约书亚·伊贺（投资者关系副总裁）
埃米尔·卡基斯（首席执行官兼总裁）
霍华德·霍恩（首席财务官）
埃里克·哈里斯（首席商务官）
埃里克·克龙贝兹（首席医疗官）
李俊（Truist）
莫里·雷克罗夫特（杰富瑞）
普里扬卡（摩根大通）
约瑟夫·施瓦茨（Leerink Partners）
里克·米勒（康托·菲茨杰拉德）
艾莉森·布拉策尔（派珀·桑德勒）
莉迪亚·古尔德（高盛）
斯蒂芬·约诺夫（TD Cowen）
塔拉·艾哈迈德（美国银行）
马克斯韦尔·斯科尔（摩根士丹利）
伊格尔·诺霍莫维茨（花旗）
卢卡·伊西（加拿大皇家银行资本）
萨米·科温（威廉·布莱尔）
下午好，欢迎参加Ultragenyx 2025年第四季度及全年财务业绩电话会议。目前所有参会者均处于仅收听模式。在准备好的发言结束后，您将有机会在电话会议的问答环节提问。现在，我很荣幸将会议交给投资者关系副总裁约书亚·伊贺。
谢谢。我们已发布详细说明财务业绩的新闻稿，您可以在我们的网站@ultragenics.com上找到。与我一起参加此次电话会议的有首席执行官兼总裁埃米尔·卡基斯、首席财务官霍华德·霍恩、首席商务官埃里克·哈里斯以及首席医疗官埃里克·克龙贝兹。我想提醒大家，在今天的电话会议中，我们将发表前瞻性陈述。这些陈述受某些风险和不确定性的影响，我们的实际结果可能会有重大差异。请参考我们最新的SEC文件中讨论的风险因素。现在我将会议交给埃米尔。
谢谢约书亚，大家下午好。2026年将是公司意义重大的一年，因为我们在多个项目上达到了关键的转折点。这包括MPS 3A（即Sanfilico A型综合征）和1a型糖原贮积病的两项潜在批准，以及安格尔曼综合征的关键数据读出。这些项目是我们使命的绝佳例证，即为患者和家庭带来重要的首个治疗方法，同时也为股东带来有意义的长期价值。就在上周，我们在世界研讨会上展示了UX111用于MPS3A项目的最新数据。新数据反映了额外一年的随访结果，并继续显示早期治疗患者在多个神经学终点（包括贝利认知和沟通评分）上持续且显著的进一步分离。
与MPS3A自然病史中观察到的下降相比，数据还显示有毒底物硫酸乙酰肝素和其他疾病导致的生物标志物显著且持久地减少，表明无论疾病的年龄或阶段如何，溶酶体功能均得到恢复。脑脊液HS的这种减少可以通过多种不同的可用检测方法有效测量，并且所有HS测量值都与临床功能的稳定或改善显著相关。这些在人类和动物模型中的结果在2023年由Reagan Udall召集的整个UX111研究项目研讨会上，由该领域国际公认的专家、训练有素且合格的学者、临床医生和行业领袖进行了彻底讨论、证实和批准。
我们现在有超过八年的随访，总体而言，这些数据继续支持UX111无论疾病的年龄或阶段如何都具有临床意义和持久的临床效果，所有这些都得到了疾病活动的多个相关直接测量指标（包括脑脊液HS）的持续改善的支持。我们于上月底向FDA重新提交了UX111的生物制品许可申请（BLA），今天早些时候收到了一份不完整的回复函。我们已经对每个完整回复函（CRL）项目提供了完整的回复，但现在FDA要求提供更多支持性文件的细节，以支持关于CMC CRL回复及其影响的文档。这些信息通常在检查期间提供，我们已准备好这样做，但现在将作为BLA重新提交的一部分提供这些支持性文件。
我们将这些变革性疗法带给患者的努力得到了我们已建立且仍在增长的商业业务的支持，该业务在2025年再次实现了20%的同比显著增长。我们现在正在为35个以上的国家/地区的患者提供治疗，每个国家/地区在2025年都贡献了收入。这种商业基础设施将推动我们在2026年及以后的增长，因为我们将利用我们在全球建立的投资、专业知识和关系，在未来两年内将另外三种治疗方法商业化。埃里克·哈里斯将为您概述我们去年各项目的成果，并讨论我们未来几年扩大和深化全球商业足迹的愿景。
正如我们今天早些时候在新闻稿中提到的，继去年UX111的CRL和UX143试验的数据之后，我们做出了必要的决定，实施战略重组计划，以减少运营费用，并确保我们的资源与我们未来影响最大的机会保持一致。霍华德现在将详细说明一些细节，但这些行动对于使我们在2027年实现盈利目标同时仍推进有意义的新产品管线是必要的。
