Holly Manning（投资者关系与外部沟通副总裁）
John Evans（首席执行官兼董事会成员）
Amy Simon（首席医疗官）
Gopi Shanker博士（首席科学官）
Kiran Musunuru（心血管医学、遗传学与儿科学教授）
Sravan Emany（首席财务官）
Giuseppe Ciaramella（总裁）
Samantha Semenkow（花旗集团）
Eric Schmidt（Cantor Fitzgerald）
Yanan Zhu（富国银行证券）
Adhirath Sikand（Evercore ISI）
Angela Qian（Canaccord Genuity）
Brian Cheng（摩根大通）
Cassie Chen（加拿大皇家银行资本市场）
Sami Corwin（William Blair）
Maury Raycroft（Jefferies）
William Pickering（Bernstein Research）
Alec Stranahan（美国银行）
Matthew Weston（瑞银集团）
Luis Santos（H.C. Wainwright）
早上好，欢迎参加Beam Therapeutics的电话会议。此时，所有参会者均处于仅收听模式。会议结束时将有问答环节。请注意，应Beam的要求，本次电话会议正在录制。
现在，我想将会议转交给投资者关系与外部沟通副总裁Holly Manning。请开始。
谢谢主持人。各位早上好，欢迎参加Beam的电话会议，讨论今天上午发布的2025年第四季度及年末财务业绩相关更新。您可以通过访问我们网站beamtx.com的投资者板块获取今天会议的幻灯片。
今天与我一起进行准备发言的有：我们的首席执行官John Evans；首席医疗官Amy Simon博士；首席科学官Gopi Shanker博士；首席财务官Sravan Emany；以及宾夕法尼亚大学的Kiran Musunuru博士。我们的总裁Giuseppe Pino Ciaramella博士将参与问答环节。
在开始之前，我想提醒大家，我们在本次电话会议上发表的一些声明将包含前瞻性陈述，符合1995年《私人证券诉讼改革法案》下的安全港条款。由于各种风险、不确定性和其他因素，实际事件和结果可能与任何前瞻性陈述中明示或暗示的内容存在重大差异，这些因素包括我们最新的10-K表格年度报告中“风险因素”部分以及我们可能向美国证券交易委员会提交的任何其他文件中阐述的内容。
此外，任何前瞻性陈述仅代表我们截至今天的观点，不应被视为代表我们在任何后续日期的观点。除非法律要求，Beam明确表示没有义务更新或修订任何前瞻性陈述，即使我们的观点发生变化。
接下来，我将会议转交给John。
谢谢Holly，各位早上好。在Beam，我们的愿景简单但雄心勃勃——为患有严重疾病的患者提供终身治愈方案。我们相信碱基编辑有潜力通过具有可预测和可重复结果的一次性持久基因药物实现这一愿景。
今天，我们很高兴分享几项重要更新，这些更新使我们更接近实现这一使命。首先，利用我们的平台推进一项新的创新开发项目，以解决严重的遗传性疾病——苯丙酮尿症（PKU）；其次，进一步巩固我们的资产负债表，以支持镰状细胞贫血潜在变革性一次性碱基编辑疗法的预期商业化。
Beam的成立基于一个简单的理念，旨在将受损基因重写回正常状态。碱基编辑是CRISPR的下一代形式，它允许我们进行精确的单碱基改变，产生可预测的编辑，而无需在DNA中制造双链断裂。由于一致的基因序列结果可能带来终身益处，碱基编辑为患者提供了可预测、可重复的结果。这一科学基础支撑着我们所做的一切。
可预测性是您在今天讨论中会反复听到的主题。我们相信，它不仅对患者，而且对更广泛的医疗生态系统都是进步的强大驱动力。可预测的结果可以简化研发流程、降低开发风险、加速监管路径，并最终提高医生、患者和支付方的信心并创造价值。
碱基编辑是一种高度模块化和可扩展的技术。这意味着我们疗法的核心要素可以一次又一次地重复使用。一旦首次证明有效，我们预计随着时间推移扩展到其他基因和其他疾病时，技术成功的概率会更高。因此，可预测性的力量从一开始就融入了我们的业务。这不是单一资产的故事，而是一个可重复、可再现的模式。正如您今天将看到的，我们现在正在将这一模式应用于不断增长的产品线中。
我们肝脏靶向产品组合是该平台实际应用的最清晰例子之一。我们已建立领先的脂质纳米颗粒（LNP）能力，以实现高效的体内肝脏递送，这一能力可用于多个项目，使我们在后续候选药物的开发上能更快推进。我们今天很高兴地分享，我们正在通过一项名为BEAM-304的创新PKU新开发项目扩展这一产品系列。BEAM-304体现了我们如何利用碱基编辑不仅直接纠正一种，而且随着时间推移纠正多种致病突变。
PKU是我们产品组合的重要战略扩展，也是我们平台的理想应用。首先，我们拥有的技术和专业知识使我们能够很好地应对这一疾病。PKU通常由苯丙氨酸羟化酶（PAH）基因的单点突变引起，这正是碱基编辑旨在纠正的错误类型。PAH主要在[难以辨认]中表达，使其通过LNP递送具有高度可及性，而这正是我们拥有行业领先专业知识的领域。尽管在美国约有20,000名患者，全球还有更多患者，但现有疗法仍存在显著未满足需求。
正如Gopi稍后将描述的，我们最初的重点将是针对几乎一半PKU患者中发现的两种最常见突变。此外，利用新颖和新兴的监管途径，我们相信我们的创新开发方法有潜力随着时间推移解决大多数PKU患者中发现的突变。血液苯丙氨酸（Phe）降低已被美国和欧洲接受为完全批准的终点，为早期临床概念验证和加速上市路径提供了有吸引力的机会。综上所述，PKU是展示我们平台可扩展性并为患者提供潜在变革性治疗选择的令人信服的机会。
