意味着一旦我们停止ADP项目的2期部分的入组，研究中心就可以开始ADP项目的3期部分的入组。因此，我们希望在今年晚些时候从2期入组过渡到3期入组。
转向重新审查。我们还没有收到最终意见。我们预计在未来几天内收到，所以我不能确切告诉你里面会有什么。我能说的是，我们预计——在整个过程中，我们收到了关于诸如终点与患者群体的相关性、我们在终点上看到的结果的临床意义、治疗持续时间以及作用机制以及如何将其外推到你可能期望对疾病产生的影响等问题。这些是我们预计在最终意见中会看到的类型的事情，但同样，这将在接下来的几天内到来，当我们有更多信息分享时，我们会发布新闻稿提供更多信息。
关于——我认为其中还隐含了一个问题，即我们这次可能会做些什么不同的事情。其中一些将取决于我们实际看到的问题的性质。但我要说的是，有重新审查的先例，将负面意见转变为正面意见。如果你回顾过去五年，根据你的计算方式，大约有20%到30%的重新审查会产生正面意见。有许多因素可能会影响这一点。当然，过程的一部分是你有新的报告人和共同报告人。你有机会专门针对拒绝申请的理由进行陈述，我们有机会可能引入一些新的声音。我们真的致力于欧盟患者群体，并正在寻找通过这一监管程序的方法。
谢谢Liz，也谢谢Rudy。
谢谢。下一个问题来自花旗集团的Yigal Nochomovitz。您的线路已接通。
嗨，我是Caroline，代表Yigal。您能告诉我们remlifanserin与今年将在ADP中公布3期结果的Cobenfy有何区别吗？谢谢。
当然。从机制上讲，这些是治疗精神病的不同方法。总体而言，精神病确实被理解为由于5-羟色胺——抱歉，我今天说话有点困难，5-羟色胺能与胆碱能信号传导、神经传递通路的比例过高导致的。我们从这个跷跷板的不同角度来解决这个问题，如果你想这样想的话。一种是降低一侧，另一种是增加另一侧。因此，有理由认为任何一种都可能对精神病有影响。
当然，在药物的服用方式上会有许多差异。我们对remlifanserin的给药方案以及Cobenfy可能的给药方案有很好的了解。我的意思是，你需要在老年体弱患者群体的背景下考虑每种药物的 profile。因此，如果我们看到remlifanserin的安全性 profile继续与我们在NUPLAZID中看到的一致，我们认为remlifanserin可能是患者的良好治疗选择。
谢谢，Caroline。
下一个问题来自摩根士丹利的Sean Laaman。您的线路已接通。
下午好，Catherine和团队。希望大家都好，感谢您回答我的问题。随着DAYBUE STIX在26年第二季度初更广泛地推出，您说过，我们应该如何看待新增患者捕获与转换的情况？您认为STIX会随着时间的推移显著扩大可及的雷特患者群体吗？
是的。下午好，Sean。我是Tom。谢谢你的问题。是的，首先，重申一下，我们对雷特社区对STIX的早期兴奋感到非常、非常鼓舞。正如我们在电话会议中提到的，根据我们自己的内部估计，我们认为除了市场上现有的液体剂外，STIX制剂可以解锁约400多名患者。这包括未接受过治疗的患者，以及那些可能因制剂问题而停药或从未开始治疗的患者。
所以总的来说，我们相信在未来几年内，我们显然可以捕获额外的增长空间。值得注意的是，我们谈论的400名患者，我们不认为我们会在2026年全部看到。我们预计在未来两到三年内解锁这些患者。但综合来看，加上我们在2025年已经采取的所有措施，显然我们扩大了实地团队。我们现在在直接面向消费者方面做得更多。我们一直在进行大量的教育，特别是当我们进入社区环境时，我们相信有机会进一步渗透雷特市场的DAYBUE，并有可能进一步扩大它。
我们现在估计美国约有6000名确诊的雷特患者，这比我们之前分享的略有增加。所以我认为综合来看，绝对，我们相信DAYBUE的长期增长前景。
谢谢，Sean。我们对STIX感到兴奋，并且已经从渠道中的少数患者那里获得了患者故事，期待在我们的下一次电话会议中为您提供DAYBUE STIX的全面见解。
谢谢。下一个问题来自加拿大皇家银行资本市场的Brian Abrahams。您的线路已接通。
