Jason Fredette（投资者关系与企业传播副总裁）
John Leonard（首席执行官）
Edward J. Dulac（首席财务官）
Maury Raycroft（杰富瑞金融集团）
Lili Nsongo（Leerink Partners LLC）
Alec Stranahan（美国银行证券）
Joseph Thome（TD Cowen）
Shelby Hill（加拿大皇家银行资本市场）
Jonathan Miller（Evercore ISI）
Emma Gutstein（Wolfe Research, LLC）
Mark Aleynick（高盛集团）
Yanan Zhu（富国银行证券有限责任公司）
Brian Cheng（摩根大通公司）
Silvan Tuerkcan（Citizens JMP Securities）
Jacob Roberge（William Blair）
Terence Flynn（摩根士丹利）
Michael Obodai（H.C. Wainwright）
Jack Allen（Baird）
您好，欢迎参加Intellia Therapeutics 2025年第四季度及全年财报电话会议。我是Drew，今天担任会议操作员。请注意，今天的会议正在录制。
现在我将把会议转交给Intellia的投资者关系与企业传播副总裁Jason Fredette。请开始。
谢谢操作员，大家好。今天早上早些时候，我们发布了一份新闻稿，概述了近期的业务更新以及我们第四季度和全年的财务业绩。该文件可在Intellia网站的“投资者与媒体”部分（intelliatx.com）找到。
此时，我想花一点时间提醒听众，在本次电话会议中，Intellia管理层可能会发表某些前瞻性陈述。我们请您参考我们在sec.gov上可获取的SEC文件，以了解有关潜在风险和不确定性的讨论。本次电话会议上呈现的所有信息均截至今天，除非法律要求，否则Intellia没有义务更新此信息。与我一起参加本次电话会议的有：我们的首席执行官John Leonard；以及我们的首席财务官Ed Dulac。
话不多说，现在我将把会议转交给John，开始我们的业务讨论。
谢谢Jason，也感谢所有收听今天电话会议的人。我们将首先简要回顾2025年的成就，然后回顾我们在ATTR淀粉样变性中的Nex-z项目现状。之后，我们将提供关于Lonvo-z取得重大进展的最新情况，该药物正被开发为遗传性血管性水肿（HAE）患者的潜在一次性治疗方法。最后由Ed进行财务回顾。
首先，让我们回顾一下Intellia Therapeutics的起源。这家公司成立于十多年前，基于我们可以利用CRISPR基因编辑帮助彻底改变医学的信念。从一开始，我们就将基因编辑候选产品设计为在我们感兴趣的疾病领域重新设定治疗标准。这一新标准将通过在门诊环境中进行一次性治疗，为患者提供极具竞争力和持久的疗效，从而提高标准。我们相信我们的两个主要候选药物Lonvo-z和Nex-z符合这一特征。现在，经过长达三年的患者随访，在我们的I期和II期试验的扩展随访中，我们尚未看到血清激肽释放酶或TTR水平的效果有任何减弱。更令人鼓舞的是，我们在I期和II期试验中追踪的临床和疾病指标改善的观察结果也没有减弱。
鉴于这些临床数据以及我们的临床前研究表明，我们在编辑细胞及其所有后续细胞世代中进行的编辑是永久性的，我们预计患者将受益多年，甚至可能是他们的整个生命。Lonvo-z和Nex-z均在门诊环境中给药。在进行简单的预防方案以降低输液相关反应风险后，患者前往诊所接受2至4小时的静脉输注，然后回家。因此，在我们成立十多年后，我们的兴奋之情日益高涨，因为我们将在今年年中迎来全球首个体内基因编辑候选药物的III期数据读出。
现在来回顾一下2025年。简而言之，这对Intellia来说是既有成就又具韧性的一年。凭借Lonvo-z，我们迅速招募了HAELO（我们在HAE中的III期临床试验）的患者，并且比计划提前完成。在10月的临床暂停之前，我们在Nex-z的招募方面也取得了类似的成功。年初时，我们预计到年底将在MAGNITUDE III期临床试验中招募约550名ATTR淀粉样变性合并心肌病患者，而MAGNITUDE-2（针对多发性神经病患者的III期试验）尚未开始招募。到10月，仅10个月后，我们在MAGNITUDE中招募了650多名患者，并且MAGNITUDE-2已接近完全招募。