有了这个概述，我现在将会议转交给Amy，由她提供关于PKU的临床表现和当前标准治疗的更多背景信息。
谢谢John。PKU是一种由PAH基因突变引起的常染色体隐性遗传性代谢疾病，导致PAH活性丧失，无法代谢或分解苯丙氨酸（简称Phe），导致血液中Phe水平升高，进而可能引起神经毒性。
在美国，PKU通常通过联邦授权的新生儿筛查计划在出生时被识别，对这些患者进行基因分型越来越普遍，因为它可以指导治疗。如大箭头所示，PKU的严重程度取决于个体残留的PAH酶功能量，这决定了他们治疗前的Phe水平，范围可从360至1,200微摩尔，分类从高苯丙氨酸血症到轻度、中度或经典型（严重）PKU。美国指南建议患者在一生中将Phe水平维持在360微摩尔以下。正如我在下一张幻灯片中所示，许多患者难以控制疾病，尤其是随着年龄增长。
患有PKU的人可能面临对健康和生活质量的重大影响，因为极高的Phe可能导致严重的神经和认知后果。在儿童中，极高的Phe可导致脑发育受损、智力障碍和癫痫发作，其中一些表现是不可逆的。在青少年和成年期，依从性显著下降，许多患者失访。Phe升高还可能产生不利的健康后果，如认知障碍、头痛、焦虑和抑郁。
正如右侧图表所示，大多数儿科患者的血液Phe水平在推荐的360微摩尔以下，直到约12岁。但这一比例随着年龄稳步下降，在成年患者中，只有约25%的患者仍处于控制范围内。
对于孕妇，在受孕前和怀孕期间需要严格控制，以防止母体PKU综合征，这可能导致严重的不可逆胎儿伤害，如小头畸形和先天性心脏缺陷。对于PKU，仍然存在对新治疗选择的显著未满足需求，这些治疗选择应能更好地控制Phe水平，并且对患者及其家庭的负担更小。
Phe存在于大多数食物中，包括肉类、乳制品、谷物、蔬菜和水果。因此，患有PKU的人必须遵循严格限制的饮食，将食物中的蛋白质摄入量限制在每天仅5克至10克，从右侧图表可以看出，这意味着一个鸡蛋和一片面包。相反，他们需要不含Phe的医疗食品（如右下角面板所示）来获取所需的蛋白质。医疗食品通常耐受性差且非常昂贵。患有较轻度疾病且有一些残留PAH酶活性的患者能够服用BH4（一种用于刺激PAH酶以降低其升高的Phe水平的辅因子）。然而，患有中重度疾病的人需要酶替代疗法来降低Phe以达到目标水平。这种疗法必须每天皮下注射，患者通常需要至少一到两年才能达到目标水平。总体而言，这仅发生在约60%的患者中。
此外，需要频繁的实验室检查以根据饮食和Phe水平调整治疗，并且由于免疫反应和超敏反应，停药率很高。虽然这些治疗有助于管理疾病，但它们不是治愈性的，并且给患者带来了巨大负担，导致生活质量下降和依从性降低。
为了指导我们在PKU中的开发策略，我们将目标产品概况锚定在既定的监管先例、文献（包括更新的ACMG PKU诊断和管理临床指南）以及治疗该疾病的临床医生的直接反馈上。重要的是，PKU的监管先例已确立。血液Phe降低已被美国和欧盟接受为完全批准的替代终点。在这种情况下，成功的基因疗法有望实现显著且持续的Phe降低至360微摩尔以下，具有良好的耐受性，能够使饮食正常化，使人们摆脱医疗食品，这确实有可能显著改善生活质量。理想情况下，这种疗法将作为一次性治疗提供。这些要素定义了我们通过BEAM-304追求的目标产品概况。
我现在将会议转交给Gopi，由他讨论我们的碱基编辑方法和早期临床前数据，展示BEAM-304的潜力。
谢谢Amy。正如John earlier所说，PKU是Beam基因药物产品线的理想扩展，也是我们平台技术的应用。我很高兴分享我们取得的令人难以置信的快速进展，这些进展使我们今天处于临床开发的临界点。
在美国，约有20,000人患有PKU。到目前为止，我们已经在BEAM-304项目中确定了两个开发候选药物，针对两种最常见的PKU突变，包括最常见的R408W。这些候选药物共同有潜力治疗近一半的PKU患者，并且我们正在积极研究随着时间推移解决其他致病性PKU突变，覆盖大多数PKU患者。
我们计划采用创新的开发方法，在单个临床项目中开发多个突变特异性碱基编辑器。通过这种方法，我们相信Beam有潜力创建一条可扩展的路径，以尽可能高效地为大多数PKU患者提供变革性疗法。
BEAM-304利用我们专有的、经过临床验证的碱基编辑技术以及我们内部发现和优化的LNP递送系统，精确靶向肝脏中的肝细胞，并直接纠正致病突变。这种技术具有适应性，对每个突变使用独特的引导RNA，而疗法的其余组件在很大程度上可以保持一致。LNP作为肝脏遗传疾病递送机制的优势是多方面的。它们可以在门诊环境中通过静脉输注给药。它们是可滴定的，必要时可重复给药，并受益于合成且高度可扩展的制造过程。优化后，LNP为耐受性和剂量预测提供了可预测和可重复的平台。LNP还具有更易管理的货物成本。
在Beam，我们在LNP优化方面建立了显著的专业知识，包括内部开发和外部采购的脂质，并在北卡罗来纳州的设施中拥有内部GMP生产能力。BEAM-304项目建立在与宾夕法尼亚大学Kiran Musunuru博士实验室合作开展的基础工作之上，该实验室首次确立了PKU碱基编辑的临床前概念验证。在添加我们内部的碱基编辑和递送能力后，我们现在在不到两年的时间内将BEAM-304推进到IND启用活动阶段。我们很高兴Musunuru博士今天与我们一起讨论这项工作，以及他在罕见疾病定制基因药物开发方面的开创性工作。
