Sushil Patel（首席执行官）
Emily Hill（首席财务官）
Jonathan Chang（Leerink）
好的。大家好。感谢大家的参与。我叫Jonathan Chang。我是Leerink Partners股票研究团队的一员。很荣幸主持Replimune的管理团队会议。今天我们请到了首席执行官Sushil Patel和首席财务官Emily Hill。非常感谢你们的参与。
谢谢。
您是否想先花几分钟简要介绍一下公司？
当然，Jonathan。Replimune成立的宗旨是开发下一代强效溶瘤免疫疗法，我们有几项基于HSV平台的资产，该平台编码了多种转基因，以进一步刺激免疫系统。我们的主要资产是RP1，目前正在皮肤癌中开发，我们目前与FDA就晚期黑色素瘤的PDUFA日期定在4月10日。因此，我们正在为此做准备，为上市做好准备，稍后我们可以详细讨论这一点。然后是我们的第二项资产RP2，其转基因中也编码了CTLA-4，以进一步驱动免疫系统，目前正用于葡萄膜黑色素瘤的研究。我们正在进行一项名为REVEAL的注册试验，入组情况非常好。我们还有多项试验，包括在肝癌（HCC）和胆道癌（BTC）中的试验，入组情况也很顺利。因此，当我们考虑将该平台应用于更常见的肿瘤类型时，这就是我们的下一代产品。
很好。或许我们先从RP1的监管方面开始。过去发生了什么？目前情况如何？未来有什么计划？
好问题。谢谢你，Jonathan。关于用于晚期黑色素瘤的RP1。早在2024年年中，我们分享了来自IGNYTE 2试验的中心审查数据，在该数据披露后，我们获得了FDA的突破性疗法认定。随后，我们提交了生物制品许可申请（BLA），并获得了该申请的优先审评资格。我们经历了中期、后期审查以及非常严格的检查。进入了标签讨论阶段，审查非常富有成效。但在那段时间，FDA领导层发生了变动，我们在7月22日的PDUFA日期收到了一个非常令人惊讶的完整回应函（CRL）。
PDUFA之后，我们得以与FDA安排了一次A型会议，讨论了数据和申请，随后，我们决定重新提交BLA。该重新提交已被接受，正如Sush所提到的，我们获得了4月10日的PDUFA日期。在审查过程中，我们收到了额外的信息请求。我们已经对这些信息请求做出了回应，现在正在为4月10日的PDUFA做准备。
很好。在这一点上，您认为对RP1潜在获批有信心的关键原因是什么？
是的。我认为主要原因是——抗PD-1治疗失败的黑色素瘤领域是一个未被满足的医疗需求非常高的领域。因此，我们继续从医生和患者那里听到强烈的支持。我们坚信，我们的数据确实为这些患者提供了重要的治疗进展，包括一系列抗PD-1治疗失败的黑色素瘤患者，且具有非常有吸引力的安全性特征，考虑到目前可用的其他选择有限，且现有的一些选择具有显著的毒性，这正是市场非常需要的。所以这些是我们感到非常有信心的几个方面，我们得到了患者权益组织的大力支持。就在最近，我们实际上收到了一封CBER致患者权益组织的信函，这是对他们收到的来自300多名患者的信函的回应，再次指出了该领域未被满足的需求，并认识到这对患者来说是真正未被满足的需求，他们正在积极审查针对这些患者的治疗方法。
明白了。当然，另一个被提及的话题是机构的人员变动。这是否影响了你们的参与和互动？
目前，我们与FDA进行了非常好的、我认为是协作性的持续讨论。我们收到信息请求，并全面且迅速地回应这些请求。因此，在这一点上，我认为我们正处于预期的轨道上。
明白了。我们应该如何看待RP1联合PD-1（抗PD-1）组合中各成分的作用？
