杰奎琳·谢伊（总裁兼首席执行官）
迈克尔·萨姆纳（首席医疗官兼研发主管）
杰伊·奥尔森（奥本海默）
大家好，欢迎参加奥本海默第36届年度生命科学大会。我是杰伊·奥尔森，奥本海默的生物技术分析师之一，非常荣幸欢迎大家参加我们与伊诺维奥制药的讨论。我很荣幸向大家介绍首席执行官杰奎（音译）·谢伊和伊诺维奥的首席医疗官迈克·萨姆纳。接下来，杰奎，在我们开始炉边谈话之前，请您用几张幻灯片为我们的讨论做个铺垫。非常感谢您今天能来参加我们的会议。
谢谢杰伊，感谢今天邀请我们。很高兴再次与您交谈。我将用几张幻灯片快速概述伊诺维奥、我们的技术、我们的产品线以及我们的主要候选药物，然后期待问答环节。首先，这是一个标准的免责声明幻灯片，在本次演讲中，我将发表前瞻性陈述。简要介绍一下公司，伊诺维奥是一家临床阶段的生物技术公司。我们专注于开发和商业化DNA药物，以治疗和保护人们免受HPV相关疾病、癌症和传染病的侵害。我们最近的主要项目INO-3107的生物制品许可申请（BLA）已被FDA接受审查，这对公司来说是一个非常令人兴奋的里程碑。它是一种潜在的治疗方法，用于治疗由HPV 6和11引起的罕见疾病，称为复发性呼吸道乳头状瘤病（RRP）。因此，FDA根据加速批准程序接受了我们的BLA，并给予我们标准审查，这使我们的PDUFA目标日期为今年10月30日。
FDA还授予我们孤儿药资格和突破性疗法资格，我们在欧盟也获得了孤儿药资格。作为文件接受函的一部分，我们确实收到了FDA的一份说明，其中包含一些关于我们可能有资格获得加速批准途径的初步意见。我们已请求与FDA会面讨论这些意见。我们目前不打算寻求传统途径的批准。去年有一种产品被批准用于治疗RRP。然而，该产品并非对所有患者都有效，我们相信仍有显著的未满足需求和市场机会，并且我们相信我们有潜力在这一领域拥有更优的产品特性。
关于制造，我们已经在为其他公司生产商业规模产品的合同生产组织（CMOs）建立了我们组合质粒的DNA成分的商业规模制造。我们在内部制造用于递送INO-3107的递送装置，作为我们组合产品的一部分。在3107之后，我们拥有深厚的临床管线，有多个潜在的近期和中期催化剂，尽管我们的大部分努力都集中在使3107获得批准上。我们还有一些令人兴奋的早期技术，我们相信这些技术有望进一步释放DNA药物的潜力。这是一项非常令人兴奋的DPROT技术，我将在演讲的后面部分谈到。
为了快速概述DNA药物的工作原理，我们首先确定目标基因，该基因编码我们要么想要驱动免疫反应的蛋白质，要么想要用作治疗剂本身的蛋白质。然后我们使用我们的专有算法来优化该DNA序列。我们将优化后的DNA序列插入到称为质粒的环状DNA分子中。我们可以使用典型的发酵技术以商业规模制造这些质粒。然后，我们使用我们称为CELLECTRA的专有递送装置将DNA质粒递送到肌肉或皮肤细胞中。
现在，CELLECTRA使用一种称为体内电穿孔的过程，即非常短的电脉冲，帮助DNA质粒进入细胞。这些短的电脉冲打开细胞膜上的瞬时孔，允许质粒进入。一旦DNA质粒进入细胞，DNA被转录为RNA，然后翻译成蛋白质。然后根据应用，这些蛋白质要么被处理用于抗原呈递以产生免疫反应，要么我们可以添加分泌信号，让这些蛋白质从细胞中分泌出来作为治疗剂本身。
关于我们的DNA药物平台需要记住的一个关键点是，DNA药物非常擅长刺激免疫反应，特别是细胞毒性T细胞免疫反应，这在治疗慢性病毒性疾病和癌症中很重要。然后我们还能够将这些蛋白质分泌到细胞外进入循环系统，在那里它们可以作为治疗剂发挥作用。我们能够在细胞内产生单克隆抗体，并将它们作为治疗性蛋白质分泌到循环系统中。因此，正如您所看到的，这确实是一个非常通用的平台，但真正专注于驱动T细胞反应或驱动蛋白质生产作为治疗剂。
