Taylor Schreiber（首席执行官）
Michael Choi（临床开发副总裁）
Andrew R. Neill（首席财务官）
今天上午过得非常棒，一整天内容丰富，但我想大家已经从该领域的所有公司那里学到了很多。很高兴Chaddick团队能和我们一起。你们很多人都知道，我大概在两周或三周前刚刚开始关注，这真的非常好。我想你们很多人都知道，当年我们报道Prometheus时，我就非常密切地关注着Tier 1A领域。所以我们真的很高兴能有这个团队参与。那么，Tyler、Andrew、Michael，有很多内容要讨论。我认为一个很好的起点或许是提醒投资者们关注你们的主要资产SL325。
它是同类首创的D或3拮抗剂抗体。那么或许可以梳理一下。针对这一通路的机制原理是什么？它与针对TL1A领域和炎症性肠病（IBD）的传统验证有何不同？
当然。嗯，Yaz，感谢你邀请我们。我们很高兴来到这里。阻断该通路的起点源于认识到有些人天生在TL1A中存在单核苷酸多态性。这些人患炎症性肠病的风险往往要高得多，尤其是克罗恩病，但也包括许多其他自身免疫性疾病。这一转化研究发现伴随着大量的临床前研究，这些研究表明TL1A Dr.3轴在决定身体何时以及如何抵御自身免疫方面发挥着非常重要的作用。目前，三种领先的TL1A阻断抗体tulasokobart、Afimkabart和Duvakatuk已经很好地确立了首个临床概念验证。
还有许多其他TL1A阻断抗体比这些领先者处于更早的临床开发阶段。但如你所知，我们是首个针对TL1A受体的公司，该受体的名称是Dr.3。关于阻断Dr.3为何可能比阻断TL1A更有效的假设，有两个基本方面。我想我们会在电话会议中深入讨论这个问题。其中之一与Dr.3是比TL1A更稳定的靶点这一预期有关，仅此一点就可能带来更高的疗效。第二个方面与Dr.3阻断抗体将拥有机制上最佳的免疫原性特征这一预期有关，且优势非常明显。
谢谢，这非常有帮助。或许能帮助我们理解。我想很多投资者都明白，我们希望有能降低免疫原性和降低抗药物抗体（ADA）的疗法，但有时他们可能不明白ADA的形成是如何阻碍更高疗效的实现，而且另一个至关重要的方面是与其他疗法的联合用药能力。所以我希望你能指出支持免疫原性影响疗效的证据，特别是针对这类药物或其他已有数据的机制。
当然，很乐意这样做。所以无论你如何设计TL1A阻断抗体，所有的TL1A阻断抗体都会与血液中的TL1A结合。TL1A作为一种蛋白质，其天然的表达和降解机制是这样的。首先，它不是组成型表达的。它会在炎症反应中被激活和开启。然后，你的身体试图关闭TL1A的方式是切割该蛋白质的细胞外结构域，从而释放出一种可以在血液中检测到的三聚体蛋白质。因此，TL1A以三聚体形式在血液中循环。
而TNF抑制剂类药物可以作为这种三聚体引发免疫原性的一个参考。TNFα和TL1A是相似的蛋白质，因为它们都以三聚体形式在血液中循环。这意味着TL1A靶向抗体可以结合其中一个循环的三聚体，并且一个抗体可以结合三聚体的三个亚基中的两个。然后另一个抗体可以进来结合那个未结合的亚基，并在另一侧留下一个自由结构域，该结构域随后可以结合另一个TL1A三聚体。
这就导致了免疫复合物的形成。我认为，开发一种没有这种风险的TL1A靶向抗体是不可能的。而且每一种TL1A阻断抗体在临床研究中都观察到并报告，在给患者首次注射TL1A阻断抗体后不久，血液中所有人都描述为总TL1A的浓度大约增加了两个数量级。同时，他们向你展示总TL1A的浓度增加了两个数量级，他们还展示了他们所谓的断裂前TL1A的浓度降至零。
这两个数据点证明，当你测量总TL1A时，你所测量的是血清TL1A和抗TL1A抗体之间的免疫复合物。TL1A浓度大幅上升的原因是，当治疗性抗体与TL1A结合时，它减缓了TL1A的正常降解，从而导致蛋白质浓度的绝对增加。因此，这是所有TL1A阻断抗体抗药物抗体形成的共同来源，无论其序列如何。这也是为什么每一种TL1A阻断抗体在接受治疗的患者中都显示出65%或更高的ADA形成率。
