Sean P. Bohen（总裁兼首席执行官）
Tyler Van Buren（Cowen公司）
好的。各位下午好。我是Tyler Van Buren，TD Cowen的高级生物技术分析师。非常感谢大家参加TD Cowen第46届年度医疗健康大会。
在接下来的环节中，我们非常激动地安排了与Olema Oncology的混合形式演讲和炉边谈话。我很荣幸地介绍Olema的总裁兼首席执行官Sean Bohen博士。Sean，很荣幸能邀请到你。感谢你参加。我将把时间交给你进行演讲。
很好。谢谢你，Tyler，也感谢这个机会。感谢各位的出席。我将用大约10分钟时间进行概述，然后我们将转向问答环节。关于前瞻性陈述和免责声明，我们的网站上也有相关内容。
在Olema，我们专注于改变ER阳性HER2阴性乳腺癌患者的标准治疗。我们正在为此努力。我们的首个资产是Palazestrant，它是转移性环境中的完全雌激素受体拮抗剂。它处于两项临床试验中；其中一项，OPERA-01，是在二线和三线环境中作为单药治疗。该试验将于今年秋季公布结果。这将是我们Palazestrant的首个关键试验结果。我们还有一项正在进行的一线试验OPERA-02，该试验将Palazestrant与ribociclib（即Kisqali）联合使用。目前一线治疗的金标准是Kisqali联合AI，而该试验比较的是Kisqali联合AI与Kisqali联合Palazestrant，目前正在招募患者。
我们的第二个资产是处于1/2期阶段的OP-3136。它是一种KAT6A/B和7抑制剂。该药物的首个单药治疗数据将于今年第二季度公布。我还应该补充的是，它不仅用于乳腺癌，还用于去势抵抗性前列腺癌和非小细胞肺癌。该试验还在乳腺癌患者中招募接受Fulvestrant和Palazestrant联合治疗的患者。
为了让大家了解我们所讨论的内容，这是绝大多数乳腺癌的情况。70%的乳腺癌是ER阳性、HER2阴性，并按治疗线数划分。这种疾病的治疗目标是尽可能长时间地推迟化疗。因此，在辅助治疗环境中，一线治疗是首次转移性诊断时的治疗，这种治疗并非治愈性的。因此，随后会出现疾病进展，在二线环境中，内分泌治疗（Palazestrant就属于此类）是治疗的基础，并且在每一线治疗和每种联合治疗中都有应用，直到不得不转向化疗。总体而言，这是一个数百亿美元的市场机会，二线和三线市场规模为50亿美元。这是我们的首个试验，一线辅助治疗市场规模超过100亿美元，甚至可能更大。OP-3136目前在乳腺癌的二线或三线环境中使用，可能与Palazestrant联合使用，我们也在探索其他适应症的可能性。
Palazestrant的独特之处在于，除了其完全拮抗作用（结合并完全关闭雌激素受体，阻止生长和增殖信号）外，还能与其他药物很好地联合使用。它是一种每日口服药片，半衰期为8天。它具有非常高的暴露量。有趣的是，它独特地能够与其他靶向药物（如CDK4/6抑制剂、PI3激酶抑制剂）联合使用，我们现在正在尝试KAT6抑制剂，我们正在与辉瑞公司合作，以两种药物的全剂量使用CDK4抑制剂atirmociclib。我们不必对药物进行剂量调整。
我不会详细讨论这个。这只是为了向你展示。这些是我们生成的数据，用于展示这些显著特征。中间的PK数据可能最有趣。最上面的两条线是Palazestrant在90毫克和120毫克剂量下的稳态暴露量。但你可以从那里看到同类药物的情况，因此你可以看到我们获得了更好、更高的暴露量，特别是如果你查看我们在稳态时的谷暴露量，这使我们能够结合并完全占据受体，从而保持受体处于关闭状态。
再次强调，正如我所提到的，OPERA-01研究是我们进入市场的初始机会。你会看到，这个人群实际上分为两个亚群。第一个是ESR1突变亚群。对CDK4/6联合AI最常见的耐药突变是ESR1基因（编码雌激素受体的基因）发生激活突变。这使得雌激素受体在没有雌激素存在的情况下被激活，因此它从配体调节的转录因子转变为组成型转录因子。你需要做的是结合该受体，将其推向非活性构象，并保持信号关闭，这部分患者占40%至50%。其他药物已经有概念验证，尽管我们的2期数据显示7.3个月的无进展生存期，比其他药物观察到的进展延迟时间更长。目前尚未开发的机会是野生型环境，即其余50%至60%的患者，因为到目前为止，SERD类药物在该人群中均未发挥作用，我们在二线、三线野生型环境中观察到5.5个月的中位无进展生存期。因此，OPERA-01试验也在测试这一点。因此，有两个差异化的机会。再次强调，总体而言，整个人群是一个超过50亿美元的市场机会。