我们的主要候选药物INO-3107用于RRP，针对一种罕见疾病。RRP确实导致气道中出现这些疣状生长物或乳头状瘤。它是由感染HPV或人乳头瘤病毒6和11引起的。患者的免疫反应不足，特别是T细胞反应不足，首先无法预防感染，然后无法清除感染。结果是这些疣状生长物主要出现在呼吸道，特别是喉部，在那里它们可能阻塞气道，导致吞咽困难。而且因为它们生长在声带，也会影响声音。在某些情况下，RRP可以扩散到整个呼吸道，形成肺部病变，也可能恶变。所以这是一种非常严重的疾病。
任何年龄都可能感染RRP。有3个一般的发病高峰，儿童RRP约在5岁左右，成人约在30岁左右和60岁左右。最新的流行病学估计，美国约有14,000例活跃的RRP病例。所以这是一种罕见疾病，但也不是那么罕见。反复手术是标准治疗方法。严重的RRP可能需要一生中进行数百次手术。而手术本身就是问题的一部分。我现在将更详细地谈谈这一点。
每次手术对患者都有风险和成本。风险是声带不可逆转的损伤以及这些手术相关的疼痛和恢复，当然还有成本，显然是生活质量和经济的影响。因此，我们将INO-3107设计为一种免疫疗法，旨在通过产生细胞毒性T细胞反应，针对HPV-6和HPV-11抗原产生抗原特异性T细胞反应，能够靶向HPV病毒，这是RRP的根本原因。
因此，每次手术对患者都很重要。这些患者——其中许多患者已经进行了数十次甚至数百次手术，患者一生中可能进行数百次手术，每次手术的累积损伤风险都会增加。但最终，只需要一次手术就可能永久损伤声带和喉部。因此，患者真正关注的是减少控制疾病所需的手术次数，即使减少一次手术对患者来说在临床上也是有意义的。
正如我所提到的，我们进行了一些市场研究，我们认为这些研究表明INO-3107在该领域具有更优的产品特性，这跨越三个主要要素：疗效、耐受性和治疗方案的简便性。这是由第三方与治疗RRP患者的医生进行的市场研究。这些医生告诉我们，他们非常喜欢我们看到的INO-3107随时间推移的改善反应。我们看到了良好的总体缓解率。即在治疗后手术减少50%至100%，与治疗前一年相比，第一年为72%，在第二年或第二个12个月期间提高到86%，我们还看到一些患者在治疗后不需要手术。
第一年为28%，第二年提高到50%。这对医生意味着，当他们有RRP患者时，使用3107治疗给了他们很大的机会，患者的手术将显著减少。这正是他们对这种特性感到非常感兴趣的地方。3107的耐受性也非常好。最主要的不良事件只是短暂的注射部位反应，很快就会消退。我们没有看到停药情况。对于在相对较短的时间内接受4剂治疗的患者，这种耐受性特征很重要，因为它确实最大限度地减少了人们需要请假的时间，意味着他们可以很快回到工作岗位。
我们有一个非常以患者为中心的治疗方案。我们有基于办公室的给药方式，让医生掌控。与使用大猩猩腺病毒的竞争对手不同，我们不需要超冷链。我们的给药装置非常易于医疗专业人员使用，任何医疗专业人员都可以接受使用培训。非常重要的是，与竞争对手不同，我们在治疗窗口期间不需要任何范围检查或手术来维持最小残留疾病状态。因此，医生再次发现这非常有吸引力。
接下来是产品线其余部分和3107的即将到来的里程碑。我们今年10月将迎来PDUFA日期。我们已请求与FDA会面，讨论他们在文件接受函中的初步意见。我们相信，如果获得批准，基于我们的产品特性，我们有潜力成为首选的一线治疗方法。在3107之后，我们有其他临床候选药物，我们主要希望通过合作推进这些候选药物。其中包括3112，我们希望启动III期试验，5401我们希望在胶质母细胞瘤中启动随机II期试验，然后是DPROT平台，我们希望将这些候选药物从临床前推进到I期。因此，整个产品线都在发生令人兴奋的事情。我将在这里结束。谢谢，杰伊。