那么问题就变成了，这些ADA的影响是什么，我们如何量化它？ADA可以是中和性的，这意味着ADA结合抗体的CDR区域并干扰靶点结合，或者它们可以是非中和性的，这意味着它们结合框架区。目前的说法是，是的，我们有很高的ADA发生率，但其中没有多少是中和性的。所以我们不禁要问，这就是全部情况吗？这重要吗？去年，《柳叶刀·胃肠病学》杂志发表了罗氏抗体femcobart的II期试验结果。
在该手稿的数据补充材料中，他们报告了基于ADA滴度，患者对AFMKOBART的暴露量。然后他们还按ADA四分位数报告了疗效。这些数据中明显显示，随着ADA滴度的增加，AFIMCObar的暴露量与ADA滴度呈直接负相关。当你比较最低ADA四分位数的疗效与最高ADA四分位数的疗效时，你会发现在诱导期疗效下降了50%。FimCoBart的表现并不逊于TulaSocobart或DuvaCatuq。所以除非你认为AfimCoBart本质上是比AFIM、Cabart或DuvaCatu更好的抗体，但没有临床前数据表明这一点。
这就是所有这些抗体正在发生的情况。这表明，仅基于更好的ADA特征，在诱导期就有50%的疗效提升空间。
好的，谢谢，这非常有帮助。我们想花些时间谈谈。显然，一个重要的读数将是你们在第二季度分享SAT和MAD数据读数的时候。希望你能大致介绍一下你们目前的情况。我认为SAT部分包含六个剂量组，然后MAD中有三个剂量组。所以帮助我们了解你们正在进行的剂量范围研究有多广泛，你们目前在给药方面的进展如何，以及你们在今年第二季度报告两个队列数据方面的进展情况。
是的。我们尚未披露SAD部分研究的确切剂量水平，但我可以向大家更新，我们已经完成了六个单剂量递增队列中的所有六个队列的给药，并且已经完成了三个多剂量递增队列中的两个队列的给药。所以我们非常接近该试验的结束，并且仍按计划很快完成入组，并在第二季度报告数据。关于绝对剂量水平，我们在之前的演示中分享过，非人灵长类动物数据预测，在约0.1毫克/千克的剂量下，我们将实现完全的Dr.3占据。
因此，较低的剂量肯定会对这一预测有响应。然后，所有用于炎症性肠病的抗体的给药剂量都是达到或超过受体占据所需浓度的许多倍。它们的给药剂量要达到能实现高谷浓度的水平，从而推动抗体从血清被动扩散到肠道组织中。这就是为什么所有这些试验都使用高剂量，例如DuvaCatu在其I期试验中高达1000mg，而且我们知道，我们会进一步推进。
团队，或许也可以谈谈。在这次读数中，显然ADA也将是一个重点。对吧。那么你们希望在ADA发生率、其他安全性和耐受性指标方面看到什么，你们将展示什么，比如你们想要建立什么样的竞争产品特征，然后再结合你们生成的NHP数据。第三个方面是很多客户问我们的，从NHP到人类的转化情况如何。对吧。为了降低即将到来的读数的风险，如果你能解决这三个方面：成功的标准、NHP数据和转化。
当然。对于那些不熟悉的人，我应该在一开始就提到，Dr.3-TL1A轴非常简单。TL1A是Dr.3唯一的信号配体，它不会与任何其他受体交叉结合。Dr.3除了TL1A外不会被任何东西激活。因此，由于这种受体-配体相互作用的专一性，进入I期时的预期是，我们不会看到与TL1A抗体不同的毒性。而且，值得庆幸的是，TL1抗体的耐受性非常好，我们从未认为这是一个特别高的风险。
所以我们必须看到一个非常干净的安全性特征，这是成功的炎症性肠病药物所需要的。与安全性特征相关的另一个I期发现。很多人问，为什么你们是第一家拥有Dr.3阻断抗体的公司？每个人都在追逐TL1A，而且没有充分的理由专注于TL1A。正如我试图概述的那样，有更好的理由去针对Dr.3，但是设计一种好的阻断Dr.3的抗体比构建TL1A阻断抗体更困难，因为配体阻断抗体不必担心配体激活。