谢谢埃米尔，大家下午好。在我讨论我们的财务状况和指导之前，我想详细说明我们战略重组计划的目标。该计划将我们的人员和费用重新集中在我们的近期价值驱动因素上，同时减少包括制造、临床、早期研究和gna在内的整个业务领域的内部和外部支出。这是我们更广泛战略的重要组成部分，旨在到2027年实现盈利，同时继续发展我们四种商业产品的基础业务，并投资于UX111、DTX 401和GTX 102的三次成功上市。今天，与重组相关，我们宣布裁员10%，影响约130名全职员工。
裁员是企业运营中具有挑战性的一部分，我们感谢这些同事对Ultragenyx的贡献。现在，转向财务方面，我将重点介绍2025年全年情况。有关第四季度的详细信息，请参阅我们的新闻稿。2025年，我们报告的总收入为6.73亿美元，比2024年增长20%，超过了我们指导范围的上限。Crysvita贡献了4.81亿美元，其中北美2.75亿美元，拉丁美洲和土耳其1.77亿美元，欧洲0.29亿美元。总体而言，Crysvita比2024年增长17%，也超过了我们指导范围的上限。
Digilbe贡献了9600万美元，比2024年增长9%。Evkiza贡献了5900万美元，比2024年增长84%，因为在美国以外的地区上市后需求继续增长。最后，Mepseti贡献了3700万美元，因为我们继续在这种超罕见适应症中治疗患者。2025年的总运营费用包括1.09亿美元的销售成本以及全年11亿美元的研发和销售、一般及管理费用总和。净亏损为5.75亿美元，即每股5.83美元。截至12月31日，我们拥有7.38亿美元的现金、现金等价物和有价证券。现在转向指导，我将从收入开始。
2026年的总收入预计在7.3亿至7.6亿美元之间，比2025年增长8%至13%，不包括新产品上市的潜在收入。Crysvita收入预计在5亿至5.2亿美元之间，包括所有地区和所有形式的Crysvita对Ultragenyx的收入。这一范围反映了全球潜在需求的增长，但部分被巴西预期的订购模式时间安排所抵消，我们预计这种情况将在2027年正常化。JOL V收入预计在1亿至1.1亿美元之间。现在转向研发和销售、一般及管理费用，随着我 earlier 讨论的战略重组计划的实施，我们预计2026年研发和销售、一般及管理费用总和与2025年相比将持平或低个位数下降。
本指导将重组带来的削减与遣散费和其他一次性非经常性重组成本以及UX111和DTX 401的有针对性的上市投资相抵消。我们预计2027年研发费用将比2025年水平减少38%，约2.8亿美元，这是由于多个III期研究的临床和制造支出完成以及早期研究工作的减少。2027年销售、一般及管理费用预计将增加，以支持新产品上市和我们现有的已批准产品。综合来看，预计2027年研发和销售、一般及管理费用总和将比2025年减少至少15%。
接下来，我将会议交给我们的首席商务官埃里克·哈里斯，他将详细介绍其团队在2025年的工作。
谢谢霍华德，大家下午好。我想首先详细阐述一下AMO earlier 关于我们现有商业业务的实力和持久性的评论，该业务在各个市场和产品中继续表现强劲。自2017年以来，我们已经建立了一个涵盖多个治疗领域的四种上市产品组合，所有这些产品都继续实现强劲增长，并且年复一年达到或超过指导。这种一致性来自于仔细的规划、有纪律的投资以及在全球一些最复杂的罕见病市场中的反复强劲执行。Crispeda仍然是我们基础业务的重要组成部分。
我们与Kiara Kirin在美国的合作仍然强劲，我们继续在拉丁美洲寻找和治疗商业患者。在拉丁美洲，Crysvita业务以巴西和阿根廷为核心，过去一年墨西哥和哥伦比亚的报销增长稳健，转化为这些国家的有意义收入贡献。此外，我们继续响应其他拉丁美洲市场的NPS请求，这证明了对该产品日益增长的潜在需求。这种稳步进展归功于我们深思熟虑的投资以及强大的本地执行。正如我在之前的财报电话会议中提到的，我们继续预计收入会有一些波动，这是由不均衡的订购模式驱动的。
