Christine Regan Lindenboom（副总裁，投资者关系与企业传播）
Yvonne Greenstreet（首席执行官）
Pushkal Garg（首席医疗官兼开发与医疗事务执行副总裁）
Toga Tangular（首席商业官）
Jeff（姓名不全）
Paul（Fifto.）
Solvim（高盛集团）
Costa（奥本海默公司）
RITU（TD Cohen）
Mari（杰富瑞金融集团）
Kazim（美国银行）
LUCA（加拿大皇家银行资本市场）
Miles（William Blair.）
Mike（摩根士丹利）
Ted（Piper Sandler Companies）
Ellie（巴克莱银行）
Corey（Evercore isi.）
Danielle（Truist）
萨。山姆。萨。山姆。是。它。它。萨。它。山姆。女士们、先生们，早上好，欢迎参加 Nylun 制药 2025 年第四季度及全年财报电话会议。此时，所有线路均处于仅收听模式。演示结束后，我们将进行问答环节。如果在通话期间任何时候您需要立即协助，请按 SAR0 联系操作员。本次通话于 2026 年 2 月 12 日星期四进行录制。现在我想将会议转交给 Christina Kench。请开始。
早上好。我是 Kristina King，lnylam 的首席企业传播官。今天与我一同出席的有首席执行官 Yvonne Greenstreet、首席商业官 Toga Tangular、首席研发官 Pushpal Garg 以及首席财务官 Jeff Poulton。对于通过电话会议参与的各位，配套幻灯片可通过访问我们网站投资者页面的“活动”部分获取，网址为 investors.onilam.com events。在今天的通话中，如幻灯片 2 所述，Yvonne 将发表介绍性讲话并提供一些总体背景。Tolga 将介绍我们的全球商业进展，Portugal 将回顾管线更新、临床进展和即将到来的里程碑，Jeff 将回顾我们的财务状况和指引。
在开放提问之前，我想提醒大家，本次通话将包含有关 alylam 未来预期、计划和前景的言论，这些构成 1995 年《私人证券诉讼改革法案》安全港条款所指的前瞻性陈述。由于各种重要因素，实际结果可能与这些前瞻性陈述所指示的结果存在重大差异，包括我们最近向美国证券交易委员会提交的定期报告中讨论的那些因素。此外，任何前瞻性陈述仅代表我们在本录音日期的观点，不应被依赖为代表我们在任何后续日期的观点。
我们明确表示不承担更新此类陈述的任何义务。接下来，我将把通话交给 Yvonne。
Yvonne 感谢 Christine，也感谢大家今天参加本次通话。Alnyland 在生物技术行业拥有真正独特的形象，其基础是我们成熟且可持续的创新引擎，加上卓越的商业表现，推动着持久的长期增长。我们是 RNAi 疗法的领导者，拥有经过验证的有机产品引擎以及可重复和模块化的药物开发流程，这带来了极高的历史成功率。我们还有一个高产的管线，目前有超过 25 个项目处于积极的临床开发阶段，现在市场上有 6 种 Alnalam 发明的药物，它们共同产生数十亿美元的年收入，并在全球治疗数十万患者。
2025 年，公司各领域的广泛执行力显而易见，就商业和财务表现而言，这是我们 NYLAM 具有变革意义的一年。我们实现了 Amputra 用于 ATTR 心肌病的里程碑式批准，在该产品上市成功的推动下，合并净产品收入接近 30 亿美元，与 2024 年相比增长 81%。重要的是，我们实现或超额完成了所有雄心勃勃的 nylon P2 fit by 25 目标，随着今天的公告，我们现在可以正式宣布，我们已实现 2025 年全年 GAAP 盈利，并预计未来将保持盈利。
在管线和平台方面，2025 年我们启动了三项 3 期研究，并通过四项专有 CTA 扩展了我们的临床管线，此外我们的合作伙伴还提交了五项。我们还开发并推出了一个潜在的同类最佳酶连接基 RNAi 制造平台，名为 Cirellis。我们相信，该平台将使我们能够极大地扩大产能，为全球更多患者提供 RNAi 疗法，同时降低商品成本。虽然 2025 年是公司具有决定性意义的一年，但我们现在坚定地着眼于未来，利用我们的成功加速创新并扩大影响。
为此，我们很高兴最近分享了我们新的五年目标——我们的 NYLAM 2030，这些目标基于三大战略支柱，首先是在建立持久的 TTR 特许经营权的同时实现全球 TTR 领导地位。我们渴望到 2030 年及整个期间在收入方面引领该市场，并计划在 2028 年推出 nucleiceran 用于多发性神经病，2030 年用于心肌病。下一个支柱是通过可持续创新实现增长，我们计划提供两种或更多具有重磅炸弹潜力的 TTR 之外的变革性药物。我们还渴望实现 RNAi 向 10 种组织类型的递送，并到 2030 年底拥有超过 40 个临床项目的管线。
凭借高产平台和极高的历史成功概率，再加上我们严格且有纪律的组合管理方法，我们相信这是我们集中精力和资源的正确方向，我们预计在此期间将约 30% 的收入投资于非 GAAP 研发，以加速有机内部创新并选择性地获取外部创新。鉴于我们在该领域的专业知识和领导地位，我们认为这是审慎的资本配置，有可能在未来带来显著增长。我们 2030 年目标的最后一个支柱是以纪律和敏捷性进行扩展，以推动持续、盈利的增长，这包括努力到 2030 年底实现超过 25% 的收入复合年增长率，并在此期间实现约 30% 的非 GAAP 营业利润率。