是的。所以我认为这是一个重要的问题，当你考虑组合产品和单臂试验以及各成分的作用时。Jonathan，我们从几个方面来解决这个问题。最初，我们为PD-1治疗失败定义了非常严格的标准。这些患者在接受治疗期间确证进展，至少有两次扫描确证进展。他们在使用PD-1期间出现进展。因此，基于所有这些原因，我们认为这是一个进一步基于PD-1的治疗预期效果非常有限的人群，缓解率为5%至7%。因此，从IGNYTE数据来看，当我们将RP1与纳武利尤单抗联合使用时，观察到33%的缓解率，我认为这进一步表明RP1对所观察到的获益有贡献，以及正如我提到的，非常良好的安全性特征。
另一种看待作用的方式是科学原理和科学合理性。我们所做的一件事是查看患者第0天的活检样本，并观察肿瘤微环境。这些患者在RP1治疗加入纳武利尤单抗后，在明确进展后的第43天，确实没有表现出任何免疫激活。我们真的看到免疫系统被激活了。我们看到不同的免疫特征表明存在激活，然后我们看到这使得PD-1再次发挥作用。这是一点。最后，正如我提到的，我们在该人群中看到的疗效数据进一步表明我们看到了RP1的作用。
明白了。IGNYTE 3确证性研究的现状如何？在收到监管反馈后，研究是否有任何变化？
当我们收到CRL时，有一个问题和担忧是，III期研究是否适合监管目的？在与FDA的那次会议上，我们确实向他们确认了我们选择所采用的“经销商选择”组合的原因，因为这些是PD-1的获批选择或NCCN批准的PD-1单药治疗、化疗的用途。我们实际上向机构分享了几乎所有患者都接受了opdualag，这是一个合适的对照，他们似乎对此感到满意。因此，我们现在认为I3的数据足以满足监管目的。
明白了。抱歉。该研究目前的最新状态是什么？
该试验入组情况非常好。在摩根大通会议上，我们提到已有超过65名患者入组。自那以后，我们又入组了更多患者，现在正在将范围扩大到美国以外的欧盟站点、澳大利亚和英国。
明白了。我想在整个监管过程中，您能否谈谈在潜在上市前的商业准备情况以及在此期间商业方面发生了什么？
是的。基于未被满足的需求和医生的反馈，我们基本上保留了大部分销售和商业团队，人员都留在了公司。因此，自CRL以来，商业团队一直在对客户进行深入分析。我们的产品是瘤内注射剂。我们真正想要实现的能力之一是进行这些深部注射。有肝和肺转移的患者确实需要影像引导注射。因此，我们的销售团队一直在我们计划上市时的150个目标客户中开展工作，以确保他们能够真正建立联系，并确保这些客户中的介入放射科医生、肿瘤学家得到识别。
我们了解在上市时启用RP1使用的不同流程和程序。这就是他们一直在做的事情。同时，我们已准备好商业库存，并正在建立库存。再次，由于患者需求、医生需求以及现在在我们临床试验中使用RP1的医生数量，他们已准备就绪。他们在询问这种药物，并实际上要求我们的销售团队进来帮助他们确定如何设置使用流程。因此，在上市时，我们已准备就绪。
如果RP1获得批准，您如何看待它在PD-1后皮肤黑色素瘤领域的定位？
是的。正如我提到的，该组合的一个优点不仅是疗效，我提到了33%的缓解率。我们还看到非常持久的缓解，超过两年的持久缓解。因此，这样的好处之一是使我们真正成为所有患者类型的选择，无论他们是如何进入PD-1治疗失败阶段的。因此，无论是来自辅助治疗阶段的患者，我们都是他们的一个选择，无论是一线还是二线患者，无论他们使用过ipilimumab、nivolumab还是PD-1单药治疗，或是opdualag，所有这些患者都是RP1的潜在患者。因此，我们确实应该成为PD-1包含方案治疗失败后的下一个可用治疗选择。
明白了。您从临床医生那里收到了关于RP1的哪些反馈？在医生教育过程中处于什么阶段？
