Dinesh V. Patel（董事、总裁兼首席执行官）
Thomas Smith（Leerink Partners）
大家下午好。感谢大家参加Leerink Partners全球医疗健康大会的第一天会议。我叫Tom Smith，是Leerink的资深生物技术分析师之一，非常荣幸欢迎下一家公司——Protagonist Therapeutics，由首席执行官Dinesh Patel代表出席。Dinesh，感谢您的到来。
非常荣幸。感谢邀请我们。我们与Leerink有着长期的合作关系。2016年我们进行首次公开募股时，你们是我们的主承销商。希望这种合作关系能继续下去。
自2016年以来，公司已经取得了长足的发展。或许您可以先给我们介绍一下。我感觉在座的投资者对公司已经相当熟悉了。但或许可以带我们回顾一下2025年，并且您提到2026年将是意义重大的一年，有两款合作产品可能获得FDA批准，还有早期管线的一些数据。您对2026年最期待的是什么？
是的，您看，我认为我们很幸运能处于这样一个良好的局面，这要归功于整个Protagonist团队十多年的辛勤工作。但如您所知，我们本质上是一家基于肽技术平台的公司。自2008年以来，我们就开始专注于打造肽类药物的差异化，以解决未被满足的需求，并且具有很强的差异化优势。秉持着这样的理念，时间快进到现在，大约18年左右，我们正处于一个有望今年有两款药物获批的阶段，同时我们还有下一波研发资产进展顺利。
最后但同样重要的是，我们非常幸运地能够用自己的资金为所有新的研发工作提供支持。即便如此，之后我们还会有资金盈余，在未来一年左右的某个时候，我们将不得不更认真地考虑如何最大化股东价值，如何用盈余现金为股东创造回报。
具体来说，如您所知，我们与强生公司自2017年合作的口服IL-23受体拮抗剂，其新药申请（NDA）已于去年7月提交，强生表示预计今年某个时候会获得批准。如果按照NDA提交后12个月的时间计算，那么可能会在今年第三季度获批。关于rusfertide，这是一种铁调素模拟物，我们与武田公司合作。去年我们在ASH会议上公布了令人惊艳的3期数据，并在年底提交了NDA。但一两周前，我们获得了优先审评资格。因此，PDUFA日期在某种程度上被加速了。所以这也将在今年第三季度。
在第二季度，我们与武田公司有一个非常有创意的合作，这对两家公司来说是双赢的。目前是50-50的联合开发、联合商业化合作。但我们的想法是，Protagonist有一个选择加入的条款。所以如果我们选择加入，我已经明确表示我们强烈倾向于选择加入，这将使我们有资格获得4亿美元的里程碑付款，其中第一笔2亿美元在我们选择加入后立即支付。所以这可能会在第二季度的某个时候发生。对吧？大概是这样。
然后我们还有下一波资产，包括口服IL-17、口服铁调素以及口服抗肥胖药物。口服IL-17已经进入1期临床试验。到今年年中，我们将有机会决定是否推进到2期研究。我们对应该达到的药代动力学（PK）数据有非常清晰的认识，如果达到了，我们就会推进2期研究。所以这将是一个非常重要的决定。
对于所有其他适应症，我们处于一个非常幸运的局面，1期数据本身就能提供某种临床概念验证。对吧？口服铁调素将在今年年底进入临床开发。在1期研究中，我们就可以观察其对血清铁水平的影响，并了解其有效性。至于抗肥胖药物，如您所知，在1期研究中就可以观察到体重减轻。我们的口服——我的意思是，皮下注射三联药物计划在年中开始1期研究。口服版本会晚一两个季度，但这两款药物都将有重要的1期数据读出。所以有很多催化剂要么已经在进行中，要么很快就会出现。
太好了。今年会有很多新闻动态。
是的，那是肯定的。
是的。所以我想花几分钟时间分别谈谈合作产品，然后再谈谈早期管线。关于ICO，我认为其在银屑病中的数据相当有说服力。当然，你们肯定对下一代口服药物的市场格局有自己的看法。我很想听听您对上市预期、强生围绕上市的资源投入的想法，他们似乎对此非常兴奋。但我很想听听您对未来12到36个月市场格局的看法。
是的，关于ICO，我想说的是，官方发言人或责任方是强生。对吧？所以仔细听他们的说法。这是我的建议。但这是有史以来第一个口服IL-23阻断剂。对吧？这是同类首创，也是目前唯一的。我们在后视镜里看不到太多同类产品，如果有的话。所以它将具有巨大的稀缺价值。IL-23阻断剂是经过验证的药物。对吧？Skyrizi、Tremfya、Stelara，它们在所有四个适应症中都表现出色。
