克里斯·奥格登（首席财务官）
肖恩·麦卡锡（总裁、首席执行官兼董事长）
迈克尔·施密特（古根海姆）
欢迎参加本次炉边谈话。我是迈克尔·施密特，古根海姆的高级生物技术分析师，非常荣幸欢迎CytomX的首席财务官克里斯·奥格登。CytomX是古根海姆新覆盖的研究对象。对我们来说，这是一个我们非常兴奋的故事，尤其是其领先项目。但是克里斯，为了铺垫一下，我想我们很多人在某种程度上都熟悉CytomX，因为这家公司已经存在了一段时间。但请提醒我们公司目前的状况、其生命周期以及关键价值驱动因素是什么。
好的。在我们开始之前，感谢迈克尔和古根海姆团队邀请我们参加此次会议。很高兴能与您和团队合作。提醒一下，我将发表前瞻性陈述，因此请参考我们向美国证券交易委员会提交的文件。是的，CytomX已经存在了一段时间，我们真正开创了大规模生物制剂领域。我们在这项技术上已经研究了15年以上，并且确实在这个领域开创了许多先例。对于那些不熟悉的人来说，基本思路是你可以在抗体或生物制剂形式上戴上一个“面具”，基本上可以优先在肿瘤细胞中实现结合和激活，因为失调的蛋白酶微环境会剪切这个“面具”，使药物能够结合并产生强效活性，而“面具”在循环中的健康组织中保持原状。
这确实是公司背后的理念。随着时间的推移，我们开创了多种形式。这可以应用于抗体药物偶联物、T细胞衔接器，我们还有一个细胞因子项目。如今公司的重点确实是两个临床项目。我们将大部分时间讨论领先的临床项目，即MAST、EPCAM ADC。实际上，我们的两个临床项目都是我们技术最集中的应用，无论是在产品概念方面，还是在我们如何思考针对我们试图解决的临床问题的正确“掩蔽”策略和正确形式方面，都是我们有史以来最集中的应用。
因此，我预计今天我们将主要讨论我们临床管线的应用。
很好。那么或许我们直接谈谈Varsetta M，正如您提到的，这是您的EPCAM ADC。是的，或许先谈谈靶点，是什么让EPCAM成为一个引人注目的靶点，可以用ADC或更具体地说，用掩蔽ADC来靶向？
是的，EPCAM，即上皮细胞黏附分子，是一个已知已久的靶点。它是多年来已知的最广泛的实体瘤靶点之一。它在大多数实体瘤中高表达，最初被发现为结直肠癌抗原，因为它在结直肠癌中表达量非常高。所以这确实是它首次被发现的地方。由于EPCAM一直备受关注，之前针对它的药物研发尝试遇到了毒性问题，因此无法进行全身给药。之前的高亲和力EPCAM抗体在相对低剂量时就会出现胰腺炎和肝毒性。
这限制了其开发。所以首先，从其丰度来看，它是一个非常有吸引力的靶点，但存在一些剂量限制性毒性，这正是掩蔽技术发挥作用的地方。我们认为掩蔽技术——稍后我们将在讨论中谈到临床结果——但我们相信掩蔽技术可以帮助打开治疗窗口。那么为什么是ADC呢？我们在形式和有效载荷（即杀死癌细胞的实际效应物）方面都进行了深入思考，您知道，首先ADC是高度验证的形式。所以我们认为这个领域风险更低。
我们选择在这个ADC上使用拓扑异构酶1（Topo1）载荷，很大程度上是因为伊立替康（irinotecan）是一种Topo1抑制剂，是结直肠癌多线治疗中的标准治疗药物，是标准治疗的重要组成部分。因此，结合高表达的结直肠癌抗原（之前因毒性而受限），我们认为掩蔽技术可以解决毒性问题，同时效应功能在结直肠癌中风险较低，并且我们知道它可以帮助杀死肿瘤。我们真的认为这是利用我们的技术进行非常初步的结直肠癌重点开发，然后在此基础上可能扩展到其他EPCAM表达肿瘤的正确组合。
您能否提醒我们，除了结直肠癌之外，在靶点表达和机会方面，哪些肿瘤类型在您的列表中排名最高？
是的，有很多。我们还没有具体说明接下来可能针对哪些肿瘤。我们正在深入思考这个问题。但举个例子，它在大多数实体瘤中都有表达，包括其他胃肠道肿瘤。比如胃癌、胰腺癌。它在前列腺癌、三阴性乳腺癌、肺癌等肿瘤中表达也非常高。所以有很多机会。我们的首要任务是推进这个ADC在结直肠癌中的研究。但随着我们在这方面了解更多，我们将开始考虑其他肿瘤类型，预计至少在今年下半年开始在一些适应症中开展重点工作，以真正扩大Varsetta的泛肿瘤应用愿景。