是的。一个意外的收获是，我们拥有的额外时间让许多医生，包括美国的关键意见领袖（KOL），能够通过同情用药真正使用RP1并获得实践经验。我们已经收到了超过50份RP1的同情用药请求。他们也一直在I3试验中使用RP1，并如我提到的那样获得了实践经验，以及在REVEAL试验中使用RP2。反馈非常非常积极，他们继续强烈倡导这种药物并为患者争取可用性。就在几周前，他们在华盛顿特区举行了黑色素瘤研究联盟会议，这再次为一些领先的黑色素瘤治疗专家提供了RP1的重要 podium 演讲机会。他们再次表达了未被满足的需求，以及这些患者对新的、更好的治疗选择的迫切需求。
明白了。您如何看待RP1在PD-1后皮肤黑色素瘤领域的商业机会规模？
是的。我们估计美国大约有10,000名可治疗患者。80%的黑色素瘤患者会有可以注射的病灶。正如我提到的，不仅是可以由肿瘤学家或MPPA注射的表浅病灶，还包括需要介入放射学的影像引导病灶、淋巴结、肝和肺转移灶。
您如何看待学术中心与更多社区医疗机构的潜在采用情况？
是的。正如我提到的，商业团队一直在外面开展工作，我们的目标重点是这150个客户。这些主要是在站点内整合了介入放射学的学术和医院客户。这是我们最初的重点领域。这是一组已经在临床试验中使用RP1或具备使用RP1能力的站点，考虑到站点的动态情况。这一直是我们的重点。销售代表和医疗团队一直在那里确保他们在第一天就做好准备。当我们考虑随着时间的推移进行扩展时，我们将在未来一年左右扩展到另外约200个客户。这越来越包括社区医疗机构，因为他们变得更加适应。当我们有了永久的J代码，社区医疗机构能够放心地获得报销并使用该药物时，我们将把使用范围扩大到更广泛的患者群体，包括社区医疗机构。
明白了。让我问问观众，看看是否有关于皮肤黑色素瘤中RP1的问题。好的。Nate，或许我们可以聊聊你们如何看待RP1在皮肤黑色素瘤之外的其他机会。
是的。正如我提到的，RP1现在已经在一系列皮肤癌中进行研究。因此，除了 checkpoint 治疗失败的黑色素瘤领域，我们在IST（研究者发起的试验）或ISS中看到的一个令人兴奋的领域是在新辅助皮肤鳞状细胞癌（CSCC）中的研究，我们看到这些患者的完全缓解率为100%。这些是低风险患者，但他们接受了很多手术，而且你必须不断切除，并且根据病灶的位置，有些区域你真的不能继续切除。因此，这主要是由皮肤科医生治疗的疾病。所以这是一个有趣的机会。
当我们总体考虑皮肤癌领域的发展方向时，他们正在向越来越早期的疾病发展。因此，我们对瘤内注射剂如RP1帮助早期患者并最终实现治愈的机会感到兴奋。另一个我们看到RP1令人兴奋数据的领域是实体器官移植患者。不幸的是，许多器官移植患者随时间推移会发展为非黑色素瘤皮肤癌。我们再次看到，RP1作为单药治疗确实可以帮助这些患者。我们在局部晚期CSCC患者中看到约30%的缓解率，且具有非常持久的获益。
再次，这些患者目前没有很好的选择，因为通常不能使用基于PD-1的治疗。特别是如果你有肝、肺或心脏移植的患者，给他们备用策略并不容易。如果你有肾移植，你可以进行透析。所以他们有时会在那里使用PD-1。但对于其他类型移植的患者，没有很好的选择。因此，RP1为这些患者提供了一个非常好的选择。使用RP1的另一个好处是，你实际上不需要调整他们的类固醇方案，这再次是如果你必须使用PD-1，他们通常必须调整类固醇方案，这可能给这些患者带来问题。因此，许多皮肤癌医生对RP1为这些患者带来益处的机会感到非常兴奋。
我想请您提醒我们，在这些其他肿瘤类型和环境中推进RP1的最新状态是什么？
是的。所以在...
或者是否都处于待决状态？有点...（说话重叠）在房间里...
