Mark A. Velleca（首席执行官）
Marc Frahm（TD Cowen）
身份不明的参与者
好的。欢迎回到第46届年度TD Cowen医疗健康大会。我是TD Cowen生物技术团队的Marc Frahm。我们非常高兴接下来的环节邀请到Black Diamond Therapeutics及其首席执行官Mark Velleca。本次环节安排如下：Mark将通过幻灯片进行概述，为那些可能尚未深入了解公司情况的人士提供基本信息。之后我会回来，我们将利用剩余时间进行问答环节，现场观众如有问题也欢迎提问，我们会为大家解答。
现在，我将时间交给Mark。
非常感谢Marc以及整个TD Cowen团队给予我今天介绍Black Diamond的机会。需要提醒大家的是，我将发表前瞻性陈述。
Black Diamond是一家处于临床阶段的肿瘤学公司，专注于开发精准小分子疗法。我们拥有一支经验丰富的药物开发团队，已迅速将我们的领先项目silevertinib推进至非小细胞肺癌的2期开发阶段，并且即将启动胶质母细胞瘤（GBM）的2期试验。
我们下个季度将迎来一个关键催化剂，届时我们预计将公布silevertinib在一线非小细胞肺癌患者中的无进展生存期（PFS）数据。我们精简的运营模式为我们提供了超过两年的资金储备，并为我们提供了完成GBM试验2期结果所需的资金。
silevertinib的靶点是表皮生长因子受体（EGFR）。自首次发现所谓的经典EGFR致癌突变以来已有20年。在过去的20年里，我们已经看到几代EGFR抑制剂被批准用于治疗具有EGFR经典突变的肺癌患者。
目前，几乎所有具有这些经典突变的肺癌患者都接受第三代药物Tagrisso（奥希替尼）治疗，并且效果很好。这是一个巨大的市场，Tagrisso今年的收入预计将达到80亿美元。
那么，发生了什么变化？现在，大多数患者都会对他们的肿瘤进行下一代测序，我们已经了解到有超过50种所谓的非经典EGFR突变，而对于这些患者，目前没有好的治疗选择。
这就是我们开发silevertinib的原因。Silevertinib是临床开发中最先进的第四代EGFR抑制剂。Silevertinib旨在强效抑制全谱非经典突变，并且具有高度的脑穿透性，这对于治疗伴有中枢神经系统转移的肺癌患者以及胶质母细胞瘤患者至关重要。Silevertinib已在200多名患者中进行了测试，并显示出强大的疗效和良好的耐受性。与Tagrisso一样，silevertinib是一种每日一次的口服药物。
silevertinib的市场机会相当大。大约四分之一的EGFR突变非小细胞肺癌患者表现为非经典突变。我们目前专注于一线治疗环境的开发，如本幻灯片虚线框所示。我们在左侧的复发环境中也产生了令人信服的数据，并可能进入右侧所示的其他一线辅助治疗环境。
那么这些患者目前是如何治疗的呢？不幸的是，大多数一线患者仍然接受化疗，其余患者要么接受阿法替尼，要么接受奥希替尼。然而，这些治疗的益处有限，如本幻灯片中央表格所示的几项近期研究显示，无进展生存期仅为6至10个月。Silevertinib的开发旨在解决这一重大未满足的医疗需求。Silevertinib已被证明能有效抑制全谱非经典突变，并且具有高度的脑穿透性。
那么，让我们回顾一下silevertinib在非小细胞肺癌患者中的一些近期2期数据。2023年，我们启动了silevertinib在非小细胞肺癌中的2期试验，最初是在复发环境中，即队列1和队列2。2024年，我们分享了来自这些队列的令人鼓舞的初步数据，并期待在今年第二季度的医学会议上公布最终数据。此外，2024年，我们开始将一线患者纳入队列3。