本幻灯片突出显示了支持BEAM-304的临床前数据，这些数据证明了碱基编辑纠正潜在PKU突变并快速使血浆Phe水平正常化的潜力。左侧是携带R408W突变的小鼠模型的结果。右侧是第二种常见突变（我们在此称为突变B）的数据。在以0.3毫克/千克的剂量单次给药BEAM-304后，我们观察到第7天血浆Phe水平迅速降低。
在两种模型中，血浆Phe水平均降低至治疗阈值以下，在食用不受限制的标准含蛋白质饮食的动物中有效使水平正常化。这些降低伴随着肝脏中强大的靶向编辑，与潜在PAH突变的纠正一致。这里，我们展示了靶向编辑与血浆Phe降低之间的剂量反应关系。随着剂量增加，肝脏中的编辑以可预测的方式增加，即使相对较低的编辑水平也足以使Phe低于治疗阈值。
我们渴望将BEAM-304推进到临床，并已完成与FDA富有成效的IND前互动。与我们的BEAM-302和BEAM-301临床项目类似，计划的1/2期研究将是一项开放标签、单剂量递增试验，最初针对具有R408W突变的PKU患者。
该研究旨在实现血浆Phe降低的早期临床概念验证，建立潜在的上市路径，并为将项目扩展到其他突变奠定基础。关键终点将包括安全性、耐受性和血液Phe浓度的降低。我们预计在完成IND前活动后，于2026年提交BEAM-304的IND申请。
正如我们今天所阐述的，我们的目标是为尽可能多的PKU患者开发一次性治疗。我们针对R408W的基础技术、制造工艺、临床经验、监管路径和商业基础设施将直接为其他突变特异性编辑器的高效开发路径提供信息和支持。此外，我们在PKU方面的工作建立在我们在代谢疾病方面不断增长的专业知识以及在GSD1a方面的经验基础上，并有可能继续扩展到其他代谢疾病。
接下来，我想正式介绍Kiran Musunuru博士。Musunuru博士是佩雷尔曼医学院和宾夕法尼亚大学的心血管医学、遗传学和儿科学教授，最近被任命为宾夕法尼亚大学孤儿疾病中心的联合主任。他是一名执业心脏病专家和遗传学家。他的研究重点是心血管和代谢疾病的遗传学和基因组学，特别强调开发基因编辑疗法。Musunuru博士被广泛认为是将CRISPR和其他基因组编辑技术应用于预防和治疗心脏病的领导者。
他还在开发世界上第一种个性化碱基编辑疗法治疗名为Baby KJ的婴儿方面发挥了核心作用，这标志着超罕见遗传疾病精准医学的里程碑式进展。交给你，Kiran。
今天有机会与大家交流，我感到非常荣幸。几年来，我一直与我的朋友和同事、费城儿童医院（CHOP）的Rebecca Ahrens-Nicklas博士合作，开发针对多种先天性代谢错误（包括PKU）的个性化基因编辑治疗方法。
我首先应该强调，在当前标准治疗下，PKU患者的代谢控制不佳，即使在学术医疗中心，患者也接受代谢医师团队的专业护理。我们查看了CHOP治疗的PKU患者数据，特别是所有至少携带一个PAH R408W变体拷贝的个体，这是导致经典型（即严重型）PKU的最常见变体。我们发现，大多数患者至少有一次Phe测量值高于建议的安全区域（此处用虚线表示，360微摩尔/升）。
约30%的患者终生平均Phe水平高于建议的最大Phe水平。显然，这里存在巨大的未满足医疗需求。全世界PKU患者中已记录了1,000多种PAH变体，其中许多可能适合腺嘌呤碱基编辑，就像R408W变体一样。原则上，它们可以通过A到G编辑（无论是在有义链还是反义链上）得到纠正。Ahrens-Nicklas博士和我没有关注少数最常见的PKU变体，而是最初选择关注一种低频变体——PAH P281L变体。在我们的早期工作中，使用由P281L变体引起的PKU人源化小鼠模型，我们发现用含有编码腺嘌呤碱基编辑器的mRNA和针对该变体的引导RNA的LNP测试制品处理后，这些小鼠中升高的Phe水平在治疗后48小时内完全正常化。这让我们对不仅解决P281L变体，而且解决PKU人群中广泛的致病变体的前景感到兴奋。
从那以后，Ahrens-Nicklas博士和我发现了针对其他变体的有前景的腺嘌呤碱基编辑解决方案，这些变体共同构成了大多数PKU患者。不难想象，使用相同的LNP配方、略微不同版本的mRNA以涵盖一系列密切相关的腺嘌呤碱基编辑器，以及个性化的引导RNA，实际上是同一药物产品的变体，用于治疗所有这些患者。
也就是说，Ahrens-Nicklas博士和我坚定地认为，不应留下任何患者。我们的目标是能够为任何PKU患者的任何PAH变体快速开发和验证纠正性编辑疗法。解决少数变体是不够的。已记录的1,000多种其他变体怎么办？这实际上低估了问题。这是2020年发表的关于全球PKU变体最全面研究的图表。世界某些地区（如欧洲）有大量数据，而全球其他大片地区（例如整个非洲大陆和亚洲大部分地区）的数据很少。
这凸显了如果您不知道导致患者疾病的基因和变体，就无法为患者制造基因编辑疗法。随着基因测序变得更加普及，我们可以肯定会发现更多的PAH变体。预先为这些患者设计基因编辑疗法是不可行的。对于许多这些患者，我们需要能够实时制造这些疗法。
在Ahrens-Nicklas博士和我一直在研究的另一组疾病——尿素循环障碍中，这个问题更为严重。编码此处显示的六种肝脏酶和转运蛋白中的任何一种的基因突变（它们共同构成将 dietary蛋白质分解产生的有毒氨转化为无毒尿素的生化途径）可导致出生后不久血氨水平非常高，进而导致不可逆的脑损伤、昏迷和死亡。