重要的是要注意，这一营业利润率目标仅到 2030 年，也就是我们旨在获得 Nucrease ran 用于 ATTR 心肌病监管批准的年份。如果 Nucleocran 成功展示出我们预期的同类最佳特性，我们相信它将推动患者的快速采用，并且由于 Nucrisiram 没有任何 royalty 义务，可能会在 2030 年后将我们的营业利润率推至 40% 左右。通过这些目标，我希望大家能理解我们正在为未来打造 NYLAM，主要通过我们的 RNAi 创新平台支持持续的长期增长。
接下来，让我将通话交给 Tolga，由他回顾我们的商业表现。
Tolga 感谢 Ivan，大家早上好。很高兴向大家展示我们如何继续将 Alnylam 的变革性疗法带给全球患者。第四季度对 Alnylam 来说又是强劲增长的一个季度。我们实现了 9.95 亿美元的合并净产品收入，同比增长 121%，环比增长 17%。虽然我们的 TTR 特许经营权仍然是主要增长引擎，但我们的罕见病业务也继续保持增长势头。让我从这里开始。我们的罕见病产品组合继续为患者带来有意义的影响，并为我们的业务带来稳定的表现。第四季度，我们的罕见病特许经营权产生了 1.36 亿美元的净收入，与去年同期相比增长 26%，这得益于患者需求的增加和合作伙伴市场的有利订单时机。
因此，Givlari 和 Oxluma 在 2025 年共同成为 5 亿美元的特许经营权，反映出上市五年多来的持续增长。接下来，让我们转向 TTR 的亮点。第四季度是我们 TTR 特许经营权又一个强劲的季度。延续第二季度和第三季度的强劲上市轨迹，全球 TTR 净收入达到 8.58 亿美元，环比增长 18%，同比增长 151%。在美国，我们 TTR 特许经营权的净收入与第三季度相比增长 20%，与 2024 年第四季度相比增长 222%。季度环比增长主要由美国患者需求的持续增加推动，部分被总净扣除额的增加和美国以外地区不利的库存渠道影响所抵消。
收入环比增长 13%，同比增长 47%，突显了持续的全球增长势头。我们对日本市场的早期迹象感到非常满意，CM 上市大约六个月以来，我们继续与行业内领先的上市类似产品保持一致。在德国，我们最近为 Almutra 的 ATTR CM 适应症确定了定价，反映出 CM 适应症的患病率明显高于多发性神经病适应症。正如预期的那样，这将在第一季度对总 TTR 收入产生适度的短期影响，但重要的是，这使我们能够有效竞争并参与德国规模大得多的 CM 市场。
正如我们之前提到的，我们预计在完成当地定价和报销审查后，将于 2026 年在更多国际市场推出 Ambudra 4 ATTR 心肌病。随着我们继续在非美国市场推出产品，我们正在建立全球增长势头，预计这一势头将持续到 2026 年及以后。最后，我们的国际表现反映了我们遗传性 ATTR 多发性神经病 legacy 业务的持续强劲，尽管面临竞争。该类别的更广泛参与正在扩大认知和诊断，最终使患者受益，并强化 Alylam 在塑造该领域方面的领导作用。现在让我们转向美国 attrcm 的具体动态。
回顾 2025 年，我们对 ATTR CM 类别的规模、增长和持续渗透不足的信心得到了加强。尽管过去六年的销量复合年增长率约为 40%，但大多数 ATTR 心肌病患者仍未接受治疗。在这种背景下，我们对 Ambutra 在最初几个季度的早期势头感到非常鼓舞。相对于相关专业类似产品的表现支持突破性上市的潜力，反映出强劲的客户需求、Armutra 差异化特性的价值以及有纪律的商业执行。当我们查看早期上市数据时，最令人鼓舞的不仅是采用速度，还有 Almutra 的使用场景和原因。
首先，Almutra 正在迅速确立自己作为新治疗开始时的重要选择。在上市后仅第二个季度，根据可用估计，Almutra 在新开始治疗中的份额接近与 Tepamidis 持平。虽然这些可用数据将继续演变，但早期信号很明确，ATTRCF 的处方动态正在发生变化。其次，我们在一线患者中获得了进展。将 Amutra 确立为一线选择仍然是我们的战略重点，我们正在取得有意义的进展。同时，Amudra 已迅速成为稳定进展患者的首选方案。与其差异化和正交作用机制一致。第三，这种势头得到广泛且持久的准入支持。
在完成第 26 次付款人政策讨论后，我们可以更有信心地展望 2026 年 Ambudra 的患者准入将比去年更加广泛。超过 90% 的付款人现在提供一线 coverage，绝大多数患者能够在没有逐步通过要求的情况下开始使用 ADS 治疗。大多数患者自付费用为零，约 90% 的患者可以在离家 10 英里范围内获得治疗，这得到了广泛、完善的护理网络的支持。随着我们进入 26 年，我们对当前状况保持清醒认识。ATR CM 上市仍处于早期阶段，仅三个季度，未来还有重要工作要做。