嗨，各位。我是Nevin，代表Brian。感谢您回答我们的问题。关于204 remlifanserin有几个问题。我记得在去年的研发日，您展示了pimavanserin在ADP和身体患者中的暴露反应信号存在剂量依赖性，其中一些较高的暴露与更大的症状减轻相关。所以我想知道是什么让您有信心remlifanserin的30 mg和60 mg剂量会在RADIANT试验中以同样的方式重现这种暴露反应关系？有没有办法根据您拥有的一些临床前和1期PK数据来量化与pimavanserin上市剂量相比的目标差距或目标疗效差距？
那么，让我想想如何回答这个问题。是的，首先，我们确实——我们对remlifanserin的信心部分基于这样一个事实，即对于pim，我们确实看到了从疗效角度看似乎是暴露反应的东西。在ADP和路易体中，我们似乎都没有达到该疗效的最大或接近最大平台水平。我要说的是，坦率地说，即使我们能够用remlifanserin重现与34毫克pimavanserin相似的疗效水平，并在一项更强大的专门针对阿尔茨海默病人群的研究中做到这一点，我们认为这本身就具有意义。
因此，额外的疗效，我会说是锦上添花。我们确实认为有充分的理由相信暴露反应关系是真实的，当我们能够用两种不同的剂量真正测试它时，它会发挥作用。但我们必须进行这项测试。所以我想说，即使我们没有看到30 mg和60 mg之间的差异达到你根据暴露反应预期的程度，我们仍然可以在更强大、更专门设计的试验中拥有一种有意义的疗法。
谢谢，Liz。
下一个问题来自瑞银集团的Ash Verma。您的线路已接通。
哦，太好了。感谢您回答我们的问题。那么，当我们考虑今年运营费用的增加时，这是否主要使您能够实现2028年的目标，还是在随后的几年中还会有更多的增量投资对实现这一目标至关重要？其次，我知道关于Cobenfy ADEPT-2试验，人们非常关注他们在临床试验执行中看到的违规行为。您能否让我们有信心，当您查看您的研究执行时，您不一定会看到类似的问题。谢谢。
谢谢，Ash。我会让Mark谈论运营费用策略，然后Liz可以进一步讨论Cobenfy。所以Mark？
是的。谢谢Ash的问题。所以我想说，从销售、一般及管理费用的角度来看，你会看到从这里开始的增量增长。这是我们为实现2027年、2028年及以后的目标而进行的基础性投资。从研发的角度来看，随着投资组合的推进，随着它继续成功并拥有更广泛和更大的投资组合，它肯定会增加。如果我们看到正常的 attrition率，它的增长会更少。
我们确实认为我们的利润率将从这里显著扩大。我们的期望确实取决于研发组合的发展，如果没有 attrition，我们可能会看到十几%的营业利润率，但如果你考虑研发组合的正常 attrition率，到2028年营业利润率将在20%左右。
关于BMS情况和违规行为的问题，我的意思是，和其他人一样，我们不知道BMS情况中违规行为的具体细节。也就是说，我们确实以多种方式持续查看盲法数据。我可以说的是，在这一点上，我们没有意识到任何表明我们有问题的重大违规行为。显然，这是一个持续的事情。我们非常致力于良好临床实践。因此，我们继续持续关注，但到目前为止一切顺利。
好的。
谢谢。下一个问题来自蒙特利尔银行资本市场的Evan Seigerman。您的线路已接通。
嗨，我是Malcolm Hoffman，代表Evan。感谢您回答我们的问题。我知道这项研究还处于早期阶段，但您能否花点时间谈谈您希望从本季度预计启动的ACP-271健康志愿者1期研究中看到什么？考虑到作用机制和临床前工作，显然您希望看到相对于VMAT2抑制剂改善的镇静水平。我只是想了解您是否还有其他关键指标想要评估。
这非常令人兴奋。这可能是我收到的第一个关于271的问题，嗯，也许是有史以来。不，谢谢你的问题。所以这确实还处于早期阶段，但我要说的是，这是我们管线中一些最新颖的生物学。因此，部分原因是我们只是——这是GPR88激动剂首次进入人体临床试验。因此，我们有兴趣了解它在人体中的整体表现。我们有兴趣了解药代动力学，无论我们能在多大程度上了解。
我们在一些动物模型中似乎看到的药代动力学/药效学脱节表明可能存在比药代动力学更持久的药效学效应。所以那里有一些初步探索。是的，显然，从不良事件潜在 profile的角度了解这是什么样子，对于它在多大程度上支持我们关于它如何在人体中发挥作用的假设非常重要。感谢您的兴趣。期待在接下来的几个月和几年中更多地谈论这个问题。