原则上，所有七种尿素循环障碍都可以像PKU一样通过在肝脏中进行纠正性编辑来解决。但这些是超罕见疾病，大多数患者的变体是N=1或N=少数。因此，治疗需要高度个性化，并且在大多数情况下，一旦患者被诊断，就需要实时快速制造。不言而喻，当前的监管框架从未打算处理这种类型的个性化疗法，需要监管创新。在过去几年中，Ahrens-Nicklas博士和我与FDA进行了广泛接触，就PKU或七种尿素循环障碍患者的基因编辑疗法以及一名尿素循环障碍婴儿的单患者扩展获取IND进行了IND前会议，通过该IND，我们能够在短短六个月内为该患者制造个性化的腺嘌呤碱基编辑疗法。
我不会深入这里显示的细节，而是在接下来的几张幻灯片中给大家重点介绍。我应该指出，我们几个月前在《美国人类遗传学杂志》上引用的论文中发表了一些我们与FDA的互动、简报手册和书面反馈，以便每个人都能获取。
我们首先询问FDA是否可以在同一IND申请（单一申请）中包含多种PAH变体，使用相同的LNP配方、略微不同的腺嘌呤碱基编辑器和个性化的引导RNA。他们同意了这一点，为所谓的“伞式临床试验”打开了大门。然后，我们询问FDA是否可以实时向伞式临床试验添加新的PAH变体，提交仅包含体外细胞靶向和脱靶数据的快速IND修正案，完全没有动物数据。他们同意了这一概念，为最终批准PKU的完整治疗编辑平台奠定了基础。
最后，我们询问FDA是否可以将所有七种尿素循环障碍纳入我们主方案下的单一临床试验。有一个带有主方案的主要IND，然后是基因特异性的次要IND，这些IND大量交叉引用主要IND，并且可以实时添加七种基因中的任何新变体。我们将此视为“伞中之伞”临床试验。我们希望FDA对通过新宣布的合理机制途径或其他途径以相对少量的受试者加速批准持开放态度。总之，我们认为这是超罕见疾病领域的非常积极的发展，并很高兴在NIH的体细胞基因组编辑计划的资金支持下，推进这种尿素循环障碍的临床试验。
谢谢Musunuru博士。今天有您在这里，我们感到非常荣幸。我现在将会议转交给Sravan，讨论今天的财务更新。
谢谢John。除了PKU，今天我们还分享了另一项重要更新，进一步加强了我们的资产负债表，并重申了我们对Risto-Cel（我们的研究性自体细胞疗法，具有治疗镰状细胞贫血的潜在同类最佳特征）商业潜力的信念。
今天上午，我们宣布与Sixth Street达成战略融资协议，提供高达5亿美元的长期非稀释性资本，以支持Risto-Cel的预期上市。该融资安排包括在交易完成时提供1亿美元，在Risto-Cel达到某些监管、临床和商业里程碑时可获得高达3亿美元，以及在7年期限内经双方同意可额外获得1亿美元。本金偿还将于2033年初到期。这种结构加强了我们的资产负债表，同时保留了灵活性，并增强了我们将Risto-Cel商业化以及为我们产品线的未来增长和创新提供资金的能力。
通过这一最新公告，我们为可持续增长奠定了财务实力基础。我们在2025年底拥有12.5亿美元的现金、现金等价物和有价证券。加上来自Sixth Street融资安排的预期最低2亿美元提款，我们现在预计资金可维持到2029年年中。这支持Beam通过关键预期里程碑执行产品线，包括Risto-Cel的上市、BEAM-302的关键计划以及BEAM-304的临床概念验证。我们仍然专注于高效投资，包括在Risto-Cel预期上市前建立重点商业能力，并为BEAM-302定位潜在的加速上市路径。
最后，我们的产品线完全自有，并面向重要市场。结合我们的平台驱动方法，我们相信这为长期价值创造和可持续增长提供了清晰路径。
我将会议转回给John作总结发言。
谢谢Sravan。我们相信我们的PKU项目清楚地展示了Beam基因药物平台的力量。通过纠正疾病的遗传原因，碱基编辑是这种严重疾病患者的潜在理想一次性解决方案。此外，我们相信我们能够利用平台的模块化，最终在新兴监管先例的支持下解决其他突变。
与我们的其他项目一样，BEAM-304是一种精准药物，具有在临床中早期概念验证的潜力，以及通往大型初始市场的可预测路径，并有望显著增长。展望2026年，我们相信Beam在不断增长的产品组合中处于实现可预测性力量的有利位置。对于我们的领先项目，我们正在加速审批路径，并期待在本季度提供BEAM-302在α-1抗胰蛋白酶缺乏症关键开发中的更新1/2期数据和后续步骤，随后预计最早在年底提交Risto-Cel的BLA。
此外，我们继续推进和扩展产品线。我们预计今年将提交BEAM-304用于PKU的IND申请，报告BEAM-301在GSD1a中的初步数据，完成BEAM-103健康志愿者研究，并继续推进我们的体内HSC编辑工作。
正如Sravan所概述的，我们凭借强大的现金余额和来自Sixth Street的新长期非稀释性资本支持Risto-Cel，正处于财务实力不断增强的地位。在Beam，我们所做的一切都受到对患者承诺的驱动。碱基编辑的前景不仅是科学创新，更是为有需要的患者提供一次性、改变生活的疗法的潜力。我们感谢所有合作伙伴、员工、投资者、医生，尤其是参与我们临床试验的患者，是他们使这项工作成为可能。
我们共同建设的未来是，严重的遗传疾病可以在其源头以个性化和可预测的方式得到精确治疗，为患有严重遗传疾病的患者带来新的选择和新的希望。
主持人，请打开问答环节。
[主持人说明] 我们的第一个问题来自花旗集团的Samantha Semenkow。请提问。
嗨。早上好。非常感谢回答问题，并祝贺取得的所有进展。我想稍微谈谈监管前进路径以及解决多种突变的问题。从Beam特定的角度来看，我们应该如何看待超越R408W突变进入其他突变的机会和时间线？
然后，关于Risto-Cel的战略融资，这是否允许您将更多现有资本重新分配到其他肝脏靶向适应症？我们应该如何看待这些额外项目的推出？非常感谢。