而受体阻断抗体则需要担心。这是因为Dr.3需要聚集才能发出信号，而单个抗体可以接近两个不同的Dr.3亚基。所以有些你认为是阻断剂的抗体，后来发现实际上不是，它们实际上可能具有残留的激动活性。因此，I期数据还需要明确回答的一个与整体安全性特征相关的推论是，显示没有Dr.3激活的证据。所以我认为这对人们在我们的非人灵长类动物研究中看到的内容很重要。到目前为止，我们已经进行了两项不同的非人灵长类动物研究。
一项是我们进入临床前进行的急性毒理学研究，然后我们最近完成了一项支持II期试验的慢性毒理学研究。在这两项非人灵长类动物研究中，SL325的抗药物抗体形成率都在个位数较高水平。这种抗体与人的相似性远高于与猴子的相似性。因此，你会期望在猴子身上看到的任何情况都会高估你在人类身上看到的ADA发生率。我还要指出，例如Tulasocobart，你可以在最初的Prometheus S1中看到，其致命毒性是继发于其免疫原性。
因此，在我们的案例中，没有看到任何与输注相关的反应证据，看到低ADA发生率，看到在急性和慢性研究中给予猴子的最高剂量被定义为无可见不良作用水平（NOAL），所有这些都让我们对这一方向感到放心。最后，通过I期数据，我们将看到PK特征、实现受体占据所需的剂量以及该受体占据的持久性之间的关系。这三个参数将导致一种非常不同的剂量和给药方案模型。我认为这将比TL1A的情况更有利，因为TL1A一直在周转。
这就引出了我们投资者的一个问题，想知道给药频率会是多少，你们希望的目标产品特征是什么，或许也提醒我们其他TL1A药物的给药频率。
是的，所以我认为在炎症性肠病治疗领域的发展方向上，你必须有一种在维持治疗中可以皮下注射、给药频率不超过每4周一次的药物，并且未来可能比每4周一次更少。当我们与医生和潜在合作伙伴交谈时，总体评论总是更关注疗效而非给药频率。我认为，本周Upstream的数据反应实际上就说明了这一点。所以疗效假设的实现非常重要。但在此范围内，我们也希望有一种患者可以在家中每两个月、每月或每三个月自行给药的非常方便的药物。
我们将有灵活性通过325实现这一点。正如我所暗示的，我认为325将因其持久的作用而具有令人信服的给药特征。但我们不想在这一点上出错。我们还必须接受从健康志愿者I期研究到炎症性肠病患者的未知因素，其中单克隆抗体的清除可能不同。这就是我们共同开发SL425的原因，它是含有YTE突变的半衰期延长版325。所以，如果我们将来想转向那种抗体，我们可以。我认为它最有可能用于适应症细分或生命周期管理，而不是替代325。
谢谢。那么在这些数据之后，你们多久可以开始II期研究？你们认为溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病这两个项目的开发能够并行进行吗？然后Andrew或许可以从资金需求的角度谈谈资助这些研究的情况？
当然。嗯，我说了很多了，Michael。不如你谈谈我们何时开始II期以及我们对此的想法？当然。
谢谢，Taylor。是的。目前的预测是，我们将在6月某个时候获得I期的必要数据。所以在第二季度，这显然将使我们能够考虑我们药物的剂量和给药方案。所以目前的预测是在第三季度某个时候开始我们在炎症性肠病中的II期研究。在这一点上，我们还没有完全决定是针对克罗恩病还是溃疡性结肠炎。我们基本上只有一个适应症的资金。所以我们将选择我们最终认为最能展示我们药物疗效和安全性的适应症。
所以这将在，就像我说的，第三季度某个时候发生。我就说这些。
不，这很有帮助。我想会出现的一个问题是，你认为。我认为数据显示低频率的ADAs将会在数据中变得清晰。从NHP的转化。我想自从我们开始关注以来，有些人说我们能否了解更多关于研究临床数据的预测，或者我们是否需要等待II期才能真正对免疫原性驱动疗效感到放心？所以帮助我们理解，在等待数据的时候，你们是否可以在研究中增加1B部分，纳入少数患者。
希望听听你对投资者的想法，他们可能希望看到支持该理论的实际清晰的临床数据。