这在拉丁美洲尤为明显，巴西卫生部在该地区下了最大的订单。这种模式反映在霍华德 earlier 提到的2026年Crysvita指导范围内，包括全球需求增长，但部分被预期的订购模式时间安排所抵消，我们预计这种情况将在2027年正常化。转向Digovy，上市五年后，该产品继续稳步增长，连续第三年在美国有超过100个起始剂量。在欧洲、中东和非洲地区，我们看到整个地区的NPS持续增长，同时去年还取得了两项监管胜利，即2025年9月在科威特获得早期营销授权，以及2025年4月在英国获得早期 access 途径的批准。
去年在日本，我们宣布JOBY获得有条件批准，我们期待该产品在2020年下半年在日本获得完全批准并上市。最后，关于FTISA，这是Ultragenyx通过不懈的患者识别和有效的商业化途径在相对较小的市场中推动增长的又一个有力案例研究，我们在过去几年才获得正式的报销批准，开始在美国以外的地区商业化。在欧洲、中东和非洲地区，我们现在几乎所有主要市场都有患者接受报销治疗，目前约有350名患者在20个国家接受FCISA治疗。
12月，我们在沙特阿拉伯王国实现了Afkiza注册的重要里程碑，强化了我们为全球患者带来改变生活的疗法的承诺。我们还在日本商业化FCISA，自2024年1月首次上市以来，我们看到了持续稳定的进展，这不仅使我们能够在日本推出更多新产品，还为更广泛的亚太地区商业化机会奠定了基础。随着时间的推移，我们预计FCISA将继续有意义地增长，并增加我们不断扩大的收入基础。总之，我们进入2026年时拥有成熟的商业基础设施和经验丰富的团队，他们在全球范围内推出和扩展复杂的罕见病疗法时始终以纪律和精度执行。
随着两项潜在的基因疗法上市和关键的安格尔曼数据即将公布，我们做好了充分准备，并有信心实现达到盈利所需的下一阶段增长。接下来，我将会议交给克兰贝兹博士，分享未来一年的临床和监管里程碑。
谢谢埃里克，大家下午好。我将花几分钟时间重点介绍2026年即将到来的临床和监管催化剂。首先是用于治疗1a型糖原贮积病的DTX401。我们在12月底完成了滚动BLA的提交，预计今年第三季度将有PDUFA行动日期。接下来是用于治疗Sanfilippo综合征A型的UX111。我们最近在世界研讨会上展示了埃米尔在电话会议 earlier 提到的令人鼓舞的长期数据，为了回应我们今天早些时候收到的IRL，我们的制造和监管团队正在紧急工作，提供详细的支持性文件，使我们能够尽快重新提交BLA，因为这种改变生活的疗法对患者有迫切需求。对于用于治疗威尔逊病的UX701。
我们去年完成了第四个剂量组的五名患者的入组，预计今年晚些时候分享所有四个队列的数据。最后，用于治疗安格尔曼综合征的GTX102。我们继续在48周的ASPIRE研究中治疗患者，并继续在Aurora研究的支持下招募患者。我们预计在2026年下半年分享Aspire III期数据。现在我将会议交回给埃米尔，由他发表一些总结性发言。
谢谢埃里克。通过实施我们今天宣布的战略重组计划，我们将资源和精力集中在商业和开发组合中价值最高的机会上。开发团队将支持参与我们全球临床研究的患者和研究人员。完成两项BLA提交，并准备公布Angel研究的III期数据。同时，商业团队将继续扩大我们四种商业产品的地理覆盖范围，并准备推出另外三个项目。所有这些努力都延续了我们以首个治疗方法引领罕见病未来的使命。
接下来，我们进入提问环节。主持人，请提供问答说明。
谢谢。我们现在将进行问答环节。我们要求您将问题限制为一个问题和一个后续问题。如果您想提问，请按电话键盘上的星号1。确认音将表明您的线路已进入提问队列。如果您想从队列中移除您的问题，可以按星号2。对于使用扬声器设备的参会者，在按星号键之前可能需要拿起听筒。我们的第一个问题来自Truist的李俊。您可以开始提问。
嗨，感谢回答我们的问题。你们III期安格尔曼研究的主要终点是贝利认知评分，而Ionis的主要终点是表达性沟通领域。你们选择认知而非表达性沟通作为主要终点是基于更高的成功概率，还是因为这在父母的期望或优先级列表中排名更高？另外，您能否分享III期研究中有多少比例的患者选择转入长期扩展研究部分？谢谢。