是的。谢谢Samantha。很好的问题。所以，也许首先，我会请Gopi，然后是Amy，谈谈我们如何看待其他突变随着时间的推移在研究和临床中的推出。然后我们会回来让Sravan谈谈这在财务上允许我们做什么。Gopi？
谢谢John。谢谢Samantha的问题。关于其他突变，我们的研究工作已经在我描述的前两种突变之外的其他突变上展开。我们预计时间线可能会很快，因为我们主要是改变引导RNA。我们相信这种平台方法可以像飞轮一样发挥作用，我们为每个后续突变变得更快、更高效。基于我们与FDA的初步互动，我们期望能够在一个项目中推进多种突变。
还要补充Gopi所说的，我认为首先，与FDA合作非常令人满意，非常协作，以获得他们对整个过程的反馈。我认为我们的意图是通过R408W突变在PKU中获得概念验证。然后我们将继续研究适应性试验设计，以加速其他也影响PKU患者的突变的开发。
我是Sravan。我来回答财务问题。所以我认为我们确实有信心，这种融资通过长期非稀释性资本支持、商业上市以及Risto-Cel随后的收入生成，给了我们很大的灵活性。我认为你说到了重点——这也增强了我们将资本重定向到产品线增长的能力。对于像我们这样的新型平台和技术，达到这一点需要大量固定投资。但我们确实觉得我们平台上的后续项目令人兴奋，我们期待在未来某个时候，当它们准备好分享时展示出来。
Samantha？
非常感谢。感谢回答。
我们的下一个问题来自Jefferies的Maury Raycroft。请提问。您的线路已接通。先生，我将转到下一个问题。来自Cantor的Eric Schmidt。请提问。
感谢所有更新。关于304也有几个问题。首先，听起来Musunuru博士的实验室可能首先将碱基编辑的实践应用于其中一些突变。公司是否获得了与R408W或其他突变相关的一些知识产权？
其次，关于平台的可预测性，这似乎是今天的主题。304是否使用相同的可电离脂质或甚至相同或相似的脂质纳米颗粒？关于其递送与302或301相比，您能说些什么？谢谢。
是的，很好的问题。我可以回答这两个问题。所以，是的，我们将获得我们这里需要的所有知识产权。当然，Kiran实验室在这一适应症方面做了很多开创性工作，为我们指明了方向。显然，正如Gopi所说，Beam在过去几年中也做了大量工作，使这些技术工业化并利用我们拥有的所有平台能力。
关于LNP，是的，这与我们用于302、301的LNP方法大致相同。我们公司目前拥有自己的可电离脂质，我们期望使用它们，但我们制造它们的方式、配方、方法以及内部制造，都将利用我们为302和301所做的工作。
稍等一下，我们的下一个问题。来自富国银行的Yanan Zhu。请提问。
很好。感谢回答我们的问题并提供更新。有几个问题。我想利用公司以及Musunuru博士在线的机会。昨天FDA发布了个性化疗法的 draft guidance。尚不清楚的一点是，疾病必须有多罕见才能符合这一新框架？想知道在PKU突变范围内，是否有一些或很多突变会属于这一新框架？
如果可以的话，两个快速的技术问题。对于304产品名称，是否会有两种不同的引导RNA靶向两种不同的突变，还是相同的引导RNA？如果您能谈谈在临床前工作中旁观者编辑的存在，那将非常好。谢谢。
很好。谢谢Yanan。是的，所以我认为你触及了我们正在做的一些更具创新性的方面，这非常令人兴奋。所以也许我会先请Musunuru博士谈谈昨天和合理机制途径，然后Gopi，也许你可以涵盖多个引导RNA和旁观者编辑的问题。
是的。谢谢John。所以我对昨天宣布的合理机制的看法是，它主要是在谈论平台的潜在批准，因此你必须区分它是关于超罕见疾病的，至少在指南中明确说明，对于这些疾病，进行标准随机临床试验是不可行的。
指南中设定了一系列条件，说明哪些特定类型的疾病可能符合合理机制框架，但它最终是为了加速批准或潜在的完全批准。在这种情况下，因为我们谈论的是基因编辑疗法，我们谈论的是生物制品许可申请。
它不一定规定临床试验设计本身。因此，关于PKU，我应该说存在一些模糊之处。所以如果你谈论的是我在演讲中提到的尿素循环障碍，这些显然是超罕见疾病。你谈论的可能是在任何给定年份出生的可能适合这种基因编辑方法的患者最多几十人。
不太清楚的是像PKU这样的疾病，其中存在广泛的突变谱。有相对常见的突变，可能可以考虑进行标准随机对照试验，但如果您转向谱的另一端，存在N=1和少数类型的情况，这些情况个别会被视为超罕见。
所以，我不认为这很清楚。我不确定FDA是否一定考虑过这么多。CDER代理主任Hoeg博士昨天在新闻发布会上被问及这个非常问题时，在某种程度上合并回答说，该机构不想在此时规定超罕见与罕见的区别。
她对合理机制框架不一定需要超罕见背景的想法持开放态度，但她没有给出太多具体细节，我想指出这是一份 draft guidance，不是实际的最终指南。因此，生物医学界成员将有60天的时间提供反馈。我预计这将是他们收到大量反馈的问题之一。所以我们将不得不看看最终指南怎么说。
我要提出的最后一点是，正如我在演讲中提到的，我的学术团队一直在与FDA就临床试验设计进行互动。我概述了其中一些。这些早于昨天宣布的合理机制框架，以及Makary博士和Prasad博士早在11月在《新英格兰医学杂志》上发表的原始文章。因此，那些可以在同一IND下将多种变体纳入单一伞式临床试验的临床试验设计。
无论疾病本身是否符合合理机制框架，这些都是相关的。临床试验设计本身是成立的。很明显，FDA对这些类型的设计持开放态度，无论是否会根据昨天宣布的框架加速批准，尚不清楚。我认为这需要与机构逐案讨论。
感谢所有信息。
谢谢。我们的下一个问题来自...