好的。那么你们去年公布了Varsetta M在结直肠癌中的一些非常令人兴奋的早期I期数据。请提醒我们这些早期数据集的关键要点，以及它如何为研究的更大规模扩展部分（第二部分）提供信息？
是的，好问题。在深入数据之前，或许先对结直肠癌做一些背景说明。只是为了提醒大家。全球有190万例病例。是全球癌症死亡的第二大原因，在转移性情况下，五年生存率为13%。这是整体结直肠癌的情况。最近在美国宣布，50岁以下患者的结直肠癌是癌症死亡的主要原因。背景是，从治疗角度来看，结直肠癌领域没有太多创新。我们在其他实体瘤如肺癌和乳腺癌中看到了创新，但结直肠癌在很大程度上仍然是化疗和一些较老一代的单克隆抗体。
就我们的具体数据而言，确实没有突破性进展。我们从最新线的患者开始。所以这是转移性结直肠癌，真正的最后一线。因此，我们的患者平均接受过四种先前治疗（从中位数角度）。所以实际上是五线患者群体。我们没有进行筛选，我们没有针对靶点进行筛选，因为靶点表达非常高。我们没有筛选其他临床特征，如肝转移或通常导致预后不良的KRS突变。因此，在这种情况下，患者的选择确实非常困难。所以目前这类患者的标准治疗在应答方面。
使肿瘤缩小的应答率为1%至2%，无进展生存期（PFS）仅为几个月。不幸的是，总生存期为六或七个月。所以情况非常非常困难。在这种背景下，我们在初始I期数据中显示的是28%的客观应答率。所以大约近三分之一的患者有应答。我们有94%的疾病控制率。因此，在关键剂量范围内，18名患者中有17名看到了药物的一些临床益处，早期估计的无进展生存期（PFS）为5.8个月。因此，在我们看来，在一个非常难以治疗的患者群体中，这是一个非常强劲的开端，而且看起来是一种有效的药物。
让我们也谈谈安全性概况，以确保我们有完整的背景。因此，关于安全性，正如我提到的，这是一种针对以前没有治疗窗口的靶点的掩蔽ADC。所以首先，我们没有看到限制其他疗法的典型EPCAM毒性。在初步观察中，我们没有看到胰腺炎，也没有看到肝毒性的信号。就我们所看到的ADC而言，通常会出现一些血液学毒性、血细胞减少、一些胃肠道毒性。总的来说，我想说血液学毒性看起来非常合理，可控。
我们遇到的一个真正的毒性是腹泻，约21%的3级腹泻，这对于Topo1载荷（包括其他ADC和伊立替康）来说并不意外。但这确实是我们在进入下一步时需要更多了解的关键问题，我们可以在几分钟内详细讨论。
好的。您刚才描述的数据是关于三个活性剂量的，对吧。显然，你们现在在这三个剂量下招募了更多的患者。正如我们之前讨论的，本季度晚些时候将有一个非常重要的更新。请提醒我们，你们试图实现什么目标，以及如何根据这些数据进行剂量选择。
是的，所以在这个令人鼓舞的初始数据集之后，我们决定在看到药物活性的三个剂量下进行扩展。我们将其视为一个剂量范围。这些剂量是7.2毫克/千克、8.6毫克/千克和10毫克/千克。因此，正如我们在展示数据时所传达的，我们的目标是将这三个剂量扩展到每个剂量水平约20名患者，以更好地了解整个范围内的疗效和安全性，从而更好地为后期开发的潜在剂量提供信息。
我们随后在第四季度宣布，我们将入组人数扩大到我们计划在第一季度数据更新前目标约100名患者。因此，总体目标是更好地了解该剂量范围内的疗效，更好地了解该剂量范围内的安全性，以真正确定药物的最佳治疗窗口，为研究的下一步提供信息。
显然，早期I期数据，我认为是18名患者。是的，评估了18名I期患者，显然样本量很小，但相对于该环境下的历史数据，你们已经处于非常活跃的领域。那么，你们将应用哪些指标，或者如何考虑选择一个或两个剂量进行推进，以平衡疗效和耐受性，以及你们将评估哪些其他关键结果？