好的，贝利认知是一项基本活动，顺便说一下，没有认知也就不可能有沟通。它们都是相互交织的。我们认为贝利认知是这些患者的核心和重要功能，我们正在展示该功能的显著提升。表达性沟通显然很重要，但需要更多时间。它必须发展和演变，我们认为虽然我们在项目中评估表达性沟通，并且会有相关数据，但考虑到其异质性和发展的复杂性，我们认为将其作为主要终点并不合理。不过，我们自己的试验不仅依赖贝利认知。
我们还将研究的部分效力分配给了mastodomain应答者指数，该指数将结合认知、接受性沟通、睡眠行为和运动功能，提供更广泛的评估，这对父母也非常重要。因此，我们认为我们所拥有的组合将提供关于患者状况的重要见解。这对患者和医生都很重要。我们将包括所有信息，包括关于表达性沟通的内容。关于您的第二个问题，即转入长期扩展研究，我们的项目中几乎没有 dropout。我甚至不知道具体有多少人退出。
每个人都继续接受治疗。埃里克，你是否想评论一下患者的扩展或转入情况。
是的。与我们在I-II期看到的情况类似，III期研究的保留率非常高，包括选择继续参加长期扩展研究的患者。我认为，父母确实明白这是他们的孩子成长、发展、获得和学习新技能的机会，这在自然病史中是看不到的。
谢谢。
下一个问题来自杰富瑞的莫里·雷克罗夫特。您可以开始提问。
嗨，感谢回答我的问题。我也想问一个关于安格尔曼的问题。既然研究已经完全入组，您能否谈谈患者的基线特征与I-II期入组患者相比如何？基线数据中的哪些具体参数您认为会影响对照组在认知方面的表现？您对治疗组和对照组在认知方面的预期差异有何最新看法？
好的。莫里，你应该记得，在我们的II期试验中，我们进行了一项扩展试验。该试验旨在观察我们将进行III期试验的八个国家。所以目的是增加50名患者，并可能评估来自所有不同国家的III期患者类型。我们看到并展示的A组和B组（即美国以外的患者）的基线数据与我们在III期项目中看到的数据非常相似。因此，我们对此感到满意。我们在III期看到的情况与扩展项目中看到的情况相当，这也是扩展项目的目的，再次至少让我们了解多个国家（而不仅仅是美国）的更广泛人群的情况。
关于认知和对照组，我们假设自然病史和随机对照阶段的贝利认知变化只有一个点或更少。这是一个非常严格的测量指标。很难改变。它不容易受到安慰剂效应的影响。我们在试验 conduct 中非常小心。在可能的情况下，我们实际上有一家中央公司为我们研究中的安格尔曼患者提供测试人员。这有助于确保评估的质量，以便以非常一致的方式进行。因此，我们相当有信心。对照组的变化量很小。
我们认为不会有太多安慰剂效应。但当然总会有变异。这是神经病学，我们认为研究规模适当，有助于管理变异。但我们还做的是建立了多免疫应答者指数，这使我们有另一个机会以更广泛的方式、更大的效力观察这些患者。
明白了。这很有帮助。感谢回答我的问题。
下一个问题来自摩根大通的阿努帕姆·拉马。请提问。
嗨，各位，我是普里扬卡，代表阿努帕姆提问。能否详细说明Ultragenyx计划如何在2027年实现盈利，而2025年的消耗约为4.5066亿美元。另外，能否提醒我们有多少药物上市将对2027年的收入做出贡献？
当然。我认为霍华德 earlier 谈到了基于项目进展的主要成本削减。我稍后会让他详细说明。增长的基础业务组合将是我们实现目标的重要部分，当然其他项目可能也会有一些贡献。霍华德，也许你可以再详细说明一下我们如何朝着盈利迈进。
是的，很乐意。我现在就来详细说明。另外，我要指出，如果您稍后想参考，我们的公司演示文稿中有一两页关于这一点。但我们的盈利途径假设了几件事。埃米尔提到，在收入方面，我们现有产品将继续以两位数增长，加上即将上市的一些产品的贡献。在费用方面，我 earlier 提到，2026年，研发和销售、一般及管理费用总和预计与25年相比持平或低个位数下降。到27年，总和预计下降15%或更多。
作为我们现金计划的一部分，我们今天提到了7.35亿美元。我们还考虑将两个PRV作为我们实现盈利计划的一部分。也许我还应该指出，当我们处于上市模式时，损益表的一些动态也很重要，例如研发趋势或由于批准后制造费用资本化而倾向于减少。此外，由于上市期间销售的批准前库存先前已费用化，毛利率往往会提高。