我只是想补充....
稍等，我想我们——我们希望Gopi回答Yanan问题的后半部分。Gopi，交给你。
是的。感谢这个问题。所以我今天描述的两种突变，引导RNA是独特的。总的来说，对于这个项目，我们期望开发突变特异性的引导RNA和编辑器。因此，引导RNA对于每个突变都是独特的，但它们都将是单一临床项目的一部分。这是我们打算推进的方式。关于旁观者编辑概况，尽管我们今天没有披露细节，但我们对靶向编辑和获益风险概况充满信心。
Amy，你想在Kiran的讨论中补充些什么吗？
我只想指出，我们也与FDA举行了非常好的会议，他们支持这种平台方法，即多种变体可以在一个单一项目或一种IND下进行治疗。所以我认为，尽管这不一定与合理机制相同，但他们显然对适应性设计表现出兴趣，以基本上加速患者获得治疗。
非常感谢。我们的下一个问题来自Evercore ISI的Cory Kasimov。请提问。
嗨，我是Adhi，代表Cory。考虑到新的融资，我想问一个关于镰状细胞的问题。最近已批准的ex vivo疗法的使用率有所增加。您能否帮助阐述您目前对ex vivo疗法峰值渗透率或销售额的看法？具体而言，假设Risto-Cel的差异化特征继续保持，您目前对Risto-Cel的市场份额假设是什么？谢谢。
是的。谢谢。所以也许我会让Pino在这里谈谈我们对Risto-Cel的看法。当然，我们现阶段不会提供市场份额或其他类似细节。但我认为我们确实——我们一直在观察市场的演变，并对此有很多看法。所以也许，Pino你想谈谈市场的进展以及我们对Risto-Cel的看法？
是的。谢谢John。是的，我想我们对市场的观察与我们过去一年左右收集的一些情报一致。也就是说，显然，对我们正在开发的Risto-Cel这样的项目有巨大的需求，正如你所看到的，基本上有患者在等待接受治疗。
此外，市场的其他方面也非常积极，例如，据我们所知，尽管这些治疗费用超过200万美元，但没有人被拒绝支付。到目前为止的情况是，基于当前项目似乎拥有的制造工艺，支持现有需求的能力有些有限。
特别是，我们看到许多患者在实际给药前不得不经历几轮动员。这也限制了系统的整体容量，而不是代表本公司赚钱。从一开始，我们就非常强烈地优化了我们的制造工艺，因此你可以看到我们的中位动员周期只有一次。这也可能得益于我们不制造双链断裂的事实。因此，我们相信我们有一个非常有竞争力的产品，有望帮助满足对这些产品的巨大需求。
稍等一下，我们的下一个问题。来自Canaccord Genuity的Whitney Ijem。请提问。
嗨，各位。谢谢回答我们的问题。我是Angela，代表Whitney。也许转到AATD。您能否帮助我们设定即将到来的数据读出的预期？我们应该如何看待75毫克和60毫克双剂量的AAT水平达到什么程度是好的？然后对于关键试验，我想知道，您对下一次数据更新是否有足够的信息来选择剂量并进入关键试验有多大信心？
是的，很好。所以我来处理这个问题。所以我们显然按计划提供更新。我想我们之前已经分享过，那里会有一组相当全面的数据。提醒一下，在alpha-1的试验中，对于302，我们正在给更多60毫克患者给药，考虑到我们去年展示的数据强度，然后继续探索给药方案，查看75毫克剂量和2次60毫克剂量。所以我们会把所有这些放在一起。
提醒一下，我们在那里希望看到的是，是否有证据表明alpha-1增加，与我们离肝脏饱和有多近有关。所以这将是第一部分。我们还将关注B部分中肝脏病情更严重的患者。我们试图看看是否有与A部分相似的疗效和安全性。然后根据我们在那里看到的情况，我们可以考虑某些事情。
当然，我们还将展示持久性。所以现在我们将有大量时间与去年更新中12个月以上的患者以及一系列后续随访患者一起。所以我认为关于你的第二个问题，我想我们之前说过，我们确实期望在今年年初有足够的洞察力来最终确定给药方案以及协议中需要的其他任何内容。我期望数据集在那里会有所帮助，我们已经拥有或将很快拥有它。但在这一点上限制不大。我们已经在实施加速批准队列，并且可以从1/2期的其余部分获取输入。所以这非常有望开始。
我们的下一个问题来自摩根大通的Brian Cheng。请提问。
嘿，各位，感谢今天早上回答我们的问题。首先关于PKU的反应。您是否了解R408W携带者在现实世界中对当前选择（如Kuvan、Sephience或Palynziq）的表现和反应如何？以及他们对碱基编辑方法的反应一致性有何看法？然后第二，关于1/2期设计，您能谈谈您考虑招募的年龄范围吗？以及在诊断时多久能接触到新生儿？谢谢。
是的，很好的问题。所以，提醒一下，我们正在追求的突变确实在市场的经典严重PKU部分。所以也许，Amy，如果你能谈谈这些患者对当前疗法的反应，以及我们如何考虑在这个过程中接触不同年龄范围。
当然。谢谢John。事实证明，第一种突变R408W被称为经典型或更严重型，因为PAH酶活性几乎为零。因此，从这个角度来看，这些患者不会对您提到的BH4或辅因子有反应，因为这需要一些残留的酶活性才能发挥任何作用。因此，通常这适用于较轻度或中度病例，而不一定适用于这种R408W。
正如我们提到的，有酶替代疗法，但这些非常麻烦。即便如此，经过几年的治疗，只有约60%的患者能够达到360微摩尔以下的目标。因此，即使在接受这种麻烦疗法的患者中，我们仍然无法解决并让人们通过现有疗法实现完全的饮食自由化。
