Ritu Baral（TD Cowen）
Ian M. Estepan（总裁兼首席运营官）
准备开始了吗？太好了。感谢各位参加第46届年度TD Cowen医疗健康大会上的Sarepta炉边谈话。我是负责研究的分析师Ritu Baral。今天与我们一同出席的是Sarepta的总裁兼首席运营官Ian Estepan。Ian，感谢您的参与。
让我们从ELEVIDYS及其当前的商业推广开始。在第四季度的电话会议上，Sarepta预计2026年产品净收入为12亿美元至14亿美元，并指出其对当前2026年PMO收入9亿美元的共识估计感到满意。现在，这意味着2026年ELEVIDYS的收入将在约3亿美元至5亿美元之间，其中5亿美元【技术问题】是在没有其他变化的情况下的最低运行率，无论是西罗莫司，还是标签扩展等。从1月份到现在，你们至少对2026年的估计做了哪些调整？
是的。首先，感谢你邀请我。这真的很荣幸。当然，我们将发表一些前瞻性声明。
因此，在回答你的直接问题之前，我认为退后一步思考其中的动态非常重要，因为我们收到的反馈中，一个困惑点确实是理解一次性疗法与慢性给药疗法的动态差异。例如，如果你只看我们报告的当前季度，我们有1.1亿美元，乘以四，应该是4.4亿美元，对吧？因此，你必须真正理解一次性疗法的动态，每个季度都是从零开始，对吧？没有内置的现有用户群。
全都是新处方。
正是。
这是一个新处方的队列。
正是。而且，另一个需要认识到的动态是较长的周转时间，大约为六个月。所以，现在我们正在处理夏季及以后填写的开始表格，对吧？
明白了。那么，这六个月比以前更长吗？如果是的话，原因是什么？
传统上是在四个月到六个月之间。所以，现在仍然在这个范围内，对吧？这就是非常重要的动态，因为当每个季度都从没有患者开始时，我们现在正从开始表格的角度看待运行率，并以此为基础来设定我们的指导。所以，正如你所指出的，在摩根大通会议上我们显然对5亿美元左右感到满意，所以我们有大约四到六周的开始表格运行率数据，我们目前的情况以及正在处理的已在队列中的开始表格是为了……
为接下来的六个月。
为接下来的六个月。
然后，你进行推断，比如如果你规划出接下来的六个月，然后使其持平，那就是你的3亿美元？
正确。
好的。那么，如果你累积，比如取接下来六个月的曲线下面积，但之后出现拐点，那就是5亿美元的向上拐点？
正确。正是。而且，记住，从日历角度来看，因为有这么长的前置时间，即使所有举措现在都立即启动，对吧，你也要到六个月后才能看到这转化为销售额。所以，从日历角度来看，时间正在流逝。但从机会角度来看，合格患者的数量和机会前景一切都保持不变。
那么，关于这一点，5亿美元的假设是基于你谈到的各项举措的积极影响，包括正在进行的销售团队扩张。你能详细说明各个步骤吗，比如销售团队扩张带来的增量，培训和部署需要多长时间？关于他们的来源有什么信息吗？我想，推广一种潜在价值10亿美元的基因疗法与推广10亿美元的小分子药物相比，是否有独特之处需要我们注意？
是的。我的意思是，目前必须进行的教育所涉及的动态是，作为一种一次性疗法，你在某种程度上无法在未来使用另一种AAV方法。话虽如此，我们有大量的安全性数据，现在有三年的EMBARK数据，也有大量的疗效数据，我们认为它是一种药物修饰剂，我们看到了随着时间的推移分离度增加的预期结果。所以，我们对数据的呈现方式非常满意。现在，从销售方面来说——所以，这是一个重要的信息，这些是销售团队必须……
所以，你的销售代表外出时所依据的数据本质上会随着时间变得越来越有力？
正确。正是。对。所以，这肯定平衡了疗效方面的讨论。然后，从安全性角度，需要大量的教育来将所有事情放在适当的背景下，对吧？当你考虑治疗的整体风险时，分母非常重要。所以，这一点至关重要。然后，显然，关于你问到的销售团队，他们现在正开始着手开展工作。所以，第一波是……
所以，他们已经接受了培训；已经招聘完毕。