谢谢，Liz。
谢谢。下一个问题来自Canaccord Genuity的Sumant Kulkarni。您的线路已接通。
下午好。感谢您回答我们的问题。我知道您今天多次提到您正在为ACP-204在阿尔茨海默病精神病中进行两项3期试验。但是，FDA最近发布的关于需要一项强有力的关键试验加上确认性证据的官方立场对ACP-204在ADP和路易体痴呆精神病中的意义是什么，特别是如果您的2期数据结果被引用为“非常好”的话。
这是——抱歉，我可以直接回答。这是一个很好的问题。我们显然对任何可能意味着安全有效的产品可以更快地带给患者的监管创新感到非常兴奋。这很棒。目前，这已经在一篇期刊文章和一些演示中讨论过，我认为有很多问题我们还不知道答案，这使得很难确切知道这对阿卡迪亚未来的开发项目意味着什么，尽管显然我们正在密切关注这一点。
例如，对所需安全数据库的影响是什么。当然，我们总是必须从全球可接受的开发项目的角度考虑这一点。因此，有很多工作要做。也就是说，我确实认为，在一个人拥有惊人数据的情况下，我总是想考虑是否有办法更快地将某些东西带给患者。我认为这至少给了我们一些额外的理由去思考我们应该尝试进行这些对话。
太好了。我想重申的是，当我们在8月至10月期间获得顶线结果，并且Liz和团队根据这些结果制定3期方案时，我们将继续告知您这些3期试验将如何根据政策环境的变化以及数据驱动进行重新设计或设计。谢谢。
谢谢。下一个问题来自德意志银行的David Hoang。您的线路已接通。
嗨，感谢您回答我的问题。那么，首先，关于remlifanserin的商业机会。我记得您之前提到过ADP和LBDP合计潜在峰值销售额为40亿美元。您能否帮助详细说明这个数字，比如ADP和路易体之间的拆分？这只是美国市场吗？是否考虑了来自Cobenfy的竞争，峰值销售额的增长路径可能是什么样的？然后回到NUPLAZID的IRA回扣应计，您能否帮助调和本季度和全年的实际现金与非现金情况？这是未来可能重复并需要另一次调节的情况吗？谢谢。
那么，让我先谈谈ADP和LBDP的40亿美元，然后我们再转到问题的下一部分。所以我们没有确切披露我们看到的两个适应症之间的拆分，但我们已经说过它们大致相当。显然，美国的人群略有不同，未满足的需求以及人群的脆弱性也不同。因此，我们将在通过临床试验时在商业和财务上解决这两个适应症之间的一些差异。
但总体而言，我们认为这对我们来说是一个非常强大的机会，市场比我们现在所处的市场大得多。并且我们对remlifanserin针对这些特定人群的设计充满信心，我们觉得如果数据支持，它们将对患者群体产生巨大影响，并为我们的医疗保健环境以及更广泛的患者（无论是在美国还是希望在美国以外）提供强大的价值故事。关于NUPLAZID的IRA，Mark，你想多谈谈吗？
当然。谢谢你的问题。我认为就现金与非现金而言，我们在本季度支付了发票，该计划的前两年支付了1.08亿美元。在这一年中，如果我们将付款加上我们进行的额外应计额，全年净现金流约为3000万美元。我们对净销售额的调整——这些都是非现金调整，但它们旨在反映我们的运营业绩。
因此，你可以比较我们分享的数据回溯到2022年，如果我们有完整的信息，这些就是我们本来会进行的应计额，而不是现在在我们今年首次从CMS获得信息后需要进行估计变更。
希望这回答了你的问题，David。谢谢。
下一个问题来自Citizens的Jason Butler。您的线路已接通。
嗨，感谢您回答问题。了解到现在还为时过早。关于增加的NUPLAZID实地团队，您能发表任何初步评论吗？以及您如何持续评估NUPLAZID全部商业投资的ROI，特别是非实地团队部分？
我会让Tom和你谈谈实地团队，但要重申的是，我们非常定期地评估我们的营销和商业组合的ROI。这是我们管理业务以及做出确保我们的投资真正推动效率和有效性的决策的基础。但关于团队，Tom，你为什么不分享更多关于进展如何的信息？