至于儿科人群和进入这些患者群体，我认为FDA已经表现出非常合作的迹象，通常当我们进入这些患者群体时，我们会分阶段进行，通常从18岁及以上开始，或者例如，有时您可以直接获得12岁及以上的适应症。
一旦获得一些数据，然后与监管机构合作，能够开放更年轻的队列。其中一些也可以通过一些PK/PD建模和其他类型的事情来确定剂量等。但我们非常有信心，我们将能够接触到确实将从中受益匪浅的患者群体，因为那些是正在进行脑生长和发育的患者，将他们的目标水平控制在360以下至关重要，尽管我们有越来越多的证据表明成人和其他人应该终生接受治疗，目标是360以下，考虑到对认知和执行功能的影响。
非常感谢。这非常有帮助。
谢谢。我们的下一个问题来自RBC资本市场的Luca Issi。请提问。
嗨。谢谢团队。非常感谢回答我们的问题，并祝贺取得的进展。我是Cassie，代表Luca。关于A1AT的一个快速问题。感谢您进行DNA编辑，而您的一些竞争对手进行RNA编辑。但您对GSK归还A1AT权利有何看法？还有一个关于A1AT关键试验的较长问题。FDA是否与您讨论过美国代表性入组的最低要求？
如果——如果这不对，请纠正我。我们还看到1/2期试验在非美国地区进行。如果机构要求批准文件中的大多数患者是美国患者，这是否意味着您的关键试验NL50将主要来自美国？任何相关信息都非常感谢。谢谢。
是的，谢谢。我可以处理其中一些问题。所以关于RNA编辑的第一个问题，我不想评论另一家公司的情况。我想你只需要问他们。我认为我们的信念仍然是，在所有条件相同的情况下，如果能够实现Alpha-1的一次性治疗，这将是一个更可取的目标产品概况，我们相信我们能够实现这一目标。然后显然，就已披露的不同数据集进行直接比较，我们继续相信，在Alpha-1水平以及M&D生产的水平组成方面，我们的数据显示出同类最佳。
所以关于美国比例，我认为现在谈论这个可能还为时过早。我认为我们——我们显然有一个开放的IND。我们将在美国积极开展工作，这将是整个试验的重要组成部分，以及我们所在的非美国地区。所以我们肯定会关注这一点，并确保满足美国批准所需的任何条件，我相信会满足的。
非常感谢。
我们的下一个问题来自William Blair的Sami Corwin。请提问。
早上好。感谢回答我的问题。祝贺取得的进展。我很好奇PKU的临床开发是否要求患者有两个相同的突变拷贝？如果不是，这可能如何影响观察到的获益范围？
是的，很好的问题。也许Gopi，你想谈谈我们在这个问题上的临床前工作吗？然后Amy，如果你想补充，也欢迎。
是的。感谢这个问题。正如你在剂量反应数据中看到的，为了将Phe水平降低到治疗阈值以下所需的纠正水平相对适中，并且纠正PAH基因的一个拷贝就足够了。大量患者是复合杂合子，因此他们在每个等位基因上有两个不同的突变，纠正其中一个就足够了。为了模拟此类患者，我们实际上使用了复合杂合子小鼠，即具有两个不同突变的小鼠，但我们只纠正其中一个突变，然后证明这足以将PHE水平降低到治疗阈值以下。
太好了。谢谢。
谢谢。稍等一下，我们的下一个问题。来自Jefferies的Maury Raycroft。您的线路已接通。
嗨，早上好。感谢回答我的问题，并祝贺这次更新。也许只是一个快速问题。对于不同变体的体外数据，您能否提供更多关于您已经拥有多少的具体信息？我不知道您是否可以评论将新变体添加到这个1/2期研究的实际操作，以及1/2期从给药角度如何运作以添加这些新变体？
是的，我认为——我的意思是，也许我会给出高层次的答案，即我们在所有临床前准备工作中已经走得相当远。我们已经与FDA进行了互动，他们支持这种方法，这非常令人鼓舞。而且我认为，正如你所看到的，我们已指导今年提交IND。所以显然，我们正处于最后的步骤。
然后我认为关于随着时间推移引入更多突变的另一点，我认为我们显然将从两个开始，但我们有一个理解，我们可以随着时间推移将更多突变附加到同一个IND中。这基本上是这里提出的框架。因此，随着研究团队的推进，我们可以适应性地提出这一点。
关于随着时间推移如何管理试验以及如何将这些不同人群混合到我们的批准路径中的一些细微差别，显然是Amy和她的团队将与FDA协商进行的工作，我们将继续在这方面进行开拓，但我们对这种疾病中已确立的终点非常有信心，我们将能够做到这一点。
明白了。关于给药，AATD研究中是否有任何内容可以为这里的起始剂量提供信息？
是的。Gopi或Amy，你想谈谈初始剂量选择和递增吗。
是的，我的意思是，我认为这在很大程度上取决于我们在非临床中看到的情况，我们进行PK/PD建模，显然，这对于你制造的每种LNP和药物产品都是独特的。所以我认为我们将像过去对302和301那样基于这些分析。
所以我认为你可以期待这将是标准的。
也许我可以补充一点。正如你在临床前工作中看到的，我们能够在相对低剂量的LNP下将Phe水平降低到治疗阈值以下。所以我们期望能够相对高效地进行剂量探索。
明白了。好的。感谢回答我的问题。
谢谢。我们的下一个问题来自Bernstein的William Pickering。请提问。
嗨，感谢回答我的问题。首先，您能否解释为什么这里似乎需要比镰状细胞或AATD更低的编辑率，以及转化到人类的任何风险？然后关于运营支出，您能否大致说明未来几年推进PKU项目将增加多少运营支出，以及随着进入临床的独特突变数量增加，这将如何扩展？谢谢。
是的，好问题。也许——Gopi，你先回答第一个问题，关于PAH的低阈值，然后Sravan，你想谈谈PKU在我们的现金规划和资金 runway 指导中的体现吗？