同时，我们已经建立了持久增长的基础，其基础是强大的价值主张、广泛的准入和稳步增长的客户需求。展望未来，我们看到通过提高诊断和治疗率来进一步扩大该类别的重要机会，我们正在通过有针对性的教育和意识提升、证据生成和诊断支持努力进行相应投资，以确保对患者的可持续长期影响。我们期待在即将举行的投资者网络研讨会上分享更多细节，该研讨会将于 2026 年 3 月 24 日纪念 Amudra 获得美国 FDA 批准用于 ATTR 心肌病一周年，并强调我们为患者取得的进展以及 TTR 特许经营权的长期增长和持久性。
接下来，我将把话筒交给 Pushkar。
谢谢 Tolga，大家早上好。正如 Yvonne earlier 强调的，2025 年确实是 Al Nylo 在管线进展和平台创新方面取得重大进展的一年。首先，我们在 2025 年启动了三项 3 期研究。Zenith 是我们针对 Zalbeceran 在高 CV 风险的 uncontrolled 高血压患者中的事件驱动心血管结局试验。我们计划招募约 11,000 名患者，如果成功，计划在 2030 年左右上市。Triton CM 是我们针对 nucrisrant 在 ATTRCM 中的事件驱动结局试验。该研究将招募约 1,200 名患者，如果成功，预计也将在 2030 年上市。Triton PN 是一项针对约 125 名遗传性 ATTR 多发性神经病患者的 nucrisiran 开放标签研究，如果成功，该适应症预计在 2028 年获得批准。
我们还扩展了临床管线，将四项新的 Alnylam 主导项目纳入临床。ALN2232，我们首个针对脂肪组织靶点 ACVR1C 的 RNAi 疗法，有可能实现持久的体重减轻，特别是减少与不良心脏代谢健康相关的内脏脂肪；ALN5288，靶向 MAP T 或 TAU，用于阿尔茨海默病和其他罕见 tau 蛋白病；以及另外两个由于竞争原因我们尚未披露细节的新项目 ALN 4285 和 ALN 4915。我们的合作伙伴也继续取得进展，2025 年有五个新的合作伙伴主导项目进入临床，涉及一系列有重大未满足需求的适应症。
我们也为我们在 Regeneron 的合作伙伴感到兴奋。我们有望在第一季度提交 Semdisaran 用于全身性重症肌无力的美国监管申请，预计今年晚些时候或 2027 年初可能获得批准。最后，正如 Yvonne 提到的，我们还推出了 Sorellis，我们专有的酶连接制造平台。因此，到 2025 年底，我们的管线拥有超过 25 个临床项目，涵盖罕见病、专科和常见病等多个治疗领域，代表着未来几年改善患者健康和创造价值的巨大机会。在这些众多项目中，有几个代表了 Alnylam 下一代变革性近期 RNAi 疗法，每个在心血管代谢领域都具有数十亿美元的潜力。
我们对 Zalbeceran 靶向 NGA 张力感到兴奋，其目标是每年仅需两次给药即可实现血压的持续控制。对于代谢疾病，我们看到了令人信服的机会，可以解决 GLP1 在超重肥胖和 2 型糖尿病治疗中留下的大量未满足医疗需求和治疗空白。在神经科学领域，Novelstrand 靶向淀粉样前体蛋白，有望用于治疗脑淀粉样血管病和阿尔茨海默病。APP 是这两种疾病的遗传验证靶点，特别是 CAA 代表着一个蓝海机会。Alnhtto2 采用独特的 Exon1 靶向方法，有望通过深度和广泛降低脑中的亨廷顿蛋白来治疗亨廷顿病，这是一种没有获批疗法的疾病。在血液学领域，ALN 6400 为靶向纤溶酶原的管线和产品提供了令人兴奋的机会，通过独特的方法解决广泛的出血性疾病，有可能在不增加血栓风险的情况下减少出血。我们的第一个适应症是遗传性出血性毛细血管扩张症，影响美国约 70,000 名患者。正如我们 2026 年管线目标中所述，我们将在今年分享许多这些项目的重要更新。在上半年，我们计划完成 CAPRICORN1 2 期试验的入组，该试验针对 mavelsuran 在 CAA 患者中的应用，并启动三项 2 期试验。
其中第一项已经完成，即 ALN4324 用于 2 型糖尿病患者的 2 期研究。该研究现在正在积极招募患者，一项是 mavelsiran 用于阿尔茨海默病患者，另一项是 ALN 6400 用于第二种出血性疾病。重要的是，我们预计今年将获得我刚才提到的几个项目的临床去风险数据。具体而言，我们预计在下半年分享 ALN 6400 项目的 1 期和 2 期结果，以及亨廷顿病和 ACVR1C 项目的 1 期数据。接下来，让我将话筒交给 Jeff，由他回顾我们的财务结果和 2026 年指引。
Jeff 感谢 Kushkal，大家早上好。我很高兴介绍 Alnylam 2025 年全年财务结果摘要，并提供我们 2026 年的综合财务指引。让我们从全年损益表结果摘要开始。2025 年全球总净 Profit 收入接近 30 亿美元，与 2024 年相比增长 81%，这得益于我们 TTR 特许经营权收入的翻倍以上，主要来自第二季度 Ambutra 和 ATTR 心肌病在美国上市后的强劲表现。这些全年结果比我们去年提供的 2025 年产品销售原始指引高出 8 亿多美元，证明了我们 ATTRCM 上市表现的强劲。