是的，我的意思是，很难预先定义确切的指标，但我们考虑的一些关键指标。因此，在这个更大的数据集中，目标一是看到药物的整体概况在您提到的18名患者的有希望的开端的一定范围内得到复制。所以我们将关注的是各剂量的应答率，即按剂量划分的应答率。我们也越来越关注无进展生存期，并希望在每个剂量下都有一个估计值。您知道，我们认为PFS之所以重要，有多个原因。
其一，它确实整合了患者体验中的疗效和安全性，并且在我们考虑后期研究时将变得越来越重要。您知道，最终无进展生存期和最终总生存期将是关键结果。因此，我们认为按剂量划分的PFS将是一个重要的指标，可为我们在该剂量范围内的思考提供信息。然后，所有这些都在安全性概况的风险获益背景下，以及这些因素如何相互配合。我提到了胃肠道毒性腹泻，我们专注于了解其病因、缓解和管理策略。
我们在2025年第二季度扩展时确实实施了一些预防性措施，即预防性洛哌丁胺。因此，我们将在这个更大的数据集中了解这一措施的效果。
好的。所以听起来你们认为腹泻是脱靶效应，对吗？或者可能与载荷有关，请提醒我们。在I期是否没有实施任何预防措施来缓解腹泻，对吗？
让我先回答第二个问题。在I期，我们当时没有指导使用预防措施。我们试图在剂量递增早期了解安全性概况。所以这确实是在剂量递增后实施的。关于它的来源。简短的回答是我们不知道。当然，如果你看拓扑异构酶1抑制剂，包括ADC和/或伊立替康，这当然可以用载荷来解释。这是我们从Immunogen授权的新型连接子载荷，所以当然可以用载荷来解释，也就是说EPCAM靶点在健康组织的胃肠道中表达，而我们的掩蔽技术。
思考方式是，我们认为它将结合曲线偏移约100倍，因此可能存在低水平的结合。所以简短的回答是我们不知道。我们的重点是试图理解它、缓解它、管理它，并真正优化患者的风险获益，以确定如何在临床上最佳使用该药物。
好的。那么有多少比例的患者或研究有机会使用预防措施？
是的，对此我们无法具体评论。我们将不得不根据数据和经验以及从中了解到的情况来判断。正如您可以想象的，结直肠癌患者的胃肠道情况可能很复杂。他们在先前的治疗中经常看到腹泻作为副作用。因此，研究人员确实需要这种自由裁量权来管理这些情况，但他们非常适合这样做。
有道理。请提醒我们，在I期的早期观察中是否看到剂量反应，或者您是否期望在这个更大的研究样本量中看到剂量反应？
是的，在第一个数据集中，您知道，数量太少，无法就疗效或安全性得出任何明确的剂量反应结论。我们确实在最高扩展剂量下看到了数值上更高的应答率，但我们真正关注的是活性范围，您知道，整个药物的总体疾病控制率和28%的应答率是我们思考的方式，然后在该组中的安全性也是如此。您知道，在更大的数据集中，ADC通常会显示出一些剂量反应。
因此，在更大的样本中，我们预计在疗效和安全性的剂量反应方面会出现这种情况，这本质上是我们试图了解的。以及在何处找到治疗窗口的最佳点和患者的正确风险获益？
好的。那么您的理想结果是什么？我的意思是，在我看来，你们已经处于一种有前景的药物领域。在结直肠癌中，目标是复制I期数据，还是在大样本中有更多细微差别？
您知道，我认为在较高层面上，目标一是在更大的样本量中保持这种概况。您知道，考虑到结直肠癌未满足的需求以及那里缺乏创新，这将非常令人鼓舞。患者需要新的疗法。您知道，我想说除此之外，我们确实着眼于药物开发的下一步。因此，正如我提到的，我们想更多地了解剂量范围，并开始缩小后期开发的剂量可能在哪里。
因此，我们预计在数据支持下，到年中，通过这项研究的一些额外随访，可能会与FDA进行一些讨论，以真正确定下一项研究的样子。我们希望这可能是一项注册研究，并目标不迟于2027年上半年启动。
有道理。是的，这很好地引出了我的下一个问题。那么您如何考虑市场路径，显然最初是在结直肠癌中？
是的，显然首先我们考虑的是速度，因为患者确实需要新的疗法。根据我们今天从我们提出的第一次更新中了解到的情况，正如我提到的，基于该概况，我们认为一项后期研究对比单药TKI（例如奎扎替尼）——其应答率确实为1%至2%，无进展生存期为3.7个月——我们认为，如果情况保持不变，这将是一项风险极低的研究，我们可以非常快速地执行。因此，这可能是该药物创造价值、快速上市的重要途径。