第一波已经招聘并培训完毕，但我们也在寻求扩大合同销售团队。所以，大约是我们目前代表人数的两倍，他们将更专注于更多的外围站点和患者寻找。
明白了。好的。那么，增加50%——第一波是Sarepta的员工，他们进行了更技术性的推广。这么说公平吗？
正确，是的。
然后，翻倍实际上是这个合同团队。你说他们的重点是？
更多是外围站点和患者寻找。
也就是低容量站点。什么样的患者寻找活动？
这只是一个问题——显然，我们已经看到了很多患者的索赔，但这并不一定意味着他们正在与医生就基因治疗或外显子跳跃进行对话。所以，要让这些患者去看医生，并转到转诊站点，确保他们获得平衡的信息。
明白了。在你们第四季度的电话会议上，你们预计第一季度会略有下降。是什么具体因素导致的？
是的。从这个角度来看，尤其是在季度后期，我认为，每个处方都必须为每个孩子专门开具，对吧，为每个孩子配药，因为这是基于体重的治疗。所以，我们对这个季度有很好的了解，药盒必须提前大约两周准备好。所以，从这个角度我们有很好的了解。然而，你无法解释的是疾病、取消等情况。所以，15%的下降包含了这方面的因素，在患者实际接受给药之前，这些都是未知的。
那么，这是基于最近的先例对取消和疾病的保守假设吗，比如……
是的。所以，我们只是想把所有因素都考虑进去。我们不想处于让市场失望的境地。所以，在给出指导时，我们考虑了所有因素。
所以，你们假设的取消可能还没有完全发生？
正确。
好的。明白了。这非常有帮助。1月份，你们强调，在这一年里，Sarepta的商业目标是现在详细介绍ELEVIDYS的疗效数据集，包括三年的EMBARK数据，而减少用于重新建立对安全性概况的信心的时间。销售团队现在的反馈是否是，当他们进入市场时，提出的问题更多是围绕疗效数据集，还是他们仍然收到关于安全性的问题？
我认为存在关于安全性的问题，但必须结合疗效来看，对吧？在做出任何这样的决定时，风险收益始终是最重要的，对于一次性疗法来说更是如此。所以，我认为疗效数据对于平衡任何潜在的安全性担忧非常重要。
明白了。对三年EMBARK数据的反响如何？
我认为这实际上是人们所能期望的最好反响之一。我的意思是，医生们很高兴看到这些数据，也对这些数据与他们自己的经验非常一致感到鼓舞，对吧？所以，他们并不惊讶于看到与自然病史预期相比持续的分离，而且也看到这与他们的经验非常一致。所以，你不一定会看到反应的巨大差异，比如可能有个别患者的情况不同，但这与更大的数据集不一致。所以，人们很高兴看到他们的经验与他们不一定能获得的更大数据集非常一致。
明白了。你们还在看到新的处方医生吗，或者说，所有打算开具ELEVIDYS处方的医生是否都至少开过一次处方了？
我们看到了新的转诊，而不是新的处方医生。所以，一些以前没有患者的站点现在正在将患者转诊到较大的站点之一。
我明白了。好的。这是在三年EMBARK数据之后吗？
这是在三年EMBARK数据之后。是的，Patrick在电话会议上刚刚提到，我们看到了两个有点令人鼓舞的动态——不要过度解读非常小的数字——但有几个很久没有开具处方的站点已经开具了处方，还有一些医生的转诊。
新的转诊站点到现有的给药站点。明白了。那么，你们之前指导说ELEVIDYS治疗非 ambulant 患者的西罗莫司预处理数据的顶线Cohort 8数据将在下半年公布。然后，在最近的电话会议上，你们指出，尽管患者和医生（对不起，患者和医生，还有投资者）有很高的兴趣，但还没有非 ambulant 患者接受给药，但你们在11月底获得了开始入组的绿灯。那么，第一次治疗是否有阻碍因素？是站点激活吗？
是的，正是。这是后勤问题，对吧？这里有一个细微差别。机构同意了研究设计，但你仍然必须经过合同流程和IRB批准。所以，尽管机构在概念上同意，但实际让站点能够进行给药，这只是后勤问题。
有多少个站点？
目前有五个。
有五个站点。好的。它们接近给药了吗？
是的。
好的。这五个站点已经正式开放了吗？
是的，这五个站点正处于开放阶段。我知道有一个站点现在肯定已经开放了。