2025 年合作收入为 5.53 亿美元，与 2024 年相比增长 8%，其中包括第三季度与 Zalbeceran 的 Zenith 3 期心血管结局试验首位患者给药相关的 3 亿美元开发里程碑。全年特许权使用费收入为 1.74 亿美元，与去年相比增长 90%，主要得益于诺华的 Lequio 销售额增加。产品销售毛利率全年为 77%，与 2024 年相比下降 4%。毛利率下降主要是由于 Inbutra 的特许权使用费增加，因为 2025 年较高的收入导致支付给赛诺菲的平均特许权使用费率与上一年相比有所上升。
我们的非 GAAP 研发费用约为 12 亿美元，与去年相比增长 17%，主要是由于启动三项 3 期临床研究的相关成本，包括 Zalbeceran 的 ZENITH 3 期心血管结局试验以及 Nucreciran 的 Triton CM 和 PN 研究。非 GAAP 销售和管理费用约为 10 亿美元，与去年相比增长 22%，主要是由于支持 Inbutra ATTRCM 在美国上市的投资增加。我们实现了 8.5 亿美元的全年非 GAAP 营业收入，与去年相比增加 7.55 亿美元，主要由我之前强调的强劲收入增长推动。
今天我也很高兴地分享，我们在第四季度和 2025 年全年均实现了 GAAP 和非 GAAP 净利润的盈利，超额完成了我们的 P to the fifth by 25 非 GAAP 盈利目标。我想花一点时间感谢 Alnylam 的员工，他们在过去五年中通过积极参与和有纪律地扩展业务，使这一里程碑成为可能。最后，我们年底的现金、现金等价物和有价证券为 29 亿美元，而 2024 年底为 27 亿美元。
年内现金增加 2 亿美元的主要驱动因素包括改善的经营业绩和股票期权行使所得款项，部分被第三季度可转换再融资期间使用的净收益所抵消。现在我想转向我们 2026 年的财务指引，首先是净产品收入。我们重申了在 2026 年 1 月 11 日发布的摩根大通新闻稿中传达的 Inbutra、Onpattro、Ghiblari 和 Oxlumo 的合并净产品收入指引。我们预计我们四种商业产品的合并净产品销售额将在 49 亿至 53 亿美元的范围内，在指引范围的中点，与 2025 年相比，全年合并增长 71%，或在特许经营权层面增长超过 21 亿美元。
指引细分如下：罕见病总销售额为 5 亿至 6 亿美元，在指引范围的中点，与 2025 年相比全年增长 10%。TTR 总销售额为 44 亿至 47 亿美元，在指引范围的中点，与去年相比全年增长 83%。正如 Tolgan 在之前的评论中指出的，ATTRCM 上市仍处于早期阶段，但我们对初步势头和强劲的基本面感到满意，这支持我们 TTR 特许经营权的长期增长潜力。正如我们在摩根大通会议上强调的，2026 年 TTR 产品销售指引基于三个关键假设。
首先，我们预计美国 TTR 类别的增长将保持活跃，与往年一致。其次，在美国，随着我们的 CM 业务继续扩大，我们继续预计净价格会适度下降。具体而言，我们预测 2026 年 Mvutra 的净价格将出现中个位数下降。第三，考虑到国际市场 CM 上市定价较低对我们多发性神经病业务的影响，我们预计 2026 年国际 TTR 收入美元增长将与 2025 年一致。我还想提供一些与我们全年 TTR 收入指引相关的第一季度阶段假设的说明。
对于第一季度，我们预计 TTR 收入环比增长将远低于 25 年第四季度实现的 1.34 亿美元 TTR 增长。第一季度增长预期较低是由多种因素驱动的，包括以下方面。首先，与第四季度国际市场贡献 2300 万美元季度 TTR 收入增长不同，我们预计第一季度国际收入将减少约 2500 万美元，减少的主要原因是我们在德国的 CM 上市，我们在第四季度末下调了 Vucher 定价。正如 Tolga 之前提到的，在今年剩余时间里，我们预计随着销量增长的影响超过价格下降，国际市场将恢复环比增长。
其次，在美国，由于第一季度产品发货周数减少以及预期的年度保险重新授权的影响，我们预计第一季度 TTR 环比增长将比第四季度实现的 1.11 亿美元美国季度增长更为温和。除第一季度外，我们预计美国全年剩余时间的季度增长将更高，并且我们对全年 TTR 产品销售指引保持信心。现在回到我们 2026 年全年财务指引，我们的合作和特许权使用费收入指引范围为 4 亿至 5 亿美元，与 2025 年相比，在指引范围的中点下降 38%。
这是由于我之前提到的 2025 年实现的一次性 3 亿美元 Albisran 开发里程碑今年不会重复。我们预计与罗氏和再生元的合作伙伴关系相关的合作收入以及诺华的 Lecvio 特许权使用费将推动我们今年大部分的合作和特许权使用费收入。我们的非 GAAP 研发和销售及管理费用合并指引范围在 27 亿至 28 亿美元之间，该范围的中点与 2025 年相比增长 26%。今年研发费用的增长驱动因素包括临床研究投资的增加，包括 Zolbeciran 和 nucreseran 的关键 3 期研究的继续，以及早期管线投资，以提交 3 至 4 项新的 IND 并支持向新组织的递送扩展。
销售和管理费用的增长将主要由支持 Inbutra 在美国和特定国际市场用于 ATTRCM 的持续上市活动驱动。现在让我把话筒交回 Christine，由她协调我们的问答环节。