我们和许多其他人认为，这种招募热情是候选产品商业潜力的良好指标。10月下旬，在一名MAGNITUDE患者中观察到肝转氨酶和总胆红素升高，符合试验方案定义的暂停标准后，我们暂停了MAGNITUDE和MAGNITUDE-2的招募。此后不久，FDA对这些试验实施了临床暂停。我们的团队立即采取行动解决暂停问题，与外部专家、临床站点、研究人员和监管机构协同工作。1月下旬，我们很高兴地宣布，FDA解除了对MAGNITUDE-2的临床暂停。
我们与该机构就某些研究修改达成了一致。这些修改包括在患者入组和给药后的几周内增加补充肝实验室检查，以及指导如果在给药后立即几周内检测到肝转氨酶升高，患者应接受短期类固醇方案。其理由是，肝酶升高似乎与免疫介导的反应一致。我们还修改了筛选标准，以排除可能最易发生潜在肝损伤的患者入组。这些患者包括筛选时肝酶显著升高以及有NASH或自身免疫性肝炎病史的患者。我们预计这些新标准将有助于保护患者，同时对我们的筛选失败率影响最小。
提醒一下，我们已经在MAGNITUDE-2中招募了47名患者。作为方案修正案的一部分，我们还提议并获得了该机构的接受，将试验的目标招募人数从50名患者增加到约60名患者。这使我们能够容纳在暂停前已确定进行筛选的患者。由于MAGNITUDE-2的招募在美国境外进行，我们现在正在通过相关的当地监管程序恢复患者筛选，并且我们有信心在今年下半年完成招募。同时，我们与FDA关于MAGNITUDE的接触仍在进行中。
正如我们过去提到的，MAGNITUDE和MAGNITUDE-2是非常不同的试验，招募的患者人群也非常不同，我们在正在进行的工作中考虑了这些因素。虽然事情在完成之前都不算完成，但我们在这方面的努力已经取得了很大进展。鉴于Nex-z的I期数据积极，包括我们在去年11月AHA会议上分享的来自近1800名同期且匹配良好的患者队列的事后死亡率数据令人鼓舞，我们仍然坚信该候选药物有潜力使ATTR淀粉样变性患者受益。
现在让我们转向HAE中的Lonvo-z。我们在9月完成了HAELO III期临床试验的招募，共80名患者，距离我们在试验中给第一名患者给药仅9个月。这在很大程度上是由于HAE患者和治疗医生对Lonvo-z表现出极大的兴趣。这种兴趣也反映在我们最近进行并在1月摩根大通会议上分享的市场研究中。2025年底，第三方对104名美国患者和护理人员进行了调查。他们被展示了基于我们I期和II期试验数据的目标产品概况（设盲），并被告知该数据来自一种基因编辑候选药物。然后他们被问及如果该治疗获得批准，他们是否可能接受该治疗。99%的患者回答他们至少有一定可能接受，近三分之二的患者表示他们极有可能或非常可能接受。这种兴趣也延伸到了开处方的医生。
当向151名美国医疗保健提供者展示相同的目标产品概况，然后询问他们是否能在自己的诊所中确定一名会处方该药物的患者时，92%的人表示可以。这些医疗保健提供者报告说，他们总共管理着4000多名患者，这约占美国整个接受治疗患者人群的60%。当被问及他们会给多少患者处方Lonvo-z时，这个数字约为2200名患者，占他们所护理患者的54%。
那么是什么推动了这种兴趣呢？好吧，尽管当今有可用的HAE疗法，但仍存在大量未满足的需求。在11月的ACAAI会议上，我们展示了对另外100名患者的调查数据，其中约90%的患者正在接受长期预防疗法（LTP）。结果进一步揭示了许多患者继续面临的负担：疾病负担和慢性治疗负担。结果显示，近70%的患者担心不得不终身服用LTP和/或按需药物。
近60%的患者担心HAE的不可预测性。大多数患者还担心疾病的后勤和经济负担。同样引人注目的是，只有20%的受访患者报告在过去12个月内没有发作。这20%的数字与我们11月在I/II期汇总分析中呈现的临床数据形成对比，该分析显示，在接受50毫克剂量Lonvo-z至少一年的患者中，76%的患者在至少12个月内既无发作也无需持续治疗。我们期待在本周末于费城举行的Quad AI会议上展示更多来自该患者负担研究的见解。因此，我们正朝着今年年中获得顶线数据以及计划在下半年提交BLA的目标前进。
我们不时被问及对这次数据读出的期望。当查看已批准LTP的III期数据时，最佳发作减少率在80%左右，我们从LTP中看到的最佳无发作率约为60%的患者。当然，这些结果只能通过慢性治疗实现。在我们的安慰剂对照HAELO试验中，我们相信Lonvo-z组将与这些数字具有高度竞争力，并且具有作为一次性疗法的独特附加益处。正如在ACAAI上展示的汇总分析所示，在安慰剂对照试验之外以及在患者知道自己接受积极治疗的现实世界环境中，Lonvo-z的表现可能会更好。正如我所阐述的，对于Intellia来说，这将是重要的一年，有许多有意义的里程碑。我们期待着在此过程中向您更新我们的进展。