好的。谢谢你，杰奎。感谢更新，并祝贺你为RRP患者取得的所有进展。也许我们的讨论可以从最近关于3107的监管更新开始，我想这可能是许多投资者最关心的问题。你能与我们分享一下你对FDA文件接受函的初步反应吗？我想我们最近在整个行业看到了很多监管方面的意外。但据你所知，在这种情况下有任何监管先例吗？
是的，这是个好问题。显然，我们很高兴FDA根据加速批准程序接受了该文件进行审查。我们对即将到来的PDUFA日期感到兴奋，但我们显然对没有收到我们请求的优先审查感到失望，即缩短6个月的审查期。大多数根据加速批准程序接受的BLA都会获得优先审查。我还要指出，文件接受函是我们从FDA收到的关于加速批准程序资格潜在审查问题的第一个迹象。然而，这只是FDA的初步结论和潜在的审查问题。
我们仍然相信3107提供了超过现有治疗的有意义的治疗益处，并符合加速批准的标准。关于总体监管环境，我想说，Precigen基于大猩猩腺病毒的产品去年获得完全批准对我们来说是一个惊喜。该候选药物也根据加速批准途径提交。然而，我们认为罕见病产品候选药物的法规和指南真正概述了FDA在这一领域的当前想法，我们期待与FDA讨论3107的审查途径。
好的。明白了。这非常有帮助。感谢解释这一切。也许再深入一点，关于FDA认为伊诺维奥没有提交足够的信息来证明加速批准资格的观点。你——我想这背后是什么原因？你认为这与Papzimeos的完全批准有关吗？
所以杰伊，是的，我们确实认为这与Papzimeos的完全批准有关。迈克，也许你可以评论一下这背后的一些细节
是的，当然。随着Papzimeos的批准，我们知道根据加速批准途径指南，我们必须证明相对于现有疗法的有意义的治疗益处。这实际上是我们最初BLA提交的一部分。当你查看指南时，首先，必须有明确的未满足需求。显然，患者仍然没有得到现有疗法的充分治疗。然后当你查看个别标准时，你必须证明相当的疗效。虽然基于不同的治疗方案，试验有很大不同，但我们在治疗给药窗口期间不需要那些最小残留疾病手术。
我们非常坚信有相当的疗效，然后我们转向有意义的治疗益处。我们认为这体现在几个方面。首先，改善的安全性特征，因为我们在给药窗口期间不进行那些手术。对于接受Papzimeos治疗但没有看到任何治疗益处的患者，他们实际上有更多的风险，因为他们实际上在第6周和第12周这两个时间点都接受了额外的两次手术。因此，我们确实觉得我们有非常有利的安全性特征。
然后凭借差异化的作用机制，我们相信我们有能力治疗那些未被现有疗法服务的患者，特别是那些对大猩猩腺病毒载体有中和抗体的患者，以及Precigen在乳头状瘤微环境中列出的几个标准，他们的产品在这些标准下不太成功。我们查看了相同的标准，没有发现它们影响3107的疗效。因此，我们确实相信我们将能够治疗那些，正如我所说，未被现有疗法服务的患者。
好的。这非常有道理。并且认识到你可能有相当多的支持信息，你能谈谈任何额外的后续数据，包括来自关键意见领袖（KOLs）或患者倡导团体的反馈，这些可能进一步加强3107的案例，你可能会与FDA分享？
是的。作为FDA同意与我们会面讨论这个问题的一部分，他们要求我们提交一份评估辅助材料。所以我们从我们的BLA文件中获取数据，主要是我们在BLA提交中提出的相同论点，以支持我们根据加速批准途径进行审查的理由。所以我们已经提交了那份评估辅助材料。正如迈克所概述的，我们确实相信我们符合加速批准途径审查的所有标准。