Christine 谢谢 Jeff。操作员，我们现在将电话开放给已拨入者提问。如果您想提问，请每人提问一个问题，然后如果有其他问题，请重新排队。
谢谢女士们、先生们。我们现在开始问答环节。如果您有问题，请按星号键，然后按数字 1。在您的按键式电话上，您会听到提示音，表示您的手已举起。如果您希望退出提问流程，请按星号键，然后按数字 2。如果您使用免提电话，请在按任何键之前拿起听筒。请稍等，第一个问题是来自 Fifto 的 Paul。请发言。
嘿，早上好。你们能听到我说话吗？
是的，我们能听到。谢谢。
好的，太好了。早上好。非常感谢，感谢您回答我的问题。我想知道您能否评论一下到目前为止在 2026 年新患者 Ads 的情况以及一线的混合情况。对于 vitricran 与 defamatis 的转换，以及您如何看待这在今年的发展以及指引中的假设。谢谢。
是的，这是个很好的问题。我认为重要的是要强调我们对 Ambutra 的上市到目前为止是多么满意。你知道，一开始就表现强劲，我们正在朝着超越类似产品的上市迈进，并真正建立一个长期的特许经营权，这非常重要，所有基本面都已到位，以推动 Ambucha 的持续增长，我认为我们 2026 年的指引和 20 年的目标都强调了这一点，但 Tolkien 也许你会具体谈谈你对市场的看法。
谢谢 Ivan。早上好 Paul。看，正如 Yvonne 强调的，真正让我们有信心重申指引的是基本面。如果你仔细想想，我们实际上已经改善了我们的一线准入。我们显然看到医生和患者的偏好正在加强，更重要的是，随着更多患者进入市场，类别增长健康。这些趋势在进入摩根大通会议时就已经存在，并且继续增强，这就是我们对今年保持信心的原因。太好了，谢谢。请下一个问题。
下一个问题来自高盛的 Solvim。请发言。
早上好。感谢您回答我的问题。如果我能跟进一下对 TTR 特许经营权今年指引的信心。请谈谈我们在第一季度迄今为止的处方中看到的波动，以及您如何看待今年或明年新潜在市场进入的定价动态，以及欧洲的增长动态。谢谢。
是的，所以我先回答定价问题。我们感觉今年在准入方面处于非常有利的位置。绝大多数患者已经获得一线准入，无需必要的步骤编辑，大多数患者继续支付 0 自付费用，部分得到我们基于价值的协议的支持，事实上，这些协议中的利用率目前相当低。在定价方面，我们的净价格在 25 年下降了中个位数，我们 26 年的指引假设类似的中个位数下降。这种动态已完全纳入我们现在的展望中，至于 27 年。
显然现在提供具体指引还为时过早，但我们进入 26 年时感觉非常有利。
谢谢。请下一个问题。
下一个问题来自奥本海默的 Costa。请发言。
感谢您回答我们的问题，并祝贺您度过了强劲的一年。我们有一个关于季节性的问题。您在第四季度是否看到任何季节性因素？可能是患者因为假期将注射推迟到下一季度，这是否可能成为 2026 年第一季度的推动力。谢谢。也许这个问题交给你，toggle。我想我们谈到了第一季度的情况，这在行业中实际上是非常典型的。但是 toga，你想。
是的，所以我实际上会退后一步，开始考虑季度总增长，而不是月度波动。如果你回顾历史，虽然季度增长有所波动，但长期类别趋势一直是强劲且持续的增长，在过去几年中约为 40% 以上。因此，即使在第四季度，随着我们退出该季度，我们也看到势头有所改善。现在，正如 Yvonne 强调的，第一季度在整个行业中具有相当的特殊性。我们当然看到了一些这种情况，但我们相信，这种季节性确实不会影响我们在该类别中建立的潜在势头。
谢谢。请下一个问题。
下一个问题来自 TD Cohen 的 RITU。请发言。早上好，各位。嗨，早上好。
感谢您回答问题。我想问一下 2026 年的 gross to net 模式。Tolga，你提到了中个位数。这是第一季度的逐步调整，然后在今年剩余时间保持平稳，还是会逐渐进行？你知道，基本上我是在问全年的准入讨论是否都已完成，也请您评论一下 Salvin 的问题，即潜在的长期竞争动态是否影响您对全年 gross to net 的思考。谢谢。
也许 Jeff，你先回答一般的 gross to net 问题。然后 Tolkie 可能有一些其他观点。
是的。再次说明，今年美国市场的定价指引是中个位数的净价格下降，与 25 年类似，预计将在全年逐渐进行，而不是全部在第一季度预先进行。逐渐地。
是的。至于 27 年的展望，正如我们强调的，目前发表任何评论确实为时过早。我们不知道他们的数据会是什么样子。我们不知道他们的标签会是什么样子。但我可以说，考虑到我们在 D 部分与 D 部分相比的定位，我们实际上相信我们在管理增长方面处于非常有利的位置。事实上，如果你考虑我们提供的指引，或者我应该说我们 2030 年的目标，我们确保 2030 年 25% 的复合年增长率增长肯定纳入了一些这种考虑。
我们相信我们将能够保持并增加该类别的价值。
谢谢。好的，谢谢。下一个电话来自杰富瑞的 Mari。请发言。
嗨，早上好。感谢您回答我的问题。您在摩根大通会议上对此发表了一些评论，但想知道您提到的五年战略中，作为约 30% 收入研发支出的一部分，选择外部创新。您能否详细说明一下？我们是否应该期待像罗氏与 Zalvisirin 那样的额外合作伙伴关系或其他形式的许可？关于外部 BD 交易的时间、规模和范围，是否有更多信息？