这些是您在建模时需要考虑的一些动态。我想我就说到这里。
而且。我认为重要的是，26年的部分费用是为上市建立库存。所以现在您所说的一些费用实际上是在建立将要上市的库存。因此，这些因素的组合将产生推动我们实现目标的影响。我们确实需要获得两项批准。我们的财务计划中包含两个PRV。但我们认为，通过我们今天实施的削减以及我们正在进行的其他措施，我们将处于有利位置，保持2027年的盈利。
下一个问题来自Lear Inc. Partners的约瑟夫·施瓦茨。请提问。
嘿，各位，我是威尔·索希西安农，代表约瑟夫·施瓦茨提问。感谢回答我们的问题。我有一个关于安格尔曼的问题，然后是一个简短的后续问题。对于GTX 102，公司一直表示它是开发中最有效的反义寡核苷酸（ASO）。我们想知道，这一说法是基于ATS敲低，还是可能是临床前的mRNA或蛋白质增加？您能否提醒我们敲低与蛋白质表达之间存在何种关系？然后我有一个简短的后续问题。谢谢。
嗯，显然敲低和表达实际上只能在动物模型中监测，对吧？因为我们不会在患者身上进行脑活检。对吧？所以要明确的是，这些估计必须来自非人类灵长类动物。现在，因为我们的ASO与非人类灵长类动物的序列相同，我们在非人类灵长类动物中进行了实验，例如，Ionis无法进行，因为它们在非人类灵长类动物中没有同源性。因此，我们在非人类灵长类动物中的实验表明，我们正在大脑中显著敲低反义转录本，并诱导UBE3A表达。
我们在大约1至2毫克的剂量下，通过几次给药实现了这一点。所以相对较低的剂量，换算成人类大约是10，比如说10至14毫克。我们现在还知道，根据我们去年的ASF演示，我们显示了对贝利认知和其他终点的影响，而Ionis在六个月的时间内显示了类似的贝利认知影响，尽管他们没有显示我们随时间推移的更高水平的益处。在我们的研究中，剂量在5至14范围内，而他们使用40至80毫克。
罗氏使用的剂量甚至更高。因此，我们在显著不同的剂量下实现了相当的贝利认知效果。这证实了我们之前在非人类灵长类动物中发现的结果，即我们的预测是正确的，我们在非灵长类动物中看到的效果在人类中以较低的剂量水平产生了 potent 效果。
太好了，非常感谢。然后如果可以的话，我还有一个简短的后续问题。我认为DTX301项目大约在一年前完成了入组。所以想知道您能否给我们一个最新进展。谢谢。
是的，DTA 301项目是鸟氨酸转氨甲酰酶（OTC）的基因治疗，III期试验正在继续，我们预计今年某个时候公布MONI终点的数据。
太好了，非常感谢。
下一个问题来自康托·菲茨杰拉德的克里斯汀·克列斯卡。您可以开始提问。
嗨，我是里克·米勒，代表克里斯汀提问。感谢回答我们的问题。关于111收到的IRL。您认为提出的问题是否在预期之中？您能否提供一些见解？然后更广泛地看基因治疗管线，我们应该如何看待战略重组对您在该领域优先事项的影响（如果有的话）？
是的。关于IRL，CRL上的ISH问题清单是FDA和我们都知道的。显然我们有相同的清单，但问题是你在包中放什么。我们放入了如何处理每件事的答案。SOP变更、CAPA协议、我们正在做的事情，我们都放进去了，所以他们理解所有这些。他们实际上想要所有支持性文件，如SOP和有效性后续行动等，我们通常不会认为这是BLA的一部分，但FDA要求我们提供这些。
我们相信我们有他们要求的答案。我认为这些当然是重要的问题，我们之前已经解决了，但我们将提供完整的文件，这是大量的信息，但我们将尽快在BLA的重新提交中提供完整的文件。关于重组和基因治疗管线，我们显然在基因治疗方面有很大的足迹，有两项基因治疗正处于BLA阶段。在这一点上，我们有第三项基因治疗，OTC，处于III期，第四项用于威尔逊病，处于II期。
目前，我们还有另一个IND阶段的项目，即CBKL5，在重组中处于搁置状态，我们希望能够将另一项基因治疗推进到临床。但目前的主要目的是让我们正在进行的后期项目获得批准。这为我们做更多事情打开了大门。我们不计划减少我们在基因治疗方面的未来，但我们不计划我们的未来只在基因治疗中。因此，虽然我们有另一个基因治疗项目，但我们还有其他两个非基因治疗的IND，例如tdip，因为我们确实想成为一家多元化的公司，不想只专注于一个领域。