>当然。正如我们提到的，Jason，我们在今年1月全面完成了实地团队的扩张，我很高兴地宣布，团队现在已经在实地开展工作。老实说，我们真的很鼓舞他们已经开始行动，这可能比我们想象的要早。我的意思是，我们已经看到他们的活动有了非常不错的增长。提醒一下，通过这次扩张，我们现在能够覆盖大约60%的PDP市场的处方者需求。
因此，我们将目标范围从约7000名作者增加到约11000名作者。我们相信，我们现在将要瞄准的额外4000到5000名作者将真正帮助我们释放我们预计在2026年、27年和28年看到的这种增量增长。所以我对我们看到的早期活动和早期指标感到非常满意。正如你想象的那样，我们非常紧密地跟踪我们的漏斗顶部指标，我们实际上已经开始看到转诊量的显著增加。
很高兴看到这种情况将持续全年，并期待在未来两三年内看到这种扩张和投资的持续影响。
是的。我想重申的是，你可以看到2026年与25年相比销售、一般及管理费用的增加，这是由DAYBUE扩张的年度化以及NUPLAZID扩张推动的。正如Mark在之前的问题中所说，我们预计不会以同样的速度继续增长。我们预计今年会有这种增长，然后在进入28年时会有更渐进的增长。所以我们觉得我们现在有了一个良好的基础。这将是我们的基础，未来会有轻微的调整。所以再次重申这一点，关于支持这种增量增长的运营费用。
下一个问题来自Baird的Jack Allen。您的线路已接通。
嗨，感谢您回答问题，并祝贺本季度取得的进展。我想问一下DAYBUE和到2028年7亿美元的销售预期。您能否帮助我们更了解这个数字背后的假设，7亿美元。这包括美国以外的销售吗？您对该时期内基因疗法的潜在竞争有何看法？
是的。我会从高层次回答，然后Tom或Liz可以就基因疗法发表看法。7亿美元主要由美国业务组成，这是由STIX和液体剂的增长以及患者群体从现在扩展到社区推动的。它确实包括来自指定患者计划的全球销售额，因此这包括在我们有法律和监管框架供应指定患者计划的范围内。
并且目前它包括欧盟商业销售。我们目前的假设是我们将在2028年之前获得欧盟批准。然而，显然，一旦我们获得EMA的最终决定，我们将重新指引2028年的数字。但重申一下，目前7亿美元数字中的欧盟商业销售额占比不到15%。我希望这是一个很好的解释。然后
我可以发表一些评论，然后如果Tom有什么要补充的。所以总的来说，我想你的基因疗法问题有几个组成部分。一个是，你可能最好问基因疗法公司他们推测何时上市。我只想指出，他们的开发里程碑需要一些时间才能成熟。所以这是否会在2028年出现，我们可能应该让他们来评论。关于——我想，是否有不止一种药物的空间的隐含想法。
我的意思是，我认为到目前为止我们看到的数据表明——虽然我们都希望这些是治愈方法，但我认为到目前为止的数据并不表明它们是。因此，我认为最有可能的是，患者将需要不止一种——不止一个方面的护理。
谢谢，Liz。
谢谢。下一个问题来自Stifel的Paul Matteis。您的线路已接通。
嘿。我是Julian，代表Paul。感谢您回答我们的问题。只是想知道您认为ACP-204读数的最大风险是什么，以及您是否考虑过ADP与LBDP的不同适应症特定考虑因素，您是否有机会在2期之前分享基线信息或其他您可以分享的内容会有所帮助。谢谢。
好的。这里有几件事。所以我们目前不打算在读数前分享基线信息。先说这个。关于ADP与路易体的任何具体情况，我认为我们考虑了几件事。第一，当然，精神病在两种患者群体中都有影响，但在路易体中非常常见。所以我认为我们确实看到这在该患者群体中占更大比例。这是需要记住的事情。
我认为，虽然在这两种情况下，你通常显然都在处理老年人群体。我认为路易体人群可能更脆弱一些。因此，我们特别注意该患者群体的适当安全性 profile。关于最大风险，我的意思是，我认为我们已经做了大量工作来基于pimavanserin构建分子和项目。在这些领域，你当然总是要担心安慰剂效应。
我们正在尽我们所能通过良好的研究者培训、寻找异常值等所有好的方法来管理它，但在这些试验中你总是要注意这一点。
谢谢，Liz。
谢谢。我们没有时间再接受更多问题了。我现在将会议转回给Al Kildani进行闭幕致辞。
谢谢各位今天参加我们的会议。我们期待在下次电话会议上与您交谈。
[操作员闭幕致辞]