当你考虑这些数据时，你希望顶线数据包括什么？在所有酶（ALT、AST、GGT、胆红素）之间，哪些肝脏生物标志物是最有意义的……
是的，真正的主要终点是ALI的发生率。
是的，根据其他生物标志物的定义，ALI的定义是什么？
可能是GGT正常水平的两倍、三倍。
你们也会看ALT、AST吗？
是的，我们都会看。
但这是GGT定义的ALI。好的。这通常不是我们思考药物诱导肝损伤（DILI）的方式，对吧？通常是胆红素和ALT。这是AAV相关肝损伤的一个独特特征，以GGT为重点吗？
是的。它以GGT为重点，特别是因为ALT和AST通常存在变异性。所以，这就是为什么我们通常不看……
在DMD患者中。
是的，在DMD患者中。
好的。明白了。这说得通。那么胆红素呢，或者说，是不是当胆红素开始变化时就太晚了？
是的，我们会更早地关注它。
好的。在胆红素开始……
实际上产生影响之前。
明白了。作为其中的一部分，你们将进行活检以观察西罗莫司对潜在表达的影响。你们如何进行活检？如何评估表达水平？目前基于肌肉含量调整分析的评估标准是什么？
是的。所以，显然，从我们的角度来看，我们希望——不同的公司做法不同，我认为在比较不同项目的表达水平时，这实际上很重要。我认为这非常具有挑战性。正常对照可能与使用的对照有很大不同。所以，这会对整体量化产生影响。话虽如此，我们将完全按照我们在EMBARK读数等方面一直采用的方式进行，这将与我们一直以来的做法完全一致。
我们什么时候能得到疗效影响的第一个迹象？会来自第一批顶线数据吗？
我不知道我们是否会有活检结果，因为如你所知，从Western blot和IF的角度处理和获取结果需要时间。所以，我预计——正如你所指出的，真正的关键是，我们非常有兴趣看看是否有影响，并且有很强的机制理由说明为什么使用免疫抑制方案可能会看到表达增加。话虽如此，我们希望从安全性角度公布顶线数据，看看我们是否对非 ambulant 患者群体的ALI有影响。
这些顶线数据推迟到2027年的可能性有多大？
我们对入组情况感觉良好。显然，它计划在今年年底。所以，是否可能有一定程度的延迟？是的，但我预计不会有重大延迟。
在标签更新中，非 ambulant 适应症是否被正式移除？一旦获得Cohort 8数据，是否可以恢复该表述，或者需要什么样的——无需正式审查流程就能快速恢复？
我们尚未与机构就此进行定义。如你所知——你已经看到了标签。所以，它已从标签中移除。恢复的途径尚未确定。我认为数据可能会有一定影响。如果数据足够充分，数据可能会对恢复途径产生一定影响。所以，我们还没有进行正式的讨论。显然，可能是sBLA，但我们将不得不拭目以待。所以，第一步是获取数据。希望它对ALI有显著影响，然后我们将与机构讨论前进的道路。
在你们设置Cohort 8时，你们是否设定了ALI或其他（无论是表达）的阈值预期，以恢复适应症？
没有与机构正式设定。
好的。这是一个讨论话题吗？
我认为我们希望将风险降低至少30%。但同样，我们将看看最终结果如何。
那么，转向Arrowhead资产。你们指出，FSHD和DM1的初步数据仍按计划在第一季度公布。能否请您首先回顾一下第一个中期数据集将包括哪些剂量队列和终点？
是的。在我回答之前，也许让我先阐述一下这个机会，因为我实际上认为你可以从这次读数中获得比通常预期更多的见解，因为在siRNA领域和ASO领域已经做了很多工作，我认为我们可以从中收集到更多信息。
特别是在DM1和FSHD中。
特别是在DM1和FSHD中。对。所以，当你退后一步看siRNA方法，目前正在开发中，你根本没有看到剂量反应曲线，对吧，对于单克隆抗体。所以，可能有两个原因导致这种情况，对吧？可能是转铁蛋白受体，或者可能是单克隆抗体本身以及与转铁蛋白受体的相互作用。现在，当你看ASO方法时，你实际上从肌肉浓度的角度看到了非常好的剂量反应曲线，对吧？因为它也使用转铁蛋白受体……