今天，我想简要强调一下去年12月我们首次披露的一线治疗环境中的一些关键数据。我们招募了43名患者，反映了现实世界中看到的广泛非经典突变谱。我们的患者群体中存在35种不同的突变。重要的是，超过三分之一的患者有未治疗的脑转移，这也反映了现实世界的情况。所有患者均接受200毫克每日一次的剂量。2025年12月，我们公布了有前景的缓解率数据，我将在接下来分享，我们期待在今年第二季度的医学会议上公布初步的缓解持续时间和无进展生存期数据。
这是瀑布图，显示确认的客观缓解率为60%，疾病控制率为93%。在底部，您可以看到每位患者诊断时的不同EGFR突变，超过三分之一的患者有多种或复合突变。我还想强调silevertinib观察到的强劲中枢神经系统缓解率，达到86%。鉴于中枢神经系统转移对疾病进展的重要性，我们相信silevertinib的高脑穿透性可能为这些患者带来延长的PFS和OS。
事实上，如游泳图所示，耐久性的早期迹象令人鼓舞，29名患者仍在接受治疗，最长的已超过19个月。Silevertinib的不良事件（AEs）对于EGFR TKI而言是典型的，唯一的3级不良事件是EGFR介导的，即皮疹、腹泻、口腔炎和甲沟炎。这些不良事件可以通过标准支持治疗和/或剂量减少来管理，而不会影响疗效。重要的是，只有不到10%的患者因不良事件停用silevertinib。
本幻灯片显示了我们1期和2期试验中在复发和一线环境中观察到的所有缓解者。绿色箭头指向以200毫克起始剂量获得确认缓解的患者，深蓝色箭头指向以100毫克起始剂量获得确认缓解的患者。X轴上是我们有临床前IC50数据的50多种非经典突变，以蓝色点表示。从这个图表中可以清楚地看出，我们在全谱非经典突变中都看到了缓解。
总而言之，我们认为迄今为止公布的一线数据非常令人鼓舞，我们非常期待在今年第二季度的医学会议上公布初步的PFS数据。2期数据的潜在优势将帮助我们指导关键的开发路径。
最后，我想简要介绍我们开发silevertinib用于胶质母细胞瘤（GBM）的计划。正如您可能知道的，胶质母细胞瘤患者的前景仍然黯淡，只有约5%的患者存活至五年。治疗选择非常有限，目前仍在使用的最后一种获批药物是替莫唑胺，早在2005年获批。如今，在肿瘤学领域，没有比胶质母细胞瘤更需要满足的医疗需求了。但我们早就知道，大约50%的胶质母细胞瘤患者存在EGFR的致癌改变，最常见的是EGFR变体3，约见于30%的患者。Silevertinib旨在抑制胶质母细胞瘤患者中看到的所有致癌改变，包括EGFR扩增和EGFR变体3。
那么，以前针对胶质母细胞瘤中EGFR的药物尝试为什么失败了？我们认为主要有两个原因：无法有效抑制胶质母细胞瘤中看到的全谱EGFR改变，以及缺乏脑穿透性。Silevertinib是第一个解决这些限制的EGFR TKI。我们已经用silevertinib治疗了60多名复发性胶质母细胞瘤患者，并观察到令人鼓舞的耐受性、临床活性的初步证据，最重要的是脑穿透性。
0/1期试验（所谓的机会窗试验）清楚地表明，silevertinib可以在脑内非对比增强区域的肿瘤组织中达到药理学相关暴露。这是EGFR TKI此前从未有过的记录。因此，鉴于迄今为止产生的所有数据和巨大的未满足需求，我们很高兴下个季度启动silevertinib在新诊断胶质母细胞瘤患者中的随机2期试验。
本幻灯片显示了该试验的设计。在一线环境中，患者通常接受手术，然后进行短期放化疗。正是在这一点上，我们将患者随机分配接受替莫唑胺（TMZ）标准护理维持治疗或TMZ联合silevertinib。Silevertinib的剂量将由下个季度开始的试验的简短安全性导入部分确定。随机化后，我们将跟踪患者直至进展，无进展生存期分析将由独立数据监测委员会（IDMC）进行。我们预计在2028年上半年获得该试验的初步PFS数据。