现在我将把会议转交给我们的首席财务官Ed，他将提供2025年第四季度的财务业绩更新。
谢谢John。我们确实有重要的一年 ahead，特别是关于Lonvo-z以及将成为全球首个基于CRISPR的体内基因编辑疗法的关键数据读出。
当我们展望一种我们认为对HAE患者具有极具吸引力特征的产品的潜在上市时，我们在商业准备方面的团队和思路已经取得了很大进展。我们扩大了现场医疗团队，加强了与治疗医生和患者倡导团体的接触，与付款人进行了接触，并制定了上市策略。今年，我们计划继续组建销售和报销现场团队，确定我们的美国治疗中心，并最终确定我们的定价和合同策略。当然，现在讨论我们计划的上市策略或定价细节还为时过早。然而，了解HAE领域的人都清楚，LTP具有超孤儿药的价格标签。鉴于美国1型或2型HAE患者的平均诊断年龄约为20岁，且患者也往往需要按需处方，终身治疗的成本往往以数百万美元计。
在这种背景下，我们相信像Lonvo-z这样的一次性治疗可以为患者和付款人带来显著节省，大大减少或消除患者所经历的许多社会、情感、治疗和生活质量负担，并减轻医生的负担，因为他们需要反复处理耗时的预先授权，而这是患者继续使用当今可用疗法所必需的。最后，从更广泛的公司角度来看，如果获得批准，Lonvo-z的商业成功可能从根本上改变公司未来的资本需求。在美国约有7000名HAE患者接受治疗，Lonvo-z预期的利润率和我们的总体预期成本结构，如果我们在某一年实现中个位数的市场份额，产生的现金流可能使我们能够完全资助我们的整个运营。有关该主题的更多信息将在BLA提交和潜在批准时提供。
现在我将回顾第四季度的财务数据。截至2025年12月31日，现金、现金等价物和有价证券为6.051亿美元，而截至2024年12月31日为8.617亿美元。我们相信这一现金余额将足以让我们进入2027年下半年及以后的几个重要里程碑，包括今年重启MAGNITUDE的招募、完成MAGNITUDE-2的招募以及明年Lonvo-z的上市。2025年第四季度的合作收入为2300万美元，而去年同期为1290万美元。增长主要是由于与SparingVision的许可和合作协议终止相关的确认收入，以及与Regeneron合作相关的成本报销增加。
2025年第四季度的研发费用为8870万美元，而去年同期为1.169亿美元。减少主要是由于员工相关费用、基于股票的薪酬、研究材料和合同服务减少，部分被与Lonvo-z相关的临床试验费用增加所抵消。研发中包含的基于股票的薪酬费用在2025年第四季度为1050万美元。2025年第四季度的一般和行政费用为3310万美元，与去年同期的3240万美元大致持平。一般和行政费用中包含的基于股票的薪酬费用在2025年第四季度为620万美元。最后，2025年第四季度的净亏损为9580万美元，远低于去年同期的1.289亿美元。
至此，我们准备开始问答环节。操作员，请您开放提问线路好吗？
我们现在开始问答环节。[操作员说明]第一个问题来自Jefferies的Maury Raycroft。请提问。
嗨，早上好。恭喜取得进展，感谢回答我的问题。我将重点关注HAE。关于研究结果可能如何读出，有很多问题。问题是，I/II期数据主要来自美国以外，而III期试验包括美国患者。您是否预计基线患者特征（如BMI或背景预防用药）会有任何差异，可能影响结果的可重复性，尤其是与对照组相关的结果？我想知道，我们应该如何看待对照组的情况？
早上好，Maury。感谢您的问题。I期和II期工作确实是在美国以外完成的。III期试验在全球范围内进行，包括一些相同的国家，尤其是美国。当我们比较III期组和II期组的患者人群时，它们在很大程度上是重叠的。在任何人口统计学或特定特征方面都没有偏向性。事实上，试验的设计旨在代表HAE患者的标准患者人群，具有不同的严重程度和使用各种不同的药物。事实上，他们中的许多人正在服用市场领先的药物。
我认为重要的是要注意，特别是在美国，进入试验的患者需要停止服用他们正在使用的任何药物，进行洗脱，获得基线发作率读数，然后进入研究的安慰剂双盲阶段。因此，我们认为这表明患者有兴趣，他们愿意经历所有这些来参与试验。但从数据可比性或至少患者人群的角度来看，您在II期患者中看到的情况在很大程度上代表了我们对III期试验中美国患者人群的预期。
明白了。好的，这很有帮助。感谢回答我的问题。
下一个问题来自Leerink的Mani Foroohar。请提问。