好的。明白了。那么，关于FDA会议的时间表，你能和我们分享些什么吗？你期望它在PDUFA之前举行吗？
显然，这取决于FDA。我们目前正在等待他们安排会议。但我们预计会议将及时举行。
好的。好的。这有道理。然后回到3107的关键试验。我认为最初的计划是在今年上半年启动。这仍然是你们的计划吗？我想你需要哪些额外的FDA反馈或讨论才能开始该试验？以及关于启动时间的最新想法。
是的，迈克，你想接这个吗？
是的，很乐意。显然，你会记得我们最初的验证性研究设计将是一项安慰剂对照研究。我认为随着我们竞争对手的批准，我们看到FDA已经更多地转向单臂研究现在足以支持RRP的注册。因此，当我们与他们合作时，我们已经提交了IND的更新，以修订验证性试验设计，我们预计很快会收到他们的回复。
好的。有道理。那么关于III期验证性研究设计的其他特点，你能分享些什么想法吗？
是的。我认为我们真的需要听听FDA对我们加速批准途径的想法。然后我想我们会更了解他们在验证性试验中真正想要的是什么。
好的。好的。明白了。然后，我想，展望美国以外的监管程序，并考虑到Precigen已表示EMA验证了他们的Papzimeos的MAA，你认为III期研究是否需要支持3107在美国以外的申请？
迈克？
是的。我们从欧洲的CHMP和英国监管机构获得了临床建议。他们都告诉我们，成功的批准需要来自两项安慰剂对照试验的数据，以证明疗效并满足他们对安全数据库规模的期望。虽然我们充分认识到欧洲存在同样的临床需求，但我们过去收到的反馈与Precigen基于单臂研究数据提交MAA的决定之间似乎存在脱节。所以我的意思是，我们显然只能与你分享我们的互动产生的结果，我们不能评论他们的互动，但肯定似乎存在脱节。
好的。好的。现在我想回到美国的机会，既然Papzimeos已经批准了一段时间，你能谈谈你从RRP社区和医生那里听到的关于Papzimeos的接受度和兴趣水平的任何反馈吗？我想，杰奎，你之前提到过这一点，但就3107和Papzimeos之间的差异化点以及一些剩余的未满足需求而言，你认为RRP社区期望3107带来什么，特别是在相对于Papzimeos的潜在优势方面。
是的。好问题。首先，我想说RRP社区内似乎对新治疗选择的可用性越来越有认识和兴奋。因此，根据我们一直在进行的研究，肯定有很好的认识。我们仍然相信3107基于改善的安全性特征和不同的作用机制，提供了超过现有疗法的额外优势，这意味着它可能在不同的患者群体中比已批准的疗法更有效。因此，这实际上是关于3107满足现有患者群体中的这些未满足需求。所以我认为我们从社区听到的是他们非常支持3107，并且他们正在——他们有兴趣关注我们的监管进展。
好的。明白了。也许再跟进一点。我们想特别提到的一个问题是免疫原性问题。你能比较腺病毒方法和基于DNA质粒的疗法吗？我们应该如何考虑RRP患者的潜在再给药策略？
这是个好问题。所以我会谈谈——也许我会谈谈免疫学，迈克，然后也许你可以谈谈再给药策略。当我们开始使用3107时。正如我在演示中提到的，3107是一种组合产品。它包含编码HPV抗原的DNA质粒，并使用CELLECTRA装置递送到细胞中。所以这意味着没有什么可以产生免疫反应。我们没有任何病毒载体。因此，免疫系统实际上只专注于产生针对我们通过DNA序列提供的抗原的免疫反应。相比之下，基于腺病毒的方法，他们使用病毒将抗原DNA带入细胞。当这种情况发生时，你有可能产生针对病毒本身的抗体。