是的，不，谢谢。感谢这个问题。看，我认为重要的是要强调我们确实专注于我们丰富的内部管线，这确实为增长做好了准备。但鉴于我们不断增强的财务状况，开始对能够提供技术和早期药物获取机会的精选创新持开放态度是有意义的，这些创新可以补充我们现有的商业组合，你知道，研发管线。我认为同样重要的是要说明，我们对内部创新有非常高的科学和财务标准，在评估外部机会时也是如此。
谢谢。下一个问题。
下一个问题来自美国银行的 Kazim。请发言。
嗨，早上好。感谢您回答我关于 Christeran 的问题。您谈到了您可能在 2030 年代初，比如说 2030 年左右推出的时间。我们应该如何看待该产品上市后对您营业利润率的影响？实际上，即使它可能具有您描述的更频繁给药的更好特性，您认为患者需要多长时间才能意识到这一点，相对于从 boot tree 转换到 nucristiran 当它上市时？谢谢。
所以这里有几个问题。我的意思是，我会重申我之前的一些言论，即，我的意思是我们对 Nuprisiran 真的很兴奋。你知道，我们相信如果它成功，我们有很高的信心。是的，它将具有同类最佳的特性，这将导致患者的快速采用，而且新 cruise ramp 没有特许权使用费义务。因此，显然这将在 2030 年后对我们的利润率产生重大积极影响。正如我所说，我们预计到 2030 年利润率可能达到 40% 左右。
而且，只是补充一点，我的意思是，如果你看看到 2030 年我们业务的共识毛利率，是 70% 左右，我会说其中绝大部分与我们支付给赛诺菲的特许权使用费有关。所以这告诉你，如果我们拥有我们期望的 ncreaser in 的特性，2030 年后提高利润率的机会。
太好了，谢谢。请下一个问题。
下一个问题来自加拿大皇家银行资本市场的 LUCA。请发言。
哦，太好了。
非常感谢您回答我的问题。恭喜取得进展。也许我可以转向管线 pushkill。您能再谈谈亨廷顿病吗？我假设今年晚些时候您会向我们展示一些关于突变亨廷顿 dcs 减少的初步药效学数据。但我们都知道亨廷顿病是一种进展相对缓慢的疾病。所以我假设像 CUH drs 这样的临床数据将是相当初步的。这样说公平吗？如果是这样，您是否愿意仅凭借目标参与数据就开始关键的 3 期试验，还是会等到看到明确的功能信号后再这样做？所以我的问题是，你知道，也许带我们了解启动亨廷顿病安全研究试验的通过/不通过决策是什么样的。
非常感谢。
哇，这是个很棒的问题。感谢您提出关于我们亨廷顿病项目的问题。这是，你知道，一个我们有很高信心解决的项目，我想我们都知道这是一种令人难以置信的毁灭性疾病。但这个问题中有很多内容。Bushkill。
是的，Luca，很乐意回答。正如我提到的，正如你强调的，亨廷顿病的未满足需求是无可争议的。我们对我们的方法感到非常兴奋。我们有一种 SRNA，它靶向整体 Hunsyman 蛋白，但特别也靶向这个外显子 1 片段，这被认为是疾病传播所必需的。所以我们认为我们有一个非常独特的方法。你知道，我认为，不幸的是，以前的方法并没有真正解决这个问题。有趣的是，确实解决这个问题的一种方法是 unicure 方法。我们都看到了最近来自那里的数据，表明通过自然历史数据，可能在疗效方面出现了有利的趋势。
所以我们对这种方法感到非常兴奋。我们现在正在亨廷顿病患者中进行 1 期项目，我们真的试图看到令人信服的亨廷顿蛋白降低证据以及安全性。你会记得，该领域的先前努力受到挑战，因为他们无法将敲低水平提高到约 20% 以上。然后它们与安全问题相关，NFL 增加，脑室内扩大等。所以我认为这是 Luca，我们要寻找的前两件事。我们能达到良好的敲低水平吗？我们希望达到 50% 以上。
我们能持久且安全地做到这一点吗？正如我们提到的，我们将在今年年底公布一些数据。你说得对，我不会期望在那时有很多临床数据。就 cuhdrs 而言，这确实是，你知道，相对较少的患者数量。所以，但是，你知道，我们希望，再次，如果我们看到这两个迹象，那么关于你的第二部分。看，这是，再次，鉴于未满足的需求，这是一个我们非常希望尽快加速的项目。
我们希望以负责任的方式做到这一点。但是你会看到我们尽我们所能尽快将其带给患者，并随时向你通报情况。
谢谢，Kushko。请下一个问题。
下一个问题是 William Blair 的 Miles。请发言。
嘿，感谢回答问题。另一个关于肥胖管线的问题。优先考虑 ACV R1C 资产或 Elk 7 而不是像 Inhibi 这样的 1 期试验的理由是什么？然后是该数据将产生的目标产品概况。它是否与我们从 Arrowhead 的同行那里看到的相当，或者您是否追求在疗效方面更优越的东西。非常感谢。直接问你。
是的，谢谢，Myles。所以，看，我们，你知道，我认为我们在超重肥胖领域和糖尿病领域看到了巨大的机会。我认为 GLP1 显然彻底改变了那个领域。但是我们，我认为，很好地认识到，实际上在体重减轻方面有很多未满足的需求。1C 减少，没有 GLP1 带来的肌肉损失和耐受性问题。所以我们带来了，我们优先考虑 ACVR1c，因为两者，我认为，在我们的临床前工作中，基于遗传学临床前模型，以及我认为你从 Arrowhead 看到的一些新兴数据，你看到 ACVR1C 似乎是更有效的靶点。