你是指转铁蛋白ASO方法，也就是Dyne的方法？
正确。是的。我不是在点名。
我会点名。
所以，你看到——你确实从肌肉浓度的角度看到了非常好的结果。然而，由于ASO方法依赖于RNA可用于敲除，你实际上没有看到这转化为PD角度的结果，对吧？但是使用单克隆抗体的siRNA方法，从肌肉浓度的角度没有看到任何剂量反应曲线。所以，当然，从剪接的角度，你也没有看到……
你看不到，因为没有足够的进入，因为没有足够的“门”打开，或者不管机制是什么。
正确。你只是没有足够进入细胞，所以你不能有更多的剪接。所以，从那个角度你也看到了持平。所以，我们真正想看到的是专注于siRNA方法的肌肉浓度，因为如果你能够更多地进入肌肉，从临床前的角度来看，你可以获得更高的剂量反应曲线，这将驱动更多的敲除。
我认为这非常重要，因为如你所知，特别是对于DM1，重复次数与疾病进展相关，对吧？所以，如果你有先天性形式或超过1000次重复，显然非常严重。如果你有经典形式，在200到500次之间，显然严重，但不如先天性形式严重。所以，每个人都知道重复次数与疾病严重程度相关。因此，获得最高的敲除将转化为最佳的整体疗效。现在，你是否能在一年左右区分这一点，谁知道呢？然而，从根本上说，如果你获得最佳的敲除，它将带来最佳的临床结果。
话虽如此，回到你的问题，我们正在寻找的是——剂量非常低，但我们正在寻找从肌肉浓度角度、从PK角度的剂量反应曲线，因为这是一个大问题，使用TRiM平台和siRNA方法，我们能否更多地进入肌肉，这实际上会导致更高的敲除？
然后，从机制上讲，RNA方面的问题已经解决了。
正是。
根据先例。好的。那么，剂量将……
所以，DM1是1.5和3。然后，FSHD是1、3和6【语音】。
明白了。你们治疗他们多长时间？
所以，这只是单次给药，我们在30天和90天取活检。
明白了。你们有信心表达会发生并在90天内持续吗？
我们会看到。同样，这是概念验证，我们将看到正确的给药方案是什么，只要你在驱动敲除，这是最关键的。
明白了。在临床前试验中，你们是否看到随着剂量增加，肌肉浓度增加，并且在细胞内水平上，DM1或FSHD的敲除也增加，或者他们没有很好的临床前模型？我的意思是，有一些临床前模型。
是的，我的意思是，我认为我们有很好的临床前模型，从临床前的角度来看，我们确实看到你进入肌肉越多，最终敲除就越多。
在这个临床数据集之前，你们会披露任何更新的DM1或FSHD临床前数据吗？
不会，重点一直放在临床数据上。我们没有做很多临床前工作。
当项目成熟到可以获得功能数据时，你认为标准是什么？DM1剪接和vHOT在DM1中的标准是什么？
我的意思是，我认为存在一种危险，特别是当你查看临床数据时。vHOT反应非常快，但正如我 earlier 试图指出的那样——因为它在48周时反应很快，我不一定知道你是否能看到差异。但是如果你驱动最高的敲除，从长期来看你会看到，因为这与重复次数密切相关。所以，我认为敲除和功能测量的概念验证，敲除最高的人最终将获得最大的份额。
因此，Sarepta指出，正在进行的Casi22检测开发将剪接数据推迟到下半年。该检测还需要哪些工作？进一步延迟的可能性有多大？
是的，我不——我预计不会有进一步的延迟。这只是关于验证。验证工作正在进行中。团队在这方面取得了良好进展。所以，我们将在一些更高剂量的队列中获得这些数据。
因此，Avidity在被收购之前，表示它已经开发了一种专有的DUX4相关基因敲除生物标志物。你认为DUX4下调的标准是什么——对不起，我们接下来会谈到生物标志物，但DUX4下调的标准是什么，我们接下来会谈到生物标志物。
我的意思是，你已经看到他们在20%左右的范围。所以，我们将不得不看看这如何转化。同样，我认为你最终可以——如你所说，你必须真正比较当前正在审查的检测以及不同公司的做法有何异同。但最终，如果你测量下游敲除，我认为——如果你更多地进入细胞，你会看到更多的敲除。