而且你也可能有预先存在的抗体与你使用的腺病毒发生交叉反应，因为腺病毒是非常常见的病毒。它们会引起普通感冒。因此，在普通人群中经常有针对腺病毒的交叉反应抗体是很常见的。因此，对于那些已经对病毒有中和抗体的患者，这意味着使用腺病毒载体的产品可能效果较差。对于DNA平台，我们没有这个问题。这是DNA技术相对于腺病毒载体平台的关键优势之一。
因此，这对再给药意味着，使用3107，我们相信我们可以多次再给药，继续增强和刺激免疫反应，这对于慢性终身疾病可能非常重要。而且我们不必担心产生中和抗体，这要么阻止疗法在一开始就起作用，要么使再给药变得困难。所以迈克，你想解释一下我们对再给药的想法吗？
是的，当然。所以我的意思是，正如你从我们的I/II期数据中看到的，我们看到了显著的临床疗效，并且我们看到了这种临床疗效的持久性，但这是一种慢性病毒性疾病。我们基于纵向数据知道，这些患者在很长一段时间后可能会长出乳头状瘤。因此，我们希望继续产生我们知道我们可以产生的细胞毒性T细胞反应，因为我们已经在其他HPV靶向质粒中看到了这一点。因此，我们目前的想法是，希望在获得批准后，我们将提交一份方案，以便我们可以每年对这些患者进行再给药，看看我们是否可以继续驱动细胞毒性T细胞反应，并进一步提高我们迄今为止看到的临床疗效。
好的。有道理。感谢您的详细解释。然后，我想，展望3107的上市。你有很多市场研究来支持你的上市策略。你对RRP的市场规模和关键未满足需求的最新看法是什么？
是的。流行病学估计美国约有14,000至15,000例活跃的RRP病例。基于我们所做的一些索赔数据库分析，我们认为这大大低估了市场机会。因此，我们认为这里实际上有一个非常重要的市场机会，特别是考虑到竞争对手将他们的治疗方案定价为每剂约115,000美元，因此作为罕见病定价的一部分，一个治疗方案为460,000美元。所以这是一种罕见疾病，但也不是那么罕见，在商业机会方面具有有吸引力的罕见病定价。
好的。太好了。这非常有帮助。我们不想忽视你的早期管线。所以展望3107之后，你对一些早期项目给出了一些有趣的更新。也许你可以与我们分享你最新的想法，关于今年你希望投资者关注的早期项目中的任何事情。
是的。我们的后期临床管线，我们——显然，我们将大部分资源投入到推进3107上，但我们将寻求通过合作推进其中一些候选药物。我们认为，通过合作的力量，我们可以做很多事情来推进这些候选药物。然后我们也对我们的DPROT平台感到非常兴奋。我们去年年底在世界血友病联合会全球论坛上展示了我们DPROT候选药物的第一批临床前数据。这是生产凝血因子VIII。我们有一些进一步的临床前项目，我们希望在今年晚些时候展示数据，显然希望合作这些项目以尝试快速推进该技术。因此，产品线中有很多事情在进行。我们真的对我们的第一个BLA以及RRP技术的概念验证和我们的BLA感到兴奋，但后面还有很多事情。
好的。我们期待这些更新。也许在这里总结一下，在PDUFA之前的接下来几个月里，伊诺维奥还有其他关键催化剂或里程碑吗？我知道很多投资者都关注这一点。但近期我们应该注意什么？
我认为我们真的专注于那个PDUFA日期。该文件正在积极审查中。我们收到了您期望的正常信息请求。一旦我们有任何可以分享的关于与FDA讨论监管途径的消息，显然我们会谈论这个。
太好了。我们将在这里结束。再次祝贺你代表RRP患者取得的所有进展。非常感谢你们两位今天抽出时间与我们分享，并让我们了解伊诺维奥正在做的工作
非常感谢你，杰伊。祝你今天过得愉快。
这是我们的荣幸。你也是。谢谢大家。
谢谢。