最后，我想简要概述我们的整个管线。今天我介绍了silevertinib，但我们还有另外两个资产：BDTX-4933，一种与Servier合作的临床阶段RAF/RAS抑制剂，以及临床前FGFR抑制剂BDTX-4876。Servier交易的里程碑付款和4876的潜在合作收入未计入我们的现金储备。
感谢大家的关注，期待Marc和其他人的提问。谢谢。
非常好。谢谢Mark。我们可以在这里坐下来。在过去一年左右的时间里，当您公布silevertinib的数据时，在PACC或非经典肺癌环境中也有其他一些数据公布。您如何比较和对比您迄今为止展示的疗效与其他一些项目？Furmonertinib可能是最突出的，但也有一些其他早期阶段项目也显示了小部分患者的数据。
是的，所以我们被问到最多的是Furmonertinib，来自Arrivent的第三代EGFR抑制剂，因为该分子刚刚进入关键开发阶段。他们去年年底给第一名患者用药。所以，我们的数据集与他们的有三个明显差异。其中一些与试验有关，一些实际上与数据有关。首先，简单谈谈furmo。它是第三代分子。在经典突变中，它的剂量是其批准剂量的三倍，并且在Exon 20和一部分PACC突变中都有活性。
那么这三个差异是什么？一是试验本身。他们的试验有22名患者，我们有43名。他们的试验主要在中国进行，我们的几乎全部在美国进行。二是突变覆盖范围。我在演讲中提到过。我们招募的患者有35种不同的非经典突变。他们的患者中，大多数有两种PACC突变中的一种。所以，只是非经典领域的一个小子集。最显著的差异是，因为看，缓解率相似。统计学上没有差异，但中枢神经系统缓解率不同。他们的中枢神经系统缓解率为47%，我们的为86%。这是关键，再次因为中枢神经系统疾病对这些患者的重要性。
关于中枢神经系统疾病的重要性，当然这是整个肺癌领域的一个主题，但在这些类型的突变中，这种情况有多普遍？
实际上更普遍。超过三分之一的患者，就像我们2期的现实世界人群一样，出现这些中枢神经系统转移。它们是未治疗的。至少三分之一，可能更多会进展为中枢神经系统疾病。实际上有奥希替尼和阿法替尼的已发表数据，这些药物用于这些非经典患者。这对这些患者来说非常有趣且不幸。具有非经典突变的患者接受这些药物治疗时，中枢神经系统进展率远高于具有经典突变的患者接受相同药物治疗时。所以，这是一种不同的疾病。对于这些非经典突变患者来说，这是一个非常重要的庇护所。而治疗它们的唯一方法是使用像silevertinib这样具有高度脑穿透性的药物。
好的。在12月的数据更新中，专门队列中的剂量减少率高于我认为您在之前试验中看到的。您对发生了什么、是什么原因导致的有什么了解吗？然后您认为，一方面监管机构，另一方面最终临床医生将如何处理这个问题？
当然。所以毫无疑问，您看到了数据，也看到了之前的披露。一线环境中的不良事件发生率高于复发环境。这其实并不奇怪。有已发表的数据，包括在接受TKI治疗后停药，然后在后期治疗环境中再次接受TKI的再挑战研究。复发环境中观察到的不良事件少于一线环境。换句话说，一线患者对这些EGFR介导的不良事件更敏感，尤其是皮疹和腹泻。
所以，我们看到的发生率高于我们之前在复发环境中报告的。我们确实看到很高比例的患者需要剂量减少。然而，只有9%的患者因不良事件停药。所以，这些是医生知道如何管理的不良事件。标准支持治疗方案。没有预防措施。对于皮疹，使用药膏或多西环素。对于腹泻，使用洛哌丁胺。重要的是，剂量减少不会影响疗效。所以，医生习惯于，是的，我会降至150毫克。我们没有看到任何患者因降至150毫克而失去缓解。事实上，我们看到许多患者在剂量减少后获得了首次缓解。
那么，这就提出了一个潜在的问题：现在的给药方案是开始时剂量稍高，然后让一些患者降至150毫克，这是最佳方法吗？