所以我们当然优先考虑了这一点，我们对 him 和 E 感兴趣。但我们认为 ACVR1C 更有趣，我认为。你知道，我认为这里另一点值得注意的是，我认为当你查看 arrowhead 和 wave 数据时，我认为人们对他们可以实现的单药减肥幅度存在疑问。我认为这是一个我们必须特别深思熟虑的领域。我认为我们处于独特的位置，可以考虑，你知道，我们可能能够瞄准的独特患者群体，寻找能够为该领域患者带来不成比例益处的独特组合。
但这就是优先考虑 ACVAR1C 的原因。正如我所说，我们预计在今年年底分享一些结果。
谢谢。下一个问题。
下一个问题来自摩根士丹利的 Mike。请发言。
早上好。感谢您回答问题。也许我可以问一个关于心肌病和那里趋势的问题，特别是市场份额。显然，您在二线环境中获得了一些不错的份额增长，一线也有积极趋势。只是好奇，特别是在一线，随着我们度过这一年，您是否期望这些份额趋势继续增加？谢谢。
是的，我们对我们看到的广泛而平衡的准入感到非常满意，Tolka。
是的，我的意思是，Mike，正如你在我们分享的数据中看到的，特别是关于新品牌动态，我们接近与 Tef Amitas 几乎持平。那里的目标是表明，在一个不断增长且竞争日益激烈的类别中，我们能够取得有意义且快速的进展。现在，就 26 年而言，显然我们重申了 26 年全年指引，给我们信心的是我们在一线准入方面取得的持续进展、医生和患者偏好的上升，以及重要的是，健康的类别增长。这些是进入摩根大通会议时的驱动因素，我们继续看到它们得到加强，这显然支持我们 26 年的展望。
当然，我们将在三月底举行 PTR 网络研讨会，这将是一个重新思考我们如何为未来建立这个非常令人兴奋的特许经营权的机会。感谢您的宣传。好的，下一个问题。
下一个问题来自 Piper Sandler 的 Ted。请发言。
太好了，非常感谢。也许再深入探讨一下外部合作。根据您之前的评论，Yvonne，我们是否应该更多地考虑互补技术，无论是递送类型还是其他 RNA 机制。谢谢。
是的，不，我认为，我认为，我认为，我认为这是绝对正确的。我的意思是，我们正在寻找，你知道，有良好战略契合度的领域，所以机会是对我们正在做的事情的补充。你提到了递送。那是，你知道，一个需要考虑的潜在方法。你知道，我们有一个非常令人兴奋的内部管线，所以我们将非常谨慎地选择那些实际上帮助我们加速内部创新并补充我们当前组合的外部创新。但是 Kishkal，你想补充什么吗？
不，我认为你已经涵盖了，Yvonne。我认为我们将关注从技术角度互补的领域，帮助我们更快地为更多患者带来药物。
太好了。好的，谢谢，Nick。
感谢这些信息。
下一个问题来自巴克莱的 Ellie。请发言。嘿，各位，感谢回答问题。也许只是一个大方向的问题。在新兴的早期管线中，哪些项目是您最兴奋的。
或者您认为哪些风险最低？然后第二个问题，您提到美国 2026 年净价格预计中个位数下降。您对 2027 年的预期是什么？我们应该期待类似的情况，还是可能因为新的竞争对手而更多或更少？谢谢。
哇。我认为一开始是想让我们说出我们最喜欢的项目。是的，我的意思是 Ellie，我认为就像在你的孩子之间选择一样。所以我们有一些非常令人兴奋的机会。我认为就你的问题而言，哪些风险最低，我认为，看，显然 Nucriseran 的风险尽可能低。我们显然毫不怀疑 TTR 沉默对多发性神经病和心肌病都有帮助，而且这种药物将实现 95% 的沉默。一年两次给药 Salvisiran 已经在四项 1 期和三项 2 期研究中显示出令人信服的血压降低，在背景药物之上，具有持久的特性。
正如 Williams 教授去年在 esc 上强调的那样，有大量数据表明血压的持续控制应该会在心血管结局方面带来巨大益处。所以我不认为，我认为这是相当低风险的。我认为展望未来，我们有许多其他项目，我认为实际上在 26 年和 27 年期间，我们将获得非常有说服力的数据，从而降低风险。如果你考虑亨廷顿病的数据，或者如果我们，正如我刚才在对 LUCA 的评论中提到的，在 CAA 中，我们将获得一些关于超重、肥胖、糖尿病的许多不同项目以及一些我们实际上还没有的项目的概念验证数据。
当然还有纤溶酶原项目，我们去年在 RD 日已经分享了令人信服的数据，证明了我们看到的凝块稳定的作用机制，非常强的遗传学。所以我认为这已经大大降低了风险。你知道，你看到了我们在那里的信心。我们已经启动了一项 2 期试验，我们谈到了启动第二项 2 期试验，所以我们正在快速推进这个项目。所以我对未来的机会感到兴奋，正如我所说，有很多令人兴奋的潜力来帮助患者并创造价值。
是的，这很棒。我认为 Nylam 真正不寻常的故事是我们实际上有一个低风险的有机产品引擎，这给了我们巨大的杠杆，帮助我们加速创新步伐，并允许我们通过这个经过验证的平台扩展成为一个多特许经营增长公司。正如 Pushkar 强调的，我们有许多，你知道，近期的机会将这些项目真正转化为对患者重要的药物。Jeff，你想补充任何。