嗨，早上好，我是Lili Nsongo，代替Mani提问。我们可能有两个问题。首先，关于HAE，您能否就您对商业策略的看法提供更多细节，特别是关于您认为最适合基因治疗的患者类型，即最年轻的患者还是病情最严重的患者？如果您能提供一些这方面的信息。
然后第二个问题关于TTR项目。考虑到暂停的解决，我们应该如何考虑时间安排？您对导致患者死亡的潜在事件的理解是否有变化？谢谢。
谢谢Lili。我将首先对TTR项目发表一些评论，然后交给Ed，他可以回答您关于HAE的问题。关于TTR淀粉样变性项目Nex-z，如您所知，多发性神经病研究已解除临床暂停，我们正在通过所有运营事宜恢复入组。进展非常非常顺利。正如我们所说，我们预计在年底前完成该研究的入组。随着我们在这方面取得进展，我们可能会在今年晚些时候更新有关这一进展的指导。
关于MAGNITUDE（心肌病研究），这是一项更大的研究。患者人群中有更多的数据，尽管他们使用相同的药物和相同的基础基因，但还有许多其他因素需要考虑。我们一直在与FDA就此进行合作。所以这是一个很长的清单。我们取得了出色的进展。我认为我们在这条道路上已经走了很远。在暂停未解除之前，它就不会解除。我想明确这一点。但我认为我们在这方面取得了实质性进展。关于您提到的患者，我只想提醒您，这是一名临床过程非常复杂的患者。确实，他的转氨酶升高到4级，胆红素也升高了。该患者最终死于十二指肠溃疡破裂，这可能与他的治疗有关，也可能无关。在患者最初就医时，溃疡可能存在，也可能不存在。
他确实出现了腹痛，这对于单纯的转氨酶升高来说有点不寻常。因此，我们永远不会真正确切知道他发生了什么。但他是一个异常值。正如您可能想象的那样，我们与FDA合作的工作是为了让试验患者参与者能够在最安全的情况下接受药物，这就是我们正在努力的方向。当我们有更多信息时，我们显然会向所有人更新并让您了解最新情况。Ed，也许您想就我们对HAE的看法说几句话。
是的。谢谢John。我认为这个问题更多是关于商业策略，随着今年的推进，我们将能够分享越来越多的细节。我想说，总的来说，我们开始将这个市场视为与治疗方式本身无关。您提到了关于基因治疗的问题。我们有一种基因编辑方法，到目前为止具有非常简单的给药特征和长期持久的效果。因此，我们认为这将非常有效。当我们与患者交谈时，他们并不真正关心治疗方式。他们真正关心的是治疗效果和产品的结果。因此，当我们查看我们的目标产品概况时，我们觉得我们处于有利地位。
我们具有这种长期、持久的效果。坦率地说，我们是唯一能够同时提供无发作和无药物治疗的疗法。因此，我们喜欢我们所拥有的产品概况。而且我们也看到，当我们考虑进入市场和相关策略时，我们正在寻找如何确保医生得到教育，如何建立必要的基础设施来做到这一点。因此，在过去一年左右的时间里，我们一直在努力，考虑我们现在已建立的商业团队，我们在过去一年或更长时间里拥有现场医疗团队，在现场工作，向医生教育我们的疗法、基因编辑以及对治疗医生重要的方面。
我们与付款人进行了相当长时间的接触，我们对所看到的情况感到鼓舞。我们有整体的上市策略计划。因此，从运营角度来看，我们已经处于有利地位。今年的重点将是扩大我们的销售团队和报销团队。我们将寻求最终确定我们一直在仔细考虑的分销模式，并确定一些我们认为非常相关的治疗中心。定价等问题将随着时间的推移而确定。我们觉得我们有非常强大的价值主张，我们也将考虑合同策略。因此，请继续关注更多信息，特别是在顶线数据之后。但总体而言，我们对HAE的前景感到非常乐观。
非常有帮助。谢谢。
下一个问题来自美国银行的Alec Stranahan。请提问。
嘿，大家早上好，感谢回答我们的问题。关于PN研究，既然它正在重启，您认为是否可能进行中期分析？并且对nucresiran研究的9个月NIS终点有何看法？谢谢。
我不会对其他人的研究发表评论。我只想根据我们自己对I期患者的扩展随访来对比我们正在做的工作，我们之前已经展示了这些数据。我们在该数据中看到的结果非常令人鼓舞，即TTR水平大幅降低的患者基本上没有进展。事实上，其中一组患者在patisiran治疗中失败（即用药后进展），但相对于基线实际上有所改善。
这种想法融入了研究设计和患者数量。请记住，目标人群是50名。正如我在评论中所说，我们已将其增加到60名，以容纳一些在MAGNITUDE达到停止标准之前等待入组的患者。中期分析是可能的，但这不是我们目前的考虑。但随着研究的进展等，我们可以根据对患者行为的观察重新考虑。但目前，终点设定为18个月。
下一个问题来自TD Cowen的Joseph Thome。请提问。