我说150毫克然后可以增加。是的。
或者如果需要的话进行剂量递增？
是的，这是一个有趣的问题。我们在复发环境中与FDA举行了剂量优化会议，我们向他们展示了100毫克与200毫克的数据。他们对推进200毫克没有异议，这就是为什么200毫克是一线治疗的剂量。公平地说，我们将在2期结束会议上向他们提供大量数据。我们将有暴露-反应数据，群体药代动力学数据，以及本试验中的中位剂量强度。所以，有两种方法。你可以从150毫克开始，一些患者用200毫克，进行简短的安全性导入，选择一个剂量。或者你可以像我们现在这样，用200毫克开始，降至150毫克，再升至200毫克。我们认为这不会阻碍在该环境中启动关键试验。
好的。正如您提到的，耐久性数据令人鼓舞，但显然在这次数据截止时还处于早期阶段，因为这实际上是一次缓解率的数据截止，随着今年数据的成熟，您将获得缓解持续时间、无进展生存期，在您看来，什么样的数据算是好数据？
嗯，在我们看来，首先你真的需要等到中位随访时间达到12个月。所以这正好在ASCO会议前后。所以，当我们说第二季度的医学会议时，我们认为那时我们可以截止数据并很好地了解PFS。我在演讲中提到这些患者目前的治疗，PFS在6到10个月之间。所以，15个月的PFS对这些患者来说是一个真正有临床意义的获益。所以这一直是我们的基准，15个月。我们期待在第二季度公布数据。
好的。也许您可以谈谈战略理由？您提到肺癌需要合作伙伴来推进，您是如何得出这个结论的？为什么这是最佳前进道路？这是现在就可以做的事情，还是您需要知道胶质母细胞瘤的一些早期答案才能确定如何管理不同的适应症？
是的，好吧，我首先要说的是，我们从去年夏末开始进行了一些合作对话。大多数兴趣集中在一线人群，因为再次强调，有很多空白领域。没有获批的药物。其中一些也对胶质母细胞瘤感兴趣。我认为历史上在肿瘤学交易中，适应症拆分并不成功。我认为我们显然希望在任何交易中保护股东价值。所以，这种药物不仅在肺癌中，而且在胶质母细胞瘤中都可能非常重要。因此，交易结构必须反映这一点。
我们公开谈论在肺癌领域潜在合作伙伴的原因是，这是肺癌，是EGFR，而EGFR在亚洲的患病率要高得多。因此，要么有亚洲的区域参与者提供帮助，要么有全球合作伙伴，只要经济效益再次保护股东价值，这是解决开展关键研究所需资金需求的另一种方式。
关于胶质母细胞瘤，我是说，您能介绍一下试验设计吗？现在试验设计是完全确定的，还是仍有一些细节需要确定？
一切都已确定。我只想说我们已向监管机构提交了方案。我们收到了一些意见。我们对意见做出了回应。他们说我们可以开始了。我们有中央IRB批准。您可以在ClinicalTrials.gov上查看试验的详细信息。我们预计下个季度开始初步的安全性导入。研究人员对这项试验有很大的热情，因为他们没有针对这些患者的任何治疗方法，他们了解这种药物，喜欢这种设计，它符合标准治疗实践。所以，从执行角度来看，我们可以进行这项试验。
您提到有安全性导入部分。我想您刚才谈到数据报告时，是在安全性导入之后，一旦进入试验的主要部分。那么您认为什么时候可以完成安全性导入并将试验重点放在真正的前进剂量上？
是的。安全性导入非常简单。150毫克加替莫唑胺。观察30天。如果看起来良好，使用200毫克加替莫唑胺。再观察30天，每组3名患者。如果在200毫克时出现剂量限制性毒性（DLT），则150毫克为您的剂量。如果在200毫克时没有出现DLT，则200毫克为您的剂量并继续前进。所以，只需几个月即可完成。我们预计在第三季度末完成安全性导入，并开始随机部分。所以，您会听到安全性导入中的首次患者入组（FPI），以及第四季度某个时候随机部分的FPI。
这是纯粹的内部决定，还是您需要将这些数据提交给FDA以正式...