关于 Elliot 问的定价问题的观点？我认为自从我们在美国推出心肌病和标签以来，我们一直一致表示，随着业务规模的扩大，预计净价格会逐渐下降。再次，我们正进入第二年，对吧。第一年是中个位数的价格下降。这是我们在第二年的预期。我想说，在我们给出的长期指引中。正确。25% 的复合年增长率。这是在此期间的预期。
太好了，Jeff。抱歉，当我们有这些多部分问题时，有时其中一个问题会从列表中滑落。Torga，你有什么要说的吗？
是的，我也有一个多部分的回答。我的意思是，看，只是为了支持 Jeff 的观点，关于预期的新竞争可能如何影响定价，正如我们重申的，首先，我们在准入方面处于非常有利的位置。我们在 26 年已经建立了这个特许经营权的可信度和持久性。
而且，如果你考虑潜在的新兴竞争，我们实际上已经在多发性神经病适应症的竞争领域，我们已经能够确保患者获得良好的准入，自付费用有限。所以我认为我预计，显然我们提供了 2030 年的目标，25% KC 的价值增长仍然存在。所以我们对 27 年的前景也感到满意。
好的。好吧，我希望我们涵盖了你问的所有问题。请下一个问题。
下一个问题来自 Evercore isi 的 Corey。请发言。
嘿，早上好，各位。感谢您回答问题。我想这在某种程度上与您刚才谈论的内容有关，但竞争性 silencer 数据显然预计今年会公布。我对您对该资产基于其试验获得差异化标签的潜力的最新看法以及如果确实如此，您如何看待这对 Mbutra 可能产生的商业影响感兴趣。谢谢。
好的，我认为这个问题既有商业角度，也有开发角度。所以我认为。我认为，Tolka，你想先发表一些评论，然后我们交给 Pushkar。是的，在我交给 Pushkar 之前。我的意思是，看，在没有看到他们的数据的情况下评估影响显然是困难的。而且，你知道，过早推测他们将扮演的具体角色是不成熟的。也就是说，我认为真正重要的是要强调这个类别仍然是非常大且服务严重不足的市场，额外的进入者肯定会帮助推动诊断和治疗率，我们相信这最终将使患者受益并扩大类别。所以从我们的角度来看，我们感觉非常有利。我们有先发优势，因为我们具有快速、深度和持续的敲低特性、强大的临床数据包，以及显然方便的季度给药。所以也许，Pushkal，你可以。
是的，我认为，Corey，我期待看到结果。显然，我们没有魔法水晶球。我们将看看结果如何。但我认为我们的预期是该研究将是积极的。他们已经表明，你知道，在几个月内发生的良好敲低。所以我会期待。而且他们有一个大型的，你知道，结局研究，无论是单药治疗还是联合治疗。所以我预计结果将是积极的。我认为，你知道，我们会关注几个方面。你知道，首先，我们显然想看看出现的安全性概况。
这是在一个年龄较大且较虚弱的人群中的 ASO。所以看看这如何出现会很有趣。然后在疗效方面，看，我认为，你知道，再次，我认为我期望看到，你知道，对结局参数的有利影响。正如我们在 Helios V 中用 Wutricran 所展示的那样。我认为有一些猜测，他们是否会在联合治疗中有更强的信号，例如，因为他们会有更多的患者在背景稳定剂之上。我的假设是，我没有理由认为治疗效果大小会与我们在 Helios B 中已经确立的有任何不同。
现在，他们在该亚组中可能有更窄的置信区间或更强的 P 值，但就效果大小而言，我预计不会有实质性差异。我认为这将与我们看到的一致。你的问题是，我认为，最关键的一个，那就是这将如何影响标签？我只想指出，我们的标签已经显示提供了关于使用和不使用稳定剂的数据，并且特别指出治疗效果在两个人群中是一致的。所以我们有一个非常广泛的标签。
所以我不知道，你知道，我没有预见到标签会如何基于该亚组的统计显著性而有实质性不同，但这还有待观察。但这就是我的看法。
非常有帮助，谢谢。
下一个问题，下一个问题。
下一个问题来自 Truist 的 Danielle。请发言。
嘿，各位，我是 Alex，代表 Danielle。感谢您回答问题。只是关于 Amputra 在社区中心的准入问题。我想知道您是否了解由于 Amputra 的高成本和潜在的库存犹豫，目前有多少市场无法进入？只是好奇您是否了解新诊断中有多少比例来自社区中心，以及 Amputra 患者中有多少比例在社区环境中得到积极管理。非常感谢。
是的，我的意思是，让我非常快速地回答，因为我认为您强调了是否存在准入问题，我们从付款人角度首先强调，我们感觉在准入方面处于非常有利的位置。再次，绝大多数患者可以一线使用 Almutra，无论这些患者在何处获得药物，正如我们强调的。首先，我们的经验是，它非常广泛和平衡，就社区环境患者而言，我们已经能够达成替代护理地点协议，90% 的患者已经在其住所 10 英里范围内获得 Ambutra 注射。
我们正在继续扩大该网络。但我认为我们在 25 年内已经达到了那个临界点，我们显然会继续努力。
太棒了。好吧，我相信这是我们的最后一个问题，所以我想感谢今天参加我们会议的所有人。显然，2025 年是非凡的一年，我们成功推出了 Amputre 和 TTR 心肌病。我们在整个管线中取得了重大进展，我们实现了可持续盈利。当我们开始我们故事的下一章时，我们期待执行我们的 2026 年目标和更广泛的 2030 年战略，以加速创新和扩大影响。感谢所有参加通话的人，祝您有美好的一天。
女士们、先生们，今天的电话会议到此结束。感谢您的参与，现在您可以挂断电话了。萨。