这再次是我所提到的支持这一点的数据。你真正需要关注的是粉线，我们在二线、三线环境中观察到的结果（无论是否联合化疗）。实际上，这些患者比我们在OPERA-01中治疗的患者接受过更多的预处理，突变型和野生型患者的无进展生存期分别为7.3个月和5.5个月。这给了你一些概念，这些是跨试验比较。因此需要注意这一点。但其他药物在该人群中观察到的结果表明，我们在突变型患者中观察到的活性确实具有差异性，而且在野生型患者中也观察到了活性。因此，我们将尝试通过OPERA-01验证这一点。
因此，我们开始建立商业存在。我们的目标是成为一家完全整合的公司，从研究一直到美国的市场营销。我们需要为世界其他地区寻找合作伙伴。我们没有成为全球营销公司的愿望。我们在全球范围内执行试验，但我们不计划在全球范围内进行推广和销售。这涉及到OPERA-02。这是一项正在招募患者的试验，计划招募约1000名患者。再次强调，设计相对简单。KISQALI联合AI与KISQALI联合Palazestrant进行比较，主要终点是无进展生存期。再次强调，这是一个更大的市场机会，主要是因为这些患者的治疗持续时间长得多。Palazestrant的关键试验中位无进展生存期为27、28个月，而OPERA-01对照组的预期中位无进展生存期为两到三个月。该试验目前正在招募患者。最早可能在2028年公布结果。显然，这将取决于事件发生率，因此可能会推迟。
这是我们在10月份展示的数据。这些患者有所不同。他们接受过CDK4/6抑制剂治疗。他们不是一线患者，而是进展后的患者。但我们在这里看到了独特之处。总体人群的中位无进展生存期为12个月。当你将其分为突变型和野生型时，再次看到了非常显著的治疗效果，突变型患者接近14个月，野生型患者超过9个月。这种野生型活性甚至比其他联合治疗在突变型环境中观察到的效果更好。而且没有人在突变型患者中观察到超过一年的生存期。因此，我们看到这种治疗在初始一线治疗时开始使用具有巨大潜力，此时所有患者实际上都是ESR1野生型，突变实际上是在选择压力下产生的。
这再次向你展示了在CDK4/6治疗后环境中，其他药物与ribociclib联合使用时观察到的结果。再次看到，我们的无进展生存期增加了50%以上。对于3136，KAT6靶点已经得到验证。辉瑞公司的项目目前处于3期，验证了这一点。然而，该项目遇到了相当多的毒性问题。包括血细胞减少症和味觉障碍（味觉改变）。因此，我们认为通过排除KAT5和KAT8，使我们的抑制剂更具选择性。我们希望能获得更好的耐受性。今年第二季度，当我们公布单药剂量递增的数据时，你将看到这些数据。
你还将看到药代动力学数据，以及我们在这些患者中观察到的疗效。但我们预计仅在乳腺癌环境中，将使用另一种靶向药物进入二线环境，并与内分泌药物（希望是Palazestrant）联合使用，临床前数据显示该联合治疗比Fulvestrant联合治疗优越得多。Palazestrant联合治疗目前正在临床招募患者。我们有患者正在接受治疗，但我们将继续进行剂量递增。可能在今年年底，我们将获得这些联合治疗的数据，而不是在第二季度。但同样，这是一个超过50亿美元的机会。如果我们能显著延长无进展生存期，可能会超过这个数字，因为治疗持续时间是该适应症市场机会规模的重要组成部分。我们预计可能在2028年启动该药物的3期试验，同样在二线、三线环境中，该试验将相对较快地成熟。
这只是我们即将发生的事情的一个快照。我向你提到，我们将在第二季度获得OP-3136的数据，今年秋季获得OPERA-01的首个关键试验结果。随着我们越来越接近并获得更多事件，我们可以为大家细化时间线，这可能导致最早明年在二线、三线环境中上市，然后最早在2028年获得OPERA-02一线联合ribociclib的试验结果。需要提及的是，我们将很快公布年度业绩，但我们年底的资产负债表上约有5亿美元。因此，我们处于有利地位，可以在这段时间内通过多个数据公布来执行这一计划。
因此，感谢大家的关注，我将继续与你进行问答环节。