基本上是内部决定，因为我们已经告诉他们我们要这样做，他们理解DLT的定义，所以不需要我们去找监管机构。
好的。对于试验，一旦您进入安全性导入之后，我们应该如何看待？我的意思是，您谈到可能在'28年有数据，对吧？是什么让您对入组时间线有这样的预期，因为正如您在评论中指出的，胶质母细胞瘤方面没有太多历史。那么您如何确定可能的入组率？
是的。入组率——再次强调，这些患者没有任何治疗选择。许多相同的研究人员已经尝试过其他EGFR药物。他们喜欢这种药物，因为它能击中所有改变。以变体3为例。我们尝试过多少次治疗变体3？大多数时候你只是针对变体3。90%的变体3患者有其他EGFR改变，如扩增。所以仅仅针对变体3是不够的。或者他们研究过的药物是悖论激活剂或无法进入大脑。我们解决了所有这些问题。现在是胶质母细胞瘤。这并不意味着它会起作用，但它没有任何缺点。所以，研究人员非常热情。我们有信心在18个月内完成入组，这使我们在2028年初获得数据。
好的，您提到了围绕安全性导入的披露策略。随着您朝着2028年数据努力，披露策略是什么？您打算定期更新入组标准吗？
不，是IDMC。所以，这是一个独立数据监测委员会。公司基本上对数据是盲态的。
嗯，我的意思是，还有入组进展。
哦，是的，入组进展当然会。是的。如果我们落后了，或者如果我们进展迅速，在12到15个月内完成入组，当最后一名患者入组（LPI）时，我们肯定会让大家知道。一旦我们进行中期分析，查看PFS和标准，数据就会公布。不幸的是，在这种情况下，PFS是4或5个月。所以，如果你有3个月的获益，我的意思是你看看Optune，看看替莫唑胺，它们在相同的环境中，只有两种获批的药物，一种是设备，一种是药物。实际上只有2、3、4个月的获益。
您是否看到很多关于这些中期分析标准的内容？一个是事件阈值，另一个是通常DSMB有一些指导意见，关于如何处理以及何时考虑停止。
是的。我们有所有的早期停止规则、事件率、观察到的事件数量、风险比计算。我们相信这是一个设计良好的试验，能够发现我刚才提到的150名患者的差异。
好的。还有什么——EGFR，这当然是EGFR的两个环境。还有——但EGFR可以在很多其他地方过表达和突变。有计划去...
在其他肿瘤类型中？是的，这是一个有趣的问题。我们已经讨论过这个问题，因为我们在扩增的EGFR上有这种非常有趣的活性，这是抗体通常在肺癌之外发挥作用的地方。没有立即的计划，也许与潜在的合作伙伴一起。
您可以选择不回答我的问题，但我正在努力弄清楚。这是我最近一直在思考的问题。您正在追求癌症的三大圣杯之一——胶质母细胞瘤，以及非小细胞肺癌，那里有竞争但患者群体大得多。数据很快就会出来。我正在权衡这一点，以及如果我算对了的话，你们的股票 enterprise value 是负的或零美元。那么您认为——如果您愿意的话——华尔街错过了什么？因为在我看来，考虑到您正在寻找的机会和您已经展示的数据，股票应该像现在这样便宜，这似乎是矛盾的。
是的，有时市场会出错。我只能这么说。我不是特别评论我们的股票，但有时市场会出错。有时我是对的。
也许对于网络直播，观众的问题没有被收录，问题是数据与投资者反应或华尔街股价之间的脱节在哪里。也许换一种说法，在您与其他分析师、投资者的对话中。是什么——是关于副作用概况，疗效数据吗？只是哪里有阻力，让您觉得，这是我们真正兴奋的地方，但我们没有从另一方感受到同样的兴奋。
我认为部分原因是数据还不完整。他们想看到PFS数据。部分原因是竞争格局。部分原因是精准小分子肿瘤学——我已经做了很长时间了。钟摆摆动。你只需要活着看到钟摆摆向你这边。
好的。还有其他问题吗？好的，我想我们就到这里。非常感谢Mark的参与。
是的。谢谢你，Marc。
以及Black Diamond的团队。