因此，重组实际上将使我们能够将更多的早期项目投入运作。当我们完成III期项目时，我们将继续在基因治疗方面开展一些工作，但这不会是我们未来管线的唯一方向。
下一个问题来自派珀·桑德勒的艾莉森·布拉策尔。您可以开始提问。
嘿，感谢回答我的问题。也许只是一个简短的问题。回到西妥昔单抗，我记得您之前讨论过一个假设，即Orbit试验失败是因为接受治疗的患者感觉更好，变得更活跃，因此更容易骨折。当您深入研究数据时，我想知道您是否看到治疗组的身体活动水平增加与骨折率之间存在明确的相关性，以支持这一说法，或者是否有任何方法来验证这一假设？任何更多的见解都将不胜感激。
嗯，正如我们所说，我们正在继续深入验证数据。我们之前展示的数据显示，治疗组和Orbit组的活动和功能报告有所改善，骨痛减轻。所以他们显然感觉更好，并且活动更多。确定这如何直接导致再骨折是我们正在研究的事情。我们目前没有信息可提供。我们正在继续评估该项目的数据，当确定该项目的明确答案时，我们将提供更多信息。
下一个问题来自高盛的萨尔维恩·里希特。您可以开始提问。
嗨，我是莉迪亚，代表萨尔维恩提问。非常感谢回答我们的问题。也许再问一个关于安格尔曼的问题。继之前的问题之后，鉴于您使用的终点与Ionis不同，我想知道监管门槛是什么，您对进入试验时这一门槛已经确立有多大信心。谢谢。
嗯，我意识到很多人都在强调差异，我实际上认为两个项目有很多相同的终点。归根结底，无论主要终点是什么，次要终点是什么。你谈论商业时，会看所有东西。商业前景不会仅仅由终点决定。监管门槛由这里的药物设计定义，基本上是一项随机假手术对照试验，将对贝利认知进行连续变量分析。FDA认识到我们认为临床益处的幅度约为5或6个点，但我们没有将其纳入主要终点。
我们本质上是在寻找连续变量的变化。我们知道我们可以看到个位数大小的变化。我们有一些患者的改善达到两位数范围。所以我们之前展示过他们的反应范围。我们的期望是，我们可以证明认知方面具有统计学意义的临床显著变化，这是我们在A组和B组中观察到并之前展示过的，这将足以获得批准。此外，我们认为其他终点也会成功，多免疫应答者指数是我们更广泛地看待疾病并捕捉更多益处的方式。
对于FDA来说，这是一种新的终点分析类型。然而，他们允许我们将其纳入其中并包括alpha分配。我们确实认为这是神经学中异质性疾病的前进方向。该门槛是我们根据临床显著变化或被认为是疾病重要变化的最小变化为每个终点设定的。我们与机构就此进行了讨论，并达成了共识，这些共识将从III期提供验证数据，以帮助证实MDRI应答者的监管门槛。
因此，贝利认知的变量分析和MDRI中基于最小重要差异的变化相结合，将提出我们认为具有临床重要性和监管充分性的数据，以支持该疾病的申请，假设试验成功。
非常感谢。
我们的下一个问题来自TD Cowan的亚伦·韦伯。请提问。
我是斯蒂芬·约诺夫，代表亚伦提问。非常感谢更新和指导。这里有几个问题。我们有机会在2020年获得两个PRV。假设一切顺利，您对何时能够变现这些PRV有何看法？您是否计划事先与潜在买家接触？也许更新一下时间表，然后另外关于UX701项目？我记得您之前提到过今年上半年更新最高剂量队列以及之前队列的数据。是否因为26年全年的时间表而推迟到更晚，还是我们误解了？谢谢。
好的。关于两个PRV。首先，你必须让两种产品都获得批准，这样你才能获得PRV。我不知道。霍华德，你想评论一下我们处理PRV和销售的时间表吗？
是的，我想说我们会迅速变现它们，而且，你知道，我们是通过期权协议提前变现，还是在我们拿到手后以正常方式变现，还有待观察。
好的。关于威尔逊项目，数据的时间表在很大程度上取决于患者的进展情况。我们认为我们至少需要六个月的时间，我们之前展示的是在我们的第一个队列中需要六到八个月的时间才能充分显示对铜的影响。因此，我们在时间线上提供的精度较低，以便给自己机会继续观察这些患者的情况。但这并不意味着有重要变化。只是在我们想观察接受更高剂量的患者情况时，不那么具体。