嗨，早上好。恭喜取得进展，感谢回答我的问题。您能否评论一下Lonvo-z潜在批准和上市的CMC准备情况？II期和III期之间是否有任何制造变更？然后可能相关地，您是否与美国以外的监管机构达成一致，认为该数据包也足以在美国以外获得批准？谢谢。
感谢您的问题。让我就Lonvo-z项目的BLA准备和准备情况总体发表评论。正如您可能想象的那样，我们已经为该提交工作了一段时间。临床前工作已经完成，在许多情况下正在编写或已经编写完成。CMC工作，我们的团队在以非常强大的方式达到准备状态方面做得非常出色。
我们在这方面处于完全准备状态。我们已经完成了必要的工作。我想指出的是，在我们的HAELO III期试验中，我们实际上使用的材料将与商业材料相同。在研究结束时不需要进行可比性测试或类似的事情来改变制造地点或其他类似事情。我们现在使用的材料就是您将在市场上看到的材料。因此，我们认为我们确实处于极好的准备状态。我们目前真正等待的是III期研究的成熟。
正如我们所说，我们已经完成了入组。我们大幅超额入组。我们说过今年将分享顶线数据。团队已准备好将其纳入将于今年下半年提交的申请中。
Joe，我只想补充一点，我们为Lonvo-z建立了CDMO供应商网络，主要在欧洲，这些都是John提到的经过验证的商业规模流程。因此，我们已经在非常高的水平上运营，并且为商业上市做好了充分准备。
下一个问题来自加拿大皇家银行资本市场的Luca Issi。请提问。
很好。嗨，团队，我是Shelby，代替Luca提问，感谢回答问题。关于HAE，该项目在您与FDA关于临床暂停的讨论中是否被提及？然后在您与付款人的对话中，他们是否给您任何关于避免覆盖范围阻力所需的疗效标准的感觉？任何这方面的信息都非常感谢。谢谢。
我可以谈谈我们与FDA的交往。首先，我只想说，FDA非常积极参与。这是我们在整个项目中一直合作的同一审查团队，我们非常感谢他们所做的工作。在与我们的会议中，他们将HAE和TTR项目视为不同的。
事实上，我认为PN和CM项目在某种程度上被视为不同的，因为患者人群不同。因此，这不是我们向FDA提交的讨论或材料的内容。Ed，你是否想就Lonvo-z的付款人问题说几句话？
是的，我想说的是，到目前为止，我们与付款人的讨论非常令人鼓舞。付款人似乎认识到当前HAE疗法的未满足需求。正如我们在准备好的发言中提到的，这些是高价产品。他们看到了像Lonvo-z这样的一次性疗法的价值。因此，我们还没有具体讨论价格，但我们得到了非常积极的反馈。我的意思是，正如John提到的，目前的发作率降低标准在80%左右，我们看到的无发作率最高为60%。所以这就是疗效标准。
我们期望在这些数字上具有很强的竞争力。当我们考虑更广泛的价值主张时，请记住，这些患者非常年轻，他们有很多年，如果不是几十年的话，需要相当高价的昂贵药物治疗，这对许多不同的利益相关者来说都是一个胜利。我们看到患者对该产品概况反应良好。我们看到医生对该产品概况反应良好。我们看到付款人理解我们将通过Lonvo-z带来的价值主张。
下一个问题来自Evercore ISI的Jonathan Miller。请提问。
嗨，大家好。非常感谢回答我的问题，我想回到您之前谈到的肝损伤机制。如果它是免疫相关或免疫介导的，是否有理由预期受影响的患者只要编辑的基因产物被翻译，就会有持续的风险？
同样的问题是，如果您排除有肝风险的患者，这可能会减少酶峰值，这是有道理的。但这可能不会降低对编辑蛋白的免疫反应率。这样说公平吗？如果这是真的，是否有可能在给药前筛选患者对编辑肽的反应性？
感谢您的问题。正如我们在评论中所说，我们确实认为该过程最符合免疫介导的反应。它具有免疫介导反应的特征。其模式与此相似，参与研究的少数患者出现这种情况时，在时间、肝酶出现等方面表现出非常典型的特征。这就是为什么我们采取在MAGNITUDE-2中（我们将看看MAGNITUDE的情况）使用类固醇的方法，当出现方案中定义的肝酶升高时触发使用。
类固醇众所周知对广泛的免疫介导过程有效。它们通常耐受性良好。特别是在这种情况下，我们预计使用时间非常非常短。关于长期易感性，我们在数据中没有看到这一点。正如我们在之前的电话会议中分享的那样，出现任何这些升高的患者通常在3至5周的窗口期内发生。之后我们没有看到类似的情况。因此，就长期易感性而言，我认为这不会成为问题。正如您可能想象的那样，如果我们能够提前识别出极有可能发生这种情况的患者，我们会采取行动将他们排除在外或采取其他措施。
我们目前还没有这些信息。因此，我们采取的方法是确保我们仔细跟踪患者，并在出现任何问题时非常迅速地进行干预。请记住，除了这位因非常复杂、某种程度上不相关的临床过程去世的 gentleman 外，所有经历过肝酶升高的患者都迅速下降，基本上无需治疗即可恢复。因此，在大多数情况下，我认为这不会是特别有意义的问题。我们实际使用类固醇的病例数量，我认为将是非常低的个位数。