也就是说，我们不排除可能进行一项与朗斯夫（Longsurf）和贝伐珠单抗联合用药的头对头研究，这是三线治疗中最常用的药物。虽然治疗方案高度分散，但这是三线治疗中最常用的药物。该药物的PFS约为5.6个月。因此，我们确实希望看到我们的数据成熟，如果PFS数据成熟且积极，我们会考虑长期方案。该药物的愿景是真正取代化疗，特别是伊立替康。所以后期是目标一，确定这一点。
但我们确实希望开始获得联合用药的经验，我们在本季度第一季度开始与贝伐珠单抗联合使用，以了解联合用药概况。最终，化疗联合用药将使其更早线应用，特别是二线应用，以取代伊立替康。
是的，有道理。所以我们有时会被问到关于竞争格局的问题。显然，可能有Cabo PD1联合疗法即将进入市场，有待确定，然后显然有几个ADC，默克的CCAM ADC和APF的CMET ADC。您认为与其他ADC相比，您的精准度如何？
是的，嗯，我想说的第一件事是，您是对的，Exelixis的药物，我认为有一项积极的研究。结直肠癌领域还有其他一些读数。我的意思是，我们的总体观点是，在结直肠癌领域的所有事物中，您知道，ADC数据是迄今为止最引人注目的。所以，您知道，我们可以说ADC正在进入结直肠癌，这是一个非常令人兴奋的机会。而且您知道，我们认为我们有一个非常好的ADC。正如我提到的，考虑到其广泛的表达，可能是一个理想的靶点。
您知道，我们认为在所有治疗线中都是如此。所以我们认为我们在竞争格局中处于非常有利的位置。正如您提到的，有一些来自大型制药公司的其他竞争ADC，ABBV400，其靶点是CMET，我们估计在约三分之一的结直肠癌患者中表达。所以在结直肠癌中，它是表达范围较窄的靶点。然后是默克KGA的Secam5 ADC，他们已经公布了数据，您知道，初步结果令人鼓舞。我们认为，您知道，这两种药物，您知道，他们公布的数据是令人信服的，并且在最终定位方面对我们来说降低了风险。
我认为这将在更大规模的研究中确定。但我们的看法是，这是一个非常大的市场，有很多未满足的需求，我们在这个领域有一个令人信服的药物，确实处于结直肠癌ADC创新的前沿。
好的。您提到了计划中的贝伐珠单抗联合研究。您是否也在考虑其他联合用药，例如PD1或其他已批准用于结直肠癌的疗法？
我们正在从关键路径的角度考虑所有这些事情。我们将从贝伐珠单抗开始，基于其在结直肠癌中的广泛使用。而且您知道，我认为可能有直接的途径在三线扩大可及市场，并可能在二线解锁。在二线，我们可能需要化疗联合用药。所以，您知道，我们还没有确定确切的时间，但我们希望尽快开始全面的替代策略。至于与其他新疗法或类似疗法的联合用药。
我认为我们正在关注该领域，尚未做出决定。但我想说的一个重要标准是，它是否允许我们在治疗范式中向上游移动，这对我们来说是一个重要的考虑因素。
好的，那么展望本季度的数据更新，在最后的26秒内，或许简单谈谈801，这是您的另一个I期资产，以及今年对该候选产品的预期。
是的，我会说得很快。但与EPCAM类似，干扰素α2B（Interferon Alpha 2B）我们认为是高度验证的。它只是受到毒性的限制，并且是免疫系统的广泛而强效的刺激剂。我们认为这里的论点是将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”。我们正以非常集中的方式开始，就像我们的EPCAM项目一样。专门针对后期黑色素瘤，PD1难治性黑色素瘤。我们认为该药物最初将与可瑞达（Keytruda）联合使用。所以我们正在进行剂量递增。我们正在积累经验，并致力于在今年下半年提供初步临床更新。
太好了。那么，我们必须结束了，非常感谢您的时间。谢谢。
今年。太好了。那么，我们必须结束了，非常感谢您的时间。谢谢。