当然。PKU是由所谓的隐性功能丧失突变引起的，这意味着PAH的两个拷贝都需要失去功能才能导致PKU，并且对于这种由隐性功能丧失引起的疾病，通常不需要完全恢复酶活性来降低苯丙氨酸水平。正如你从小鼠数据中看到的，在肝脏中仅恢复适度水平的酶活性就足以使酶降低苯丙氨酸水平并发挥作用，你在除PKU之外的其他疾病中也能看到这一点。
关于 runway 和运营支出的问题，我想说的是，首先，也是最重要的一点，PKU已经纳入我们在年初提供并今天更新的运营 runway 指导中。在这个时候，我们可能不会按项目披露成本细节，因为它在整个产品组合中是平衡的。我想我已经提到过，作为一家平台公司，我们有大量固定投资。但随着我们作为一个组织的发展，开始看到随着后续项目上线，利用该平台的一些好处。
是的。如果我可以强调最后一点，我认为一般来说，随着平台的建立，当我们第二次或第三次进行时，全新的项目比第一次更容易、更快、更高效且更有可能成功。我认为我们已经在一定程度上体验到了这一点，PKU作为304在302和301之后出现。
在同一项目中添加额外的突变甚至更高效，对吧？我的意思是，现在的飞轮只是一个额外的引导RNA，一些最小的测试，然后你就可以开始了。所以我们确实认为，随着平台的成熟，这些将继续降低额外编辑器的增量成本。
稍等一下，我们的下一个问题。来自美国银行的Alec Stranahan。请提问。
谢谢。感谢回答我们的问题。我有几个问题。也许只是关于合理机制途径的后续问题。我知道提到了超罕见。想知道您对FDA关于合理机制的评论是否与AATD特别相关。它们似乎与您追求的生物标志物驱动的患者路径一致，但任何关于适用于AATD的额外想法都将非常好。
然后，考虑到对肝脏载体安全性的日益关注，您能否更多地谈谈PKU项目的LNP？您在这里做了哪些结构修改，特别是为了优化安全性和特异性？谢谢。
当然。所以关于第一点，我认为正如Kiran已经提到的，我认为合理机制途径是FDA预期批准这类项目的一种方式，但当然不是唯一的方式，一旦我们进入这种平台世界。我认为对于Alpha-1，我们可以说我们认为我们正在走一条相当传统的路径，即针对根本病因的加速批准途径，随后可能进行某种确认性实验。
所以我们不需要创新的新途径。这是相当传统的。也就是说，显然，这表明我们在Alpha-1中所做的工作与FDA显然倾向的那种针对疾病根本原因的项目广泛一致。然后，关于脂质纳米颗粒，我认为——我认为总体而言，我们认为LNP是肝脏的最佳可用选择，在到达肝脏方面。我们认为我们在这一领域有很多专业知识。我认为正如我之前提到的，我们显然正在利用这一点进行304的IND，并期待随着时间的推移向您更新。
谢谢。
我们的下一个问题来自瑞银集团的Michael Yee。请提问。
嗨，早上好，各位。非常感谢。我是Matt，代表Mike Yee。也许关于下一代镰状细胞项目。似乎体内项目在优先级上可能已经超越了ESCAPE。您能否谈谈选择镰状细胞的正确下一代项目的考虑因素？以及您对体内项目和您可能使用的HSC靶向有何信心？任何您能说的都将非常好。谢谢。
当然。Pino，你想谈谈我们对体内项目的优先级以及前景吗？
是的。这里的考虑因素当然是，使用LNP，我们可以比ex vivo方法更容易地提供产品，因此，如果疗效被证明相等或在疾病管理方面肯定可控，它将为更多患者提供支持。
我认为重要的方面是——而且因为我们确实在取得进展，坦率地说，临床前研究表明，这也可以在临床研究中相对快速地推进。因此，这就是指导我们做出这一选择的原因。我们显然也有机会，通过使用我们的ESCAPE类技术，进一步提高LNP的植入率。所以我认为这让我们有信心在这个阶段尽快推进该项目。显然，我们正在尽一切努力加快推进。
谢谢。稍等一下，我们的下一个问题。来自H.C. Wainwright的Patrick Trucchio。请提问。
嗨，我是Luis。感谢让我提问。关于103在健康志愿者中的继续或终止决策，您是如何考虑的，以及与HSCs的体内编辑相比，编辑效率如何比较？谢谢。
当然。Pino，你想谈谈——我想你刚才谈到了ESCAPE的作用，显然是广泛的，还有体内背景。
是的，最初的问题不清楚，但我听到了健康志愿者。所以...
103。是的。
是的，103。所以，我们在健康志愿者中所做的，基本上是给药ESCAPE技术的抗体成分。这是抗CD117抗体。我们在那里做的，除了显然确认该抗体的安全性外，我们还在开发PK/PD模型，该模型将指导我们在计划后续研究中对镰状细胞患者的给药。在那个特定的健康志愿者研究中，我们没有进行任何编辑。
另一件需要确认的事情是，通过进行额外的编辑，基本上保护编辑后的细胞免受其抗体的结合，这使我们有机会让编辑后的细胞在未编辑的细胞中存活，即使在体内递送技术的情况下。
与体内项目的效率比较如何？
效率，你的意思是两者结合的编辑效率吗？
编辑[语音重叠]。
是的，非常高。所以是相当的。
太好了。非常感谢并祝贺。
谢谢。
谢谢各位。今天的问答环节到此结束。我将把会议交回John Evans作最后的评论。
谢谢大家。显然有很多令人兴奋的更新。我们对我们在各个方面的势头感到非常满意，并对未来感到非常兴奋。我还要感谢Musunuru博士的参与，以及他和他的同事，特别是Ahrens-Nicklas博士的所有开创性工作，为这些新方法打开了大门。期待继续合作。感谢大家的时间。
本次会议到此结束。感谢您的参与，现在您可以挂断电话。