下一个问题来自Wolfe Research的Andy Chen。请提问。
嗨，我是Emma，代替Andy提问。感谢回答我们的问题。您能否详细说明为什么FDA愿意解除PN的暂停而不是CM的暂停，考虑到它们是相同的产品，因此安全性应该相同？FDA对这两个适应症的看法是否有特定的区别因素？谢谢。
嗯，我不能——我无法详细说明FDA的所有想法，因为我并不完全了解。但我想我可以总结为他们认为患者人群有所不同。您说得对，他们接受的是相同的药物，编辑的是相同的基因。患者人群具有不同的特征。PN患者人群往往比心肌病患者年轻，有时年轻几十年。心肌病患者的典型发病年龄在70多岁或以上。请记住，心肌病往往是一种与衰老相关的疾病，我想说，大多数这些患者具有野生型基因。
心肌病患者有多药联用情况，其中许多人有其他持续的医疗问题，而周围神经病患者往往没有这种情况。因此，我认为这组人口统计学特征可能在很大程度上推动了他们的思考，此外，到目前为止，我们在PN研究中治疗的患者中安全性良好。因此，正如我之前所说，心肌病患者人群中有很多数据需要处理。我们在这条道路上已经走了很远。暂停解除时就会解除，但我认为我们在与FDA合作方面取得了很大进展。
下一个问题来自高盛的Salveen Richter。请提问。
嗨，我是Mark，代替Salveen提问。非常感谢回答我们的问题，并祝贺本季度的表现。从您与监管机构的对话中，您是否期望除了已经在MAGNITUDE-2中实施的缓解策略外，还需要其他缓解策略来解决MAGNITUDE研究的临床暂停？另外，我们只想确认，除了去世的患者外，只有另外两例肝酶升高的情况吗？还是有其他患者出现此类升高？谢谢。
我们之前已经说过，在MAGNITUDE的整个患者人群中，4级升高的发生率不到1%。我会使用这个数字。这是我们与FDA讨论的部分内容。正如我在之前的评论中所说，我们正在非常广泛地考虑如何处理这些患者。我们正在推进多发性神经病研究，通过运营方面的工作来恢复入组。
关于MAGNITUDE，我认为现在确切说明我们将如何解决还为时过早，但两个患者人群之间有许多共同点和一些评估差异。但当我们获得最终结果时，我们会向大家详细说明哪些是相同的。如果有差异，我们会指出来，以便非常清楚。
下一个问题来自富国银行证券的Yanan Zhu。请提问。
嗨。感谢回答我们的问题。我想这个问题可能与之前的有点类似，但可能问法不同，您认为CM研究中的5级不良事件（死亡）如何可能受到您为PN研究提出的缓解策略的影响？我理解您可能对CM有其他建议。但您认为这两项建议是否会改变该5级不良事件的过程或防止其发生？另外，我想知道，Argo Biopharma昨晚发布了他们在QUAD AI会议上的演示文稿新闻稿。您对此数据有何看法？这是否会为Lonvo-z的竞争格局引入任何新的考虑因素？谢谢。
嗯，感谢您的问题。我现在无法对Argo的参考发表评论。关于MAGNITUDE研究中去世的患者，请记住，我们正在为CM研究制定缓解策略，这些策略尚未最终确定。
您问我我们在PN研究中所做的是否会阻止或改变我认为您所说的患者临床过程。目前尚不清楚该患者是否会在提前筛选中被排除，尽管我认为知道现在的情况以及研究人员知道他们可能会更仔细地询问患者的其他医疗问题，例如有溃疡病的患者，如果确实处于活动期，我们不会希望他们进入研究。
但关于实际的肝酶升高，不同的是它会被更早发现，当然，类固醇会比该特定患者出现全面转氨酶升高的情况更早开始使用。这是否会改变住院和其余临床过程？我们只能推测，我不会这样做。但事情的处理方式会有所不同，我认为这很重要。
下一个问题来自摩根大通的Brian Cheng。请提问。
感谢今天早上回答问题。在MAGNITUDE-2周围神经病试验方案修正案中，您能否提供更多关于给药后额外补充肝血液检查的频率？是否可以假设额外的肝血液检查也将成为MAGNITUDE试验修改的一部分？谢谢。
我首先要说的是，当我们对MAGNITUDE-2实施临床暂停时，我们已经在其中引入了一些额外的血液检查。重要的是要记住，有时会被忽略的是，这些试验仍在进行中。我们没有做的是积极招募患者。这是研究中被暂停的部分。但在持续的临床评估、诊所访问、协议规定的所有标准评估方面，这些都在进行中。