我们还希望确保如果他们达到适当的铜水平，有足够的时间停用标准治疗。所以只是不那么精确，但不是根本变化。
非常感谢。
我们的下一个问题来自美国银行的塔拉·艾哈迈德。您可以开始提问。
好的，我想可能是我。嗨，各位。我想问几个问题，首先，您能否澄清一下，抱歉如果我 earlier 错过了，但是对于IRL，当您重新提交时，您能否定义从您现在重新提交机构所需的回复到最终决定的可能时间线。然后是关于GSD1A的401的问题。您对定价有什么最新想法吗？您对潜在的上市轨迹有何看法？会是缓慢稳定的，还是从一开始就会很迅速？谢谢。
很好。那么，关于IRL时间线，我们刚刚提交的是对我们收到的完整回复函的重新提交的BLA。所以现在发生的是，我们必须重新提交那个重新提交的内容。所以时间线与我们之前的类似。我们将重新提交包含额外信息的BLA，我们预计他们需要几周时间来确定其中是否包含他们想要的所有文件。在那一点上，PDUFA日期将在原始提交后大约六个月设定。所以问题是需要多长时间才能到达那里？我们还没有确定整理文件并提交需要多长时间，但我们正在努力工作并将其整理好。
现在，另一个问题是关于GSD1A的上市，对吗？
是的。没错。
是的。GSD1A在某种意义上是一种非常紧急的疾病，因为患者每隔几个小时就要喝淀粉，一整天，一整夜。对吧。所以有很多紧迫性。我们预计早期会有很多兴趣，但我想说这个市场的发展可能会比例如3a型MPS 3a更稳定一些，在MPS3a中，患者有紧急情况。绝对。必须立即接受治疗，以试图避免脑损伤。对吧。所以MPS3A的上市可能比GSD1A更紧急，但我们确实预计会有强劲、稳定的需求。
但我不期望一开始就一下子爆发。现在，对于GSD1A，我们还没有确定定价，但我们已经讨论过100万至200万美元的定价范围，而对于MPS3A，我们讨论过200万至400万美元的范围。
我们的下一个问题来自摩根士丹利的马克斯韦尔·斯科尔。请提问。
太好了。感谢回答我的问题。那么，关于Aspire研究，您能否描述一下贝利4量表的统一实施的站点培训是什么样的？在对年龄较大的儿科患者与较年轻患者进行评估时，是否有任何实际考虑因素或额外的复杂性？谢谢。
谢谢。这是一个非常详细的技术问题，但很重要，因为贝利量表的实施非常重要。首先，作为一家公司，我们一直比大多数公司更重视终点设计评估培训。我们有一个整个部门专门从事您所说的这项活动，即我们的终点开发战略小组（EDS小组）。该小组由一位资深博士领导，并有一组博士，他们基本上是试验设计、终点设计以及培训和评估方面的专家。因此，我们为所有站点制定了全面的培训计划，此外，对于贝利认知、贝利评分，特别是在尽可能多的站点。
我们聘请了一家中央公司，由了解安格尔曼综合征并知道如何在安格尔曼患者中进行贝利量表评估的专家提供贝利评分。我们正在尽可能多的站点提供这些测试人员，以帮助确保贝利评估的质量和一致性。我们认为这将为我们正在做的事情增加大量的一致性，除了我们自己的培训计划之外。但你说得对，这是一个非常重要的领域，我们已经做了很多工作。我想说，我不认为有任何其他公司有一个部门专门从事这项活动。
因此，我要感谢领导我们小组的Skriner博士，以及她为我们的安格尔曼项目所做的所有工作。她和她的团队为此付出了很多努力。
太好了。谢谢。
我们的下一个问题来自花旗的伊格尔·诺霍莫维茨。您可以开始提问。
是的，嗨。谢谢。我只是想跟进一下OTC的问题。您能否更详细地描述一下该研究？这不是您经常谈论的内容。在您对成功的期望中，它是否处于较低的优先级，或者不是，您需要看到什么才能使研究成功？然后关于IRL，埃米尔，您提到其中一些请求本来会在检查期间发生。那么这是否意味着检查会受到限制或不会发生或有所不同？谢谢。
是的。所以OTC项目的III期，我们试图优先考虑我们一直讨论的内容。