自从CRL以来，我们搁置了一些事情。然而，我们有很多Articus患者，我们认为如果我们在黑色素瘤中获得RP1的批准，当然可以提交这些数据——这是一个重要的数据集，我们可以考虑发表和提交给NCCN，考虑到未被满足的需求，新辅助CSCC还处于早期阶段。但这将是我们在资金情况允许的情况下，可能与合作伙伴讨论在该人群中进行研究的事情。在CSCC的漏斗上方有很多患者。所以这些是我们现在正在讨论的事情，在适当的时候，我们当然想推进这些。
明白了。您如何看待第二代项目RP2与RP1的机会？
是的。正如我提到的，RP2的设计是为了进一步提升。因此，当我们考虑免疫原性更弱的肿瘤，如葡萄膜黑色素瘤时，这确实是我们定位RP2的方式。该试验，即注册试验，进展非常非常顺利。我们在摩根大通会议上提到已有超过50名患者入组。再次，该试验继续顺利进行。我们也在将这些站点扩展到美国以外，进展顺利。当我们考虑其整体理念时，大多数葡萄膜黑色素瘤患者都有肝转移。预后非常差，我们看到我们能够注射这些肝转移灶。
医生们对这个选择非常兴奋，因为不仅这种疾病很难治疗，而且他们实际上觉得安全性允许他们进行这些重复的肝脏注射。REVEAL研究最初主要设计为二线、三线试验，但实际上我们看到相当多的一线患者接受治疗，包括HLA阳性（tebentafusp目前通常用于该人群）以及HLA阴性亚群。因此，它确实是广泛葡萄膜黑色素瘤患者的一个选择，并且与该环境中正在研究的其他治疗具有非常不同的特征。
明白了。
然后，当我们考虑其进一步发展时，由于我们已经能够进行这些肝脏注射，我们也在研究原发性肝癌，即HCC和胆道 tract。我们有一项信号探索性研究正在入组，我们希望在今年年底、明年年初能获得一些数据。
明白了。我们应该如何看待这些额外的RP2项目的时间线？
对于REVEAL试验，该试验的下一个里程碑之一将是查看90名患者的数据，我们预计在明年初。这实际上是从III期到III期过渡的无效性、安全性、早期疗效的中期分析。希望我们能看到它复制了我们在该人群中的I期数据。然后，正如我提到的，HCC和BTC，我们应该在今年年底有大约15至20名患者的足够随访数据，以真正给我们一个信号，表明我们是否在原发性肝癌和胆道 tract 中看到了活性。
明白了。我问过您，如果RP1获得批准的积极情况下会发生什么。如果没有获得批准会怎样？这对您提到的这些其他项目的开发计划有什么影响？
我让Emily来回答这个问题。
是的。我的意思是，我认为如果RP1的批准进一步延迟，我们显然必须采取一些成本削减措施，但肯定保护这些项目的价值将是优先事项。正如Sush提到的，REVEAL研究有很多兴趣，我认为我们真的希望通过这些研究的进一步开发为股东创造价值。
明白了。你们目前的现金状况和资金 runway 是多少？
我们年底的现金约为2.69亿美元。之后我们又获得了3500万美元的债务，这使我们的现金状况可以维持到2027年初。
明白了。或许最后，请提醒我们今年的催化剂和里程碑是什么。
是的。显然，我们热切期待PDUFA日期。这是第一个。我们真正的重点是，当我们获得批准时，确保我们以这种方式执行强有力的上市，并如我提到的，启用介入放射科医生和肿瘤学家的使用，特别是对于这些有深部肝和肺转移的患者，我认为这为该平台释放了很多机会，并为患者带来了改善。然后是我提到的一些里程碑。我们将获得的HCC和BTC数据，取决于REVEAL数据中90名患者的情况，我们目前预计在明年初，但由于入组速度非常快，我们也有可能在今年年底前看到一些数据。
明白了。让我最后再检查一下观众的问题。好的。非常感谢你们。
非常感谢。