我们正在从MAGNITUDE中招募的650多名患者中收集终点数据。所以事情在推进，我只是——不想忽略这一点。当我们暂停试验时，对于那些刚刚给药且尚未度过该窗口期的患者，我们确实实施了包括额外肝酶筛查在内的措施。所以这已经在方案中。至于是否会改变，我们将在与FDA最终确定任何方案修改时再看。
就评估次数而言，可以认为是在给药后几周内进行几次额外评估，基本上是早期每周一次，然后是第三、四、五周每两周一次，或者我应该说，半周一次。因此，我们在患者风险最高的时期有很好的采样。
下一个问题来自Citizens的Silvan Tuerkcan。请提问。
嘿，早上好。恭喜本季度的表现，感谢回答我的问题。我想回到之前关于Argo和ADARx数据的问题。感谢您在未看到数据的情况下无法发表评论。但也许从总体上，您能告诉我们如何区分或定位这种一次性基因编辑与一些可能即将上市的更间隔性（可能成人每六个月一次）的沉默RNA技术？医生是否已经理解这里的区别？谢谢。
这是一个重要的问题。我认为其中一个被忽略的部分是所谓的护理负担。护理负担不仅仅是每两周、每四周、每六个月等接受一次注射。还包括患者为获得这些药物所需经历的过程以及他们为了这样做而对生活选择的限制。可以这样想。如果患者每年需要获得一次或两次预先授权，这就是一种负担。这存在相关风险。有时会有延迟。然后下一年，你又要从头再来。医生也参与其中。
如果你问患者他们对此的感受，他们认为这是获得药物和持续获得药物的固有风险。因此，发作率很重要，无发作率对这些患者的实际结果至关重要。正如我们所说，我们认为我们有一个非常有吸引力的产品概况，你可以看看我们从汇总分析中看到的结果。但是患者面临的持续限制，包括可能因为失去保险而不换工作，这些在所有这些数据中都被忽略了，但当你去问患者时，这是他们最关心的问题。
是的，我只想在此基础上补充。我的意思是，我们没有真正谈论情感、社会方面。还有财务方面，预先授权。我的意思是，再次强调，这些患者非常年轻，通常需要数十年的药物治疗。当你与他们交谈时，很明显，他们不想患HAE，也不想接受药物治疗。因此，我们将成为市场上解决这一问题的方案，我们看好这个大市场的前景。这是一个信息高度发达、教育程度高的患者群体。LTP的使用有增长趋势，我们认为在很大程度上这是一个可转换的人群。所以我们有很多有利因素。
我想说，在不了解人们所引用的数据的情况下，我确实想提醒大家，研究设计很重要。因此，早期阶段研究（I期或II期）之间存在明显差异，这取决于患者如何进入研究，他们是否在使用LTP，以及开放标签的性质，确实会改变人们报告的数字反应。我们去年11月从I/II期研究中进行了自己的汇总分析。这是患者知道自己在接受治疗的好处，你会看到非常不同的结果，非常高的无发作率和非常高的发作率降低。这在III期研究中不一定是这样。
正如我们之前讨论过的，当你处于随机安慰剂对照研究中时，患者冒着停用现有LTP的风险，他们冒着进入可能接受或不接受积极治疗的研究的风险。这可能导致HAE患者中常见的行为，导致在主要观察期内报告额外的发作率。因此，我们在考虑将要报告的III期数据时非常谨慎。但正如我们之前所说，我们对11月分享的汇总分析感到非常鼓舞，我们认为这是Lonvo-z在市场上现实世界概况的最佳代表。
下一个问题来自William Blair的Myles Minter。请提问。
嗨，我是Jake，代替Miles提问。感谢回答我们的问题。您目前的立场是，Nex-z引起的肝酶升高是否特定于TTR基因的编辑，而不会影响您的其他管线？也许您可以深入探讨导致这一假设的基础生物学？这些肝酶升高是免疫介导的证据是否影响您对该问题的分析？谢谢。
感谢您的问题。这不是我目前能够推测的事情。您本质上是在问我可能驱动这一现象的分子事件是什么。简单的答案是，在这一点上，我们真的不知道。当然，我们编辑TTR基因。这是整个治疗假设。无论是其本身还是其他因素导致了这一现象，目前尚不清楚。正如您可能想象的那样，我们已经极其仔细地查看了试验中的患者，寻找任何有助于我们解决这一问题的趋势证据。在未来，我们将继续寻找可能帮助我们解决这一问题的线索。
如果我们能够识别出患者的某些方面表明这个人会发生这种情况，显然我们会采取行动解决。但我们目前还不知道。因此，当我们退后一步思考时，我们看到了一些免疫学特征。这就是为什么我们提议——在多发性神经病的情况下实施，我们将看看MAGNITUDE如何解决类固醇的使用问题，这是经过时间考验的，众所周知广泛适用于免疫过程，医生往往对这些药物有很多经验，可以安全使用。当使用时，我们预计在大多数情况下，疗程会非常非常短，可能甚至不到一周。因此，我们将看看我们在前进过程中会学到什么。