那么FSHD的生物标志物方法呢？是的，他们有那个专有……
是的。所以，他们有cDUX【语音】。我们的团队目前正在研究这个。显然，这还处于早期阶段，所以。
你们的团队正在使用cDUX，比如评估……
我正在尝试验证它。显然，我们没有所有的信息。所以，团队现在正在研究它，并希望将其用作检测方法。所以，这显然是最近才出现的，所以团队才刚刚开始研究。
完整的顶线数据集的时间线大概是什么时候？
你说的完整顶线数据集，是指在……
所有队列。
到年底。
好的。那么，除了1/2期顶线数据，还有什么可能会阻碍FSHD和DM1关键试验的启动？
这将是你的商业制造流程。
你认为这需要多长时间？
到2027年。
到2027年。所以，下一个试验，假设有成功的话，可能在2027年下半年。
在2027年，我们没有确切的时间表。从商业制造规模扩大的角度来看，显然还有更多工作要做，但一切都在按计划进行，所以我们认为是2027年。
明白了。我想谈谈你们的PMO特许经营权。最近，一家竞争对手公布了我们认为对直接竞争对手EXONDYS来说相当有说服力的关键数据。如果该药物获得批准，Sarepta的战略是什么来对抗他们的上市并保持EXONDYS的市场份额？你们计划如何定价？
首先回答你的最后一个问题。我认为这不是GLP-1市场，对吧？我认为价格不是——我们必须让这些药物具有可行性——而且患者群体如此之小，我认为在价格上没有像大型适应症那样有太多灵活性，所以。
你们PMO的利润率有所提高吗？
相对稳定。但关于竞争动态，再次回到我 earlier 提到的量化问题。如果你使用不同的对照，对吧，我们的一个竞争对手的药物与我们的非常接近，他们说他们有5%的表达。但当你看完整的变化【技术问题】。不。所以——但当你看完整的变化时，实际上是相同的，对吧？所以，量化有很大的影响。现在，我确实认为在一些新疗法中，给药频率可能很重要，对吧？每月一次与每周一次相比，减轻了患者的负担。我认为从竞争角度来看，这可能更方便。
但我认为关于团队在那之前正在做什么，真正是围绕长期疗效进行教育，PMO的安全性概况非常出色，并且从长期来看对疾病进展的所有关键主要里程碑都有良好的益处。例如，失去行走能力、事件发生时间、生存率、死亡率。我们从五年以上的总体生存角度看到了良好的数据。所以，非常有说服力的数据。所以，确保每个人都了解这些数据，并在任何竞争产品进入市场之前进行教育。
你们是否与FDA会面讨论AMONDYS、VYONDYS、EXONDYS的潜在完全批准？
我们还没有开会；将在本季度举行。
好的。这次会议最可能的基本情况、上行情况和下行情况是什么？
最可能的情况是，我想非常小心地——当前的监管环境总是很难驾驭。但是，看，我的意思是，我认为数据——我换一种说法。我认为数据非常支持这种药物继续留在市场上。
这是在Cedar中，就像所有这些……
这是在Cedar中。显然，NS Pharma有一个非常接近的比较，他们最后披露的是他们仍在与机构讨论他们的方案。该研究在大约20个月前没有得到积极结果。所以，就当前的监管环境而言，这实际上是最新的。所以，我认为这是一个尽可能好的参考。所以，我们将拭目以待。但我认为从科学角度的数据以及医生和患者的反应来看，你没有看到处方模式、热情或治疗利用率的任何变化。
这些数据没有告诉任何人他们从……已经不知道的事情。
正是。我们有超过10年的长期经验，数据与此非常一致。
明白了。下一个演讲是我的，所以我觉得可以超时一点。给我们讲讲你们的第三代PPMO。
所以，团队实际上正在研究一种组合方法，将TRiM平台与PMO结合使用。所以，他们对这种潜力非常、非常兴奋，但显然还处于早期阶段。所以，我们将拭目以待。
那么，可能在2026年有更新，还是2027年？
可能更多是2027年。但在内部，我认为我们将开始看到从临床前角度来看它是否可行。然后，根据数据，我们将决定是否有意义分享。
太好了。时间到了。Ian，感谢你的所有见解。
感谢你邀请我。
是的。期待进展。