是的，我的意思是，基于I期研究，ADA数据将非常清晰。你可以与Prometheus（65%）、Devakatuk（64%）、Afimkabart（80%至100%之间）进行直接比较。所以这对人们来说将非常容易做到。而且，在某种程度上，你相信这个假设——实际上这甚至不是一个假设，在某种程度上，你看罗氏的数据，你说，好吧，由于ADA，诱导期有50%的疗效损失。然后你看默克的Tula Sokobart数据，你可以看到在诱导期还有50%的疗效损失。
这直接指向了一种具有健康志愿者数据的同类最佳化合物。
而且我认为投资者忘记的另一件事是，五年后我们将朝着联合用药的方向发展。所以我认为另一个方面是在高ADAs存在的情况下无法联合用药，我认为这将是另一个真正使你们的资产与众不同的方面。那么，关于UC领域中其他因ADAs而限制联合用药能力的药物，你们有没有发现任何相关评论？因为我认为这是未来的另一个关键差异化因素。
是的，有两个，这让我很困惑，但你知道，人们对TL1A双特异性抗体仍然有很多兴趣。让我困惑的原因是，我们有两个临床硬数据集，AMG 966和罗氏的TL1A-IL23P40双特异性抗体。这两种抗体在所有剂量水平的健康志愿者中，单次给药后都导致100%的ADA，其中几乎所有都是中和性的。安进发表了一篇很棒的论文，描述了ADA形成的机制是因为TL1A导向的双特异性抗体会产生比单克隆抗体更大的免疫复合物。
所以，我个人认为TL1A根本不是双特异性抗体的可接近靶点。除了这两个临床实验，你不需要更多的数据来得出结论，你知道，罗氏有能力进行研究，他们花了很多钱，这可能符合他们的利益，但小公司不行。所以，我认为你需要做以下两件事之一。要么针对Dr.3，因为你不会有免疫复合物风险，要么需要共同配制多种抗体。而且，你知道，关于抗体共同配制，有一件事需要注意，你知道，假设默克是对的，他们有很多ADA，但没有多少是中和性的。
这意味着那些非中和性ADA正在结合Tulasokobart的框架区，而Tulasocob的框架区与Vedolizumab、Rezankizumab、Miracizumab、Qselcumab以及所有你可能希望在炎症性肠病患者中与之联合使用的抗体有90%的同源性。因此，加速Telesoca Bart清除的非中和性抗体也可能加速共同配制的抗体的清除。我认为这是需要注意的事情。
谢谢。那么Indra，如果你们选择同时启动两项研究，目前的现金和资金需求是多少？Michael指出资金足以启动两个适应症中的一个。
是的，是的，当然。我们去年第三季度末报告的现金余额约为8600万美元。我想电话会议上的大多数人可能都知道，我们在去年8月完成了一项PIPE交易。这本质上是一项结构化交易，我们预先收到了大约一半的现金，另一半现金预计在我们完成I期后到达Shattuck。我们的I期数据集触发普通股认股权证的行使期。因此，如果这些普通股认股权证被全部行使，我们预计现金将足够用到2029年。
这项融资旨在让我们能够在炎症性肠病中进行一项设计良好、功效强大的II期试验，但正如Michael所指出的，只能进行一个适应症的试验。因此，我们需要额外的现金来在另一个炎症性肠病适应症中进行类似规模的试验。当然，TL1A领域的范围比炎症性肠病更广，我们的竞争对手正在研究各种其他适应症，这些适应症对Shattuck也会很有吸引力。没有理由相信我们关于Dr.3优于TL1A的理论仅限于炎症性肠病。因此，在某种程度上，扩展我们当前的临床范围在一定程度上是一个资本成本问题。
所以，我们非常期待完成我们的I期数据集并分享这些数据，希望能有一个明确的理由说明为什么我们可能是机制上最佳的。
太好了。
Andrew、Michael、Tyler，非常感谢你们的精彩讨论，感谢你们参加我们的免疫日活动，非常期待很快与你们交谈。我想插一句。如果你是第一次了解这个故事，我们有一份启动报告，可以让你快速了解情况。联系我，我们会发给你。再次感谢，实际上，我们计划在4月份安排团队进行路演，敬请关注更多细节。再次感谢，并且
谢谢邀请我们。
谢谢。是的。