很好。感谢你的演讲，Sean。你展示了已报告的临床数据，并且似乎与同类药物相比具有差异性。那么，你能否首先强调一下Palazestrant与其他SERD和CRAN类药物相比的突出之处，特别是包括Giredestrant，以及重要的分子特性？
是的。我的意思是，我认为。我们有两个真正突出的方面。一是作为CRAN，即完全雌激素受体拮抗剂。因此，如果你看那些更像是SERM的分子，如他莫昔芬，显然还有vepdegestrant、lasofoxifene，它们是部分激动剂。它们在某些情况下会激活受体。它们在突变环境中显示出一定的活性，在那里它们部分关闭受体，但在野生型环境中没有观察到任何活性，这可能是其分子特性所致。Giredestrant是一种CRAN，因此在分子上它是一种完全拮抗剂。Giredestrant面临的挑战是，在其推荐的2期初始剂量下，无法与palbociclib联合使用。因此，它的剂量是100毫克，后来被减少到30毫克。随着剂量减少，暴露量减少了三倍。
话虽如此，Giredestrant的暴露量是仅次于我们的，尽管仍然低几倍。因此，正是我们获得的额外暴露量，能够强制受体占据，从而完全关闭受体。这通过能够给予两种药物的全剂量真正使我们与众不同。话虽如此，Giredestrant在30毫克剂量下确实具有活性。我们从lidERA试验中得知，在辅助环境中，它显著优于AI，取得了良好的临床结果。
很好。那么去年在这个会议上，我们的第一个问题是关于SERD/CRAN类药物的负面情绪。12个月内情况发生了很大变化。那么你能否详细说明一下。显然，lidERA数据在最近几个月导致了对该类药物的极大热情。那么你能否谈谈你认为lidERA数据对该类药物和领域的意义，即使不考虑转移性机会？
是的，确实如此。我想说，情绪变化大约有六个月了。我认为一些投资者情绪与Palazestrant首次进入人体是在2020年有关，当时该领域有10个分子。正如肿瘤学和靶向肿瘤学中常见的情况，有很多针对已验证靶点的研究。但我们学到了很多，其中一些并不很好，它们被淘汰了。这在这一领域肯定发生了。我认为随着这些药物被淘汰，许多投资者说，哦，这种方法不起作用。你无法击败AI或Fulvestrant。但生物学从未改变。只是分子变得更好了。我认为lidERA试验验证了做到这一点的能力，因此人们回过头来说，等等，你可以击败这些分子。
还有一个误解是，在二线、三线环境中，其他分子由于我描述的原因，在ESR1野生型中没有显示出活性。因此人们说，哦，它们只在突变型中起作用，在野生型中不起作用。但问题是将内分泌敏感的ESR1野生型和内分泌抵抗的ESR1野生型等同起来。lidERA是内分泌敏感的ESR1野生型。因此另一件事是人们现在开始进行这种区分，并说，好吧，他们在内分泌抵抗的野生型中遇到了困难。但在ESR1野生型且内分泌敏感时存在活性。我认为lidERA数据帮助人们认识到了这一点。
你认为lidERA数据是否增加了罗氏persevERA和OPERA-02的成功概率？以及你如何看待即将公布的结果？我相信可能在本月晚些时候或下个月，对吧？
是的，他们说在3月底或4月初。首先，关于OPERA-02，预测一种药物或联合治疗未来表现的最佳方式是查看该药物或联合治疗的过去表现。我们对OPERA-02的热情来自于我们ribo联合Palazestrant的数据。在CDK4/6联合AI进展后的中位无进展生存期为一年。实际上，30%的患者之前接受过两种CDK4/6抑制剂治疗。因此这是一个非常令人鼓舞的结果。通常，当你在治疗线中更早使用时，你会比在耐药性发展后更晚治疗时表现更好，而且肿瘤已经生长到可以测量的大小。因此我们真的认为persevERA的结果对我们的参考有限，因为我们的数据看起来更好。
另一方面，我认为你必须认为lidERA确实增加了persevERA的成功概率，因为它们都是ESR1野生型内分泌敏感人群。它们略有不同，因为在一线环境中，许多患者之前接受过内分泌治疗，尽管他们没有耐药性。因此我们不知道这意味着什么。当然，在一种情况下是与palbo联合，在另一种情况下是单药治疗。但我认为成功概率肯定会增加。听着，如果persevERA是阳性的，每个人都会像对lidERA那样说，哦，天哪，这些药物有效。我的观点是，我们的信心来自我们的数据。我们不需要persevERA来证明这一点。显然，我们是与ribociclib联合，而不是palbociclib，我认为这也很重要。