我们有这么多不同的项目。让所有正在发生的事情都公之于众对每个人来说肯定是一种负担，但它确实存在并且正在继续。我认为OTC是一种非常重要的疾病，非常需要更好的治疗方法。我们的III期试验，我相信随机对照试验入组了大约37名患者，我们要看的数据是治疗组和对照组之间的氨变化，记住在试验中，人们的氨水平是变化的，有些一开始是正常的，有些是高的。我们的主要终点是在研究的盲法部分，我们是否能更好地控制氨。
然后研究的第二部分将看看患者是否可以停用标准治疗，或者停用的程度如何。这是一个重要的项目，但不是我们的首要项目。所以我们正在推进它。我们会得到数据。它为我们公司提供了另一个机会，另一个价值资产，我们今年将公布关于它的数据。关于IRL，我毫不怀疑FDA也会来检查，他们也应该这样做。我认为提供文件是为了让他们提前更有信心，我们实际上已经完成了他们想要的一切。
我们已经描述了答案和我们所做的事情，但他们实际上想看到我们所做事情的材料。对吧。不仅仅是描述SOP的变化，而是实际给我看SOP等等，以及所有相关的部分。这些是发展高质量制造计划的重要要求。我们已经完成了工作，所以现在我们将向他们提供更全面、完整的支持性文件，顺便说一下，这是非常大量的信息和很多文件。但我们会提前提供给他们，这样他们就可以看到我们已经完成了他们要求的一切。
谢谢。
我们的下一个问题来自加拿大皇家银行资本的卢卡·伊西。请开始提问。
哦，太好了。是的，非常感谢回答我的问题。也许埃米尔，回到FDA，也许从更大的角度来看，我想知道您对前几天Regenexx生物的CRL有什么反应？听起来FDA对在超罕见疾病中使用血清生物标志物与自然病史相比有一些保留意见。这仅仅是与他们的项目相关的个别情况，还是在这一点上的结论是FDA实际上提高了所有开发超罕见疾病药物的公司的门槛？再次，任何想法都将不胜感激。然后也许还有一个简短的问题。当您指导2026年7.3亿至7.6亿美元的收入时，简单的粗略计算，现金与非现金的比例是多少？非常感谢。
很好。谢谢。关于Regenexx生物的决定，你看我们今天在脚本中提到，在Regenexx会议上展示的硫酸乙酰肝素数据明确表明了一种关系，以及如何测量脊髓液硫酸乙酰肝素，可以通过多种不同的方法进行，这些方法给出非常相似的反应模式，并且我相信具有同等的预测性。FDA的裁决似乎显示出对生物标志物更多的抵制。我们在审查中也收到了更多对临床终点的强调，而不是生物标志物。但我们认为生物标志物是疾病引起的测量指标，是测量疾病和疗效的准确方法。
我们继续向FDA和公众支持它们。FDA是否在抵制？他们似乎比在Reagan Udall会议上达成的共识更抵制生物标志物。但他们公开表示，他们支持加速批准和罕见病产品。重要的是，这些声明要转化为行动，以造福所有值得这些治疗的患者。对于像Regenexx研究的Hunter综合征以及Sanfilippo和其他等待首个治疗方法的神经系统疾病。生物标志物是真正判断你在做什么以及效果如何的极其重要的方式。
因此，虽然可能存在抵制，门槛可能会提高，但我们确实需要确保FDA听取患者的需求，并能够理解我们选择的生物标志物背后的科学以及为什么它们是测量疾病和预测适当临床结果的有意义的方法。
我们的下一个问题来自威廉·布莱尔的萨米·科温。请开始提问。
嗨。感谢回答我的问题。我想知道您内部对优先审评券（PRV）的潜在销售是如何建模的。最近罕见儿科疾病PRV立法的更新是否改变了这些假设？然后，价格的变化会对您2027年的盈利路径产生多大影响。谢谢。
好的，所以您提到了PRV和盈利路径。霍华德，您知道，我们刚刚没有回答卢卡关于现金的另一个问题。我们将在会后跟进卢卡。好的。但关于PRV，我们没有按照最近看到的情况建模，即不是按照2亿美元的范围建模。我们的建模略高于1亿美元。我们非常高兴看到该立法获得重新批准。我认为这使我们不仅有机会获得我们提到的两种基因治疗的PRV，还有102和未来其他项目的PRV。目前，我们继续将略高于1亿美元作为我们的基本建模假设。因此，任何超过该数字的部分都将增加我们的资产负债表。
谢谢。
现在问答环节结束。我想请约书亚·伊贺做总结发言。
谢谢。今天的电话会议到此结束。如果有任何其他问题，请通过电话或发送邮件至ir@ultragenics.com与我们联系。感谢您的参与。