但关于您更广泛的问题，这是否适用于整个管线？我们不这么认为。有不同的基因、不同的编辑、不同的患者人群、不同的人口统计学特征。正如我们在其他地方报告的那样，无论您查看我们的I期、II期工作还是HAELO研究的III期工作，我们都没有看到这种现象。在这些研究的任何时候都没有观察到3级或4级事件。因此，我们认为我们正在处理的问题主要在CM患者人群中出现，我们希望解除暂停，以便我们能够测试我们正在实施的策略，以获得我们认为在完成研究时非常有吸引力的疗效概况。
下一个问题来自摩根士丹利的Terence Flynn。请提问。
嗨。感谢回答问题。我只是想知道您能否提醒我们HAE中的付款人组合，即商业保险与医疗补助的比例，以及在获得批准的情况下医疗补助覆盖的时间安排？然后在费用方面，您关于如果在一年内实现中个位数市场份额，现金流可以完全资助运营的评论。这是假设费用处于稳定状态吗？还是假设费用从现在开始增加？我只是想了解您发表这种声明时费用的基本趋势。非常感谢。
也许你可以帮助我们展望未来，谈谈你对费用概况的看法，然后也许谈谈商业医疗补助运营商的组合。
是的。谢谢John。谢谢Terrence。因此，从成本角度来看，我们不会提供长期成本指导。但如果你看看2025年业务的状况，这是相当不错的一年。我的意思是，我们进行了重组，有一个非常周密的计划。
我们在一定程度上缩减了研发，变得更加专注，但在研发方面仍然非常活跃。但我们这样做是为了为商业化建设创造能力。这始于2025年。因此，业务组合已经开始朝这个方向转变，并且这种转变将继续。正如您在准备好的发言中听到的，我们在2026年仍需要进行一些最终的能力建设，为2027年上半年的上市做准备。因此，大致而言，在过去12到24个月里，我们一直指导净现金使用约为4亿美元。我认为这是一个合理的数字，可以考虑未来的情况。
我们在销售和营销方面会有更多投资，但我们非常清楚业务的需求。因此，我们不会大幅高于今天的水平。这让我们能够非常放心，虽然我们对Lonvo-z有更高的期望，但对于我们这样规模的公司来说，一点点就会有很大的帮助。从运营角度来看，这是一个我们绝对可以自己完成的机会，我们对所采取的方法非常谨慎。这就是今天评论的背后原因。从商业拆分的角度来看，Lonvo-z约70%的机会来自商业付款人。
下一个问题来自H.C. Wainwright的Mitchell Kapoor。请提问。
早上好。我是Mike，代替Mitchell提问。恭喜这一年和国季度的表现。恢复ATTR研究运行的关键因素是什么？对于ATTR-CM，您从监管机构那里得到了关于前进道路的什么信息？谢谢。
PN的关键因素实际上是站点的当地运营问题，我们目前正在参与其中。可能需要IRB提交或一些当地监管考虑。所有这些都在进行中，我们预计在不久的将来能够积极招募患者。正如我们所说，我们预计在今年年底前完成研究的入组。随着进展，我们将在适当的时候提供更新。
对于CM，关键因素是收到FDA的信函，说明您已解除暂停。正如我们所说，我们一直在非常积极地参与解决任何问题、提供信息等。我认为我们在这条道路上已经走了很远。但在收到解除暂停的信函之前，我们应该等待。一旦我们收到该信函（如果我们收到的话），我们将尽快向所有人更新。
然后我们将经历与PN类似的过程，即当地运营问题，以确保如果方案有任何变更，他们能够做到这一点，在必要时与IRB打交道。在美国境外，任何特定国家可能适用的任何额外监管提交。一旦我们解除暂停（如果我们解除的话），我们将在适当的时候告诉大家进展情况。
最后一个问题来自Baird的Jack Allen。请提问。
太好了。非常感谢回答问题，并恭喜本季度的进展。我想问一下MAGNITUDE-2周围神经病方案修正案。您是否与FDA讨论过这对方案修正案实施前后数据集可比性的影响？FDA是否有可能将方案修正案视为创建了差异化的数据集，因为方案发生了变化？
我不能代表FDA的想法，但我想指出，时间上的中断实际上非常短暂。当你考虑一般的临床暂停时，我们处于——我的意思是，较短的时间框架内解除临床暂停。
就PN而言，是三个月。患者人群的演变，如新疗法等，实际上并不起作用。请记住，我们开始时的目标患者人群是50名患者，在暂停时我们已经有47名。因此，我们非常接近入组终点。从暂停前和暂停后入组的患者的角度来看，我认为即使有差异，也可能是微不足道的。
问答环节到此结束。我想将会议交回给Jason Fredette进行任何总结发言。
谢谢Drew，也感谢大家参加我们的会议。我们期待在即将于波士顿和迈阿密举行的TD Cowen、Leerink和巴克莱活动中与许多人见面。本次电话会议到此结束。
[操作员结束语]