你知道，我想Giredestrant显然是像Palazestrant一样的CRAN。但是当我们考虑persevERA数据可能产生的影响时，Palazestrant和Giredestrant之间是否有任何关键差异，能否详细说明一下？
是的，我认为暴露量是主要差异。暴露量的差异是由于耐受性。因此，当Palazestrant联合——对不起，当Giredestrant 100毫克与palbo联合时，他们遇到了心动过缓的耐受性问题。因此罗氏选择将剂量减少到30毫克，即剂量减少了三倍。我必须说，这似乎确实解决了心动过缓的问题，但显然暴露量减少了三倍。关于ESR1突变，有趣的一点是，它们不仅在没有雌激素存在的情况下激活受体，还降低了受体与配体的亲和力。它们发生在受体的配体结合域。因此，如果你有暴露量的挑战，在突变的情况下，这种挑战会被放大。因此，由于这是主要的耐药机制，我认为在这种情况下暴露量变得极其重要。
因此，一些人指出Fulvestrant的PARSIFAL试验表明CDK4/6可能削弱SERD甚至CRAN的益处。这种比较或参考可能存在什么问题？以及你为什么认为CRAN类药物可能有所不同？
Fulvestrant是一种效果不佳的药物。它的暴露量非常非常低。我的意思是，我们的暴露量是多倍的。在大部分给药期间，我们的暴露量比Fulvestrant的峰值暴露量（不是谷值）还要高十倍或更多。因此我认为AI和Fulvestrant本质上是等效的。因此，你将两种效果大致相同的药物联合使用，得到的结果也大致相同，你不能从阴性结果中解读太多信息。
好的。转向OPERA-01，单药二线、三线3期试验将于秋季公布结果，对于ESR1突变人群，你认为Palazestrant需要显示出什么才能与其他已报告的结果区分开来？
因此，每个人都显示出比标准治疗（即Fulvestrant或XMS，主要是Fulvestrant）的无进展生存期增加约两个月，这就是我们在该环境中会得到的两到三个月的中位无进展生存期。因此他们的结果在四到五个月左右，具体取决于情况。我认为，如果你能再增加两个月，如果我们能达到四个月，那将非常具有区分性。你将其翻倍了。我认为基于我们所看到的，我们有机会甚至可能做得更好，但我们很快就会知道。这也设定了野生型成功的标准，即两个月，这是一个扫描间隔，到目前为止，没有人能够在野生型环境中显示出任何信号。因此我认为这对我们来说是一个巨大的机会。
我知道你谈到之前的Pala数据在预测未来成功时最为重要。但是当我们考虑野生型人群时，你认为lidERA数据是否提高了野生型人群的成功概率？
我想我认为内分泌敏感的野生型与内分泌抵抗的野生型具有不同的潜在生物学特性。我的意思是，我们一直知道这些药物可以非常有效地结合野生型受体。我们也担心Giredestrant的30毫克剂量可能未充分发挥其潜力。你知道，话虽如此，在内分泌敏感人群中，lidERA的结果非常出色。它将改变标准治疗。它将帮助很多患者。因此我认为这很棒。我不认为它能直接参考。我认为它对persevERA的参考很有趣。在Axelera试验中，他们没有真正观察到任何活性。剂量相同，我认为这可能是内分泌抵抗的野生型环境。
明白了。让我们转向OPERA-02，联合治疗试验。你能否详细说明招募进展情况，以及你预计招募1000名患者需要多长时间？
是的，我们还没有对此进行预测。再次强调，我们已经表示最早可能在2028年公布结果。它很可能会推迟。我的意思是，标准治疗组的效果非常好，对吧？可能是27、28个月。当persevERA和SERENA-4公布结果时，我们将获得更新。因此，与OPERA-01环境不同，试验结果的时间线在很大程度上取决于招募情况，而在OPERA-02环境中，很大程度上取决于事件发生率。因此，我们需要一段时间才能更新结果公布的时间。
你认为在OPERA-02中，相对于对照组的27-28个月，需要显示出多少改善才能被视为成功？
因此，六个月是一个明确的成功，对吧？这很有趣，对吧？试验的设计方式，结果的解读方式是通过风险比。你使用整个曲线的形状。临床意义的确定更多地取决于中位生存期的延长。我认为六个月是非常明确的，批准会改变使用模式，并不意味着如果你得到，你知道，五个月，很多人会说这足够有意义，他们会采用。但我认为六个月是明确的胜利。
Olema在ESMO上公布了二线Pala-Ribo数据，你在演讲中详细阐述了这一点。非常令人印象深刻。那么你能否谈谈二线环境中的联合治疗？你们目前对此有何考虑？显然没有正式计划，但如果你决定启动试验，看起来是一个明确的成功。那么你的想法是什么？
是的，这很有趣。我们正在考虑。我们通常做的第一件事是咨询我们的研究人员，因为他们是做出治疗决策的患者的医生，他们似乎对此很热情。这是一个值得考虑的有趣事情。有两个机会。如果我们不幸在OPERA01的ESR1野生型中没有成功，那么显然这给了你另一个进入该市场机会的机会。我认为我们也在评估的是，例如，如果你从四到六个月（这是一个50亿美元的市场机会）延长到一年，你实际上将其翻倍。这突然变成了一个100亿美元的市场机会。因此这非常重要。显然，这对患者来说很棒，但也非常重要。我认为奇怪的是，到目前为止，CDK4/6在CDK4/6之后的二线数据并不是很令人印象深刻。这是不同的。事实是，我们知道医生会使用它，他们会循环使用CDK4/6抑制剂。因此问题是，我们如何融入当前的治疗模式？这就是我们正在考虑的。
在lidERA之后，辅助治疗环境的计划是什么？
这是一个不同的问题。我认为二线联合Ribo的试验我们可以找到资金来执行。辅助治疗环境可能需要在未来进行。lidERA是单药治疗与单药治疗的比较，AI与Giredestrant。在该试验启动时，这是绝对合适的。CDK4/6抑制剂还没有进入辅助治疗环境。现在这已经不合适了。现在你可能必须与CDK4/6抑制剂联合使用，这是一个更长、可能更大的试验。因此这将是十亿美元以上的范围。这不是我们现在准备承担的事情。
很合理。让我们转向3136，KAT6抑制剂。那么年中我们应该期待什么样的初始数据，以及如果我们最终获得联合治疗数据（可能在今年年底或明年），会是什么情况？
是的，没错。因此，首批数据将是单药治疗。这将是我们的剂量递增数据。我认为你将非常清楚地了解我们用3136产生的耐受性。我们将向你展示暴露量，因此你将看到我们很好地达到了目标，然后我们将展示我们观察到的疗效。同样，这不仅包括乳腺癌患者，还包括试验中的前列腺癌和肺癌患者。
对于乳腺癌，我们认为所有靶向药物的活性确实都通过与内分泌药物的联合而增强。例如，如果我们以辉瑞的KAT6领先分子为例，其单药治疗并不是那么令人印象深刻。当他们与Fulvestrant联合使用时，总缓解率约为9%，因此甚至不是一种很好的内分泌药物，联合后达到了38%。因此你可以看到，它们确实存在这种超加性效应。因此我们希望通过Palazestrant（我们在临床前环境中观察到的）能够在此基础上进一步提高。这就是为什么我们加速推进它，现在就开始，希望我们能很快分享这一数据。
你认为与辉瑞的化合物相比，有潜在的差异化安全性吗？
这是我们的目标。我的意思是，显然这需要在临床中证明。但我们的希望是，通过排除KAT5和KAT8，辉瑞在5毫克剂量下肯定会抑制它们，也许血细胞减少症和/或味觉障碍会减轻。
你如何看待KAT6抑制剂在乳腺癌领域的最终定位和市场机会？
因此，ER2阴性乳腺癌的情况是，一旦被诊断为转移性疾病，治疗就不是治愈性的，因此你试图尽可能长时间地推迟进展。你知道，就KISQALI而言，在一线治疗中也延长了生存期，这非常好，但你也试图尽可能长时间地推迟化疗，无论是从耐受性角度还是因为化疗的结果往往不是很好。因此你需要更多的靶向治疗，而靶向治疗显然需要内分泌药物。因此KAT6为我们提供了使用Palazestrant的机会，也提供了另一种靶向治疗，医生可以选择循环使用，以尽可能长时间地推迟化疗。
很好。时间差不多了。但作为总结，Sean，我想问你，你认为目前投资者最低估Olema故事的哪个方面？
是的。我的意思是，我认为回到我之前说过的话，真的，我会说根据我们过去的表现来预测我们未来的表现。我认为当你查看这些汇总数据集时，应该会给你信心。显然，更多的人开始关注，因为正如你提到的，lidERA帮助人们意识到，这里有改进的空间。情况确实如此。但我认为如果你查看我们的汇总数据集，你会看到我们正在产生的潜力。
非常好。Sean，非常感谢你。
谢谢。