我的意思是，这些资产的预期，Skyrizi的销售额预计超过200亿美元。即使是Tremfya，也超过100亿美元，诸如此类。所以我们谈论的是巨大的数字。而我们的资产是唯一的口服药物，那么你可以想象这样一种情景：口服资产不仅会从注射剂那里夺取市场份额，因为有很多患者如果有好的选择，会想要从注射剂转向口服，而且还会凭借口服IL-23创造自己的新市场。
强生进行的市场研究数据显示，超过75%的注射剂患者会转向口服药物。而且有超过一半符合靶向治疗条件的炎症性肠病（I&I）患者没有选择任何治疗，因为他们不喜欢现有的选择。他们不喜欢注射，也不喜欢目前的口服选择。所以这也可能为ICO创造一个新的市场机会，这是目前任何注射剂都不具备的。所以我们相信潜力是无限的。
是的，这对我来说很有意义。而且我们在溃疡性结肠炎中也看到了相当有说服力的数据。
是的。在这方面，如您所知，我们的数据处于领先地位。对吧？30%的临床缓解率是值得一提的。现在我们承认这是一项2期研究等等，但这是强生进行的研究。所以我们也需要为此给他们额外的肯定。
是的。从生物学或化合物结构上来说，我想知道，是否有机制上的理由可以解释为什么口服药物可能会有更高的临床应答率和缓解率？
绝对有。这是一个很好的问题。而且这都是理论上的，但似乎正在得到验证。我们的口服肽靶向IL-23受体，而抗体靶向配体。我们选择靶向受体。这是我们早在2013年就做出的决定，因为我们发现文献证据表明，在炎症性肠病（IBD）患者的胃肠道组织中，该受体过度表达。
甚至在临床前，结肠炎模型所需的最小有效剂量比皮肤炎症模型所需的最小有效剂量低一个数量级。所以我们有临床前的线索表明，它在胃肠道适应症中可能比在银屑病和银屑病关节炎中表现更好。再说一次，这是2期溃疡性结肠炎研究。我们必须记住这一点。我们不想过于兴奋。但谁知道呢？对于ICO，也许在溃疡性结肠炎和克罗恩病中最好的结果还在后面。
是的。在溃疡性结肠炎中取得了强劲的结果。然后，是的，强生已经表示显然希望将其推进到克罗恩病，这是合乎逻辑的[发言重叠]。
是的。对于克罗恩病，他们直接进入了3期研究，之前没有在任何克罗恩病患者中评估过该药物。
所以我想换个话题，花几分钟谈谈rusfertide。您已经提到了……
我们喜欢这两个“孩子”。所以请继续。是的。
您已经明确表示非常可能选择加入。您提醒我们这会带来4亿美元，其中2亿美元是前期付款。但我想从战略角度来看，这显然是一大笔资金。我想知道，与选择加入联合推广的情况相比，您是如何权衡的？选择加入可以让您以不同的方式扩展组织规模。
所以，如果您允许我回顾一下，当我们达成协议时，我们已经自己开展了rusfertide的3期研究。所以我们处于一个可以争取公平交易的位置。如您所想，像任何大型制药公司一样，武田想要完全的许可交易。我们拒绝了。所以然后就创造了这种选择权，就像，嘿，这是联合开发、联合商业化，但我们会创建一个你可以选择退出的结构。实际上，这意味着我们已经将资产对外授权。对于一家没有任何商业基础设施的生物技术公司来说，财务条款非常有吸引力。
您可能还记得， royalty率是14%至29%。而且好处是，这是我们最近开始更多分享的，对吧？在15亿美元销售额时，加权平均royalty率是21%。超过15亿美元的部分是29%。所以选择退出的最大风险是什么？这成为一个巨大的药物，我们放弃了50-50的分成？我认为不是。有29%的royalty率，我认为我们处于非常有利的位置。无论药物变得多大，我们都能获得良好的经济份额。所以归根结底，我们认为这是我们可以选择退出的事情，让专业的人做他们擅长的事情。对吧？让制药公司商业化药物，我们回到绘图板，尝试在Protagonist的发展中创造第二幕。
是的。让我们谈谈铁调素模拟物方面的第二幕，您已经提名了8047。
没错。
我想知道，您如何看待它们的协同作用？在与武田的交易中，他们对未来的铁调素模拟物候选产品没有任何选择权。您是否了解他们如何看待您推进口服铁调素模拟物？我想知道您如何看待这两者在类似[发言重叠]中的协同作用？
不，我认为这是一个合理的问题。当然，口服铁调素完全由我们拥有，但武田确实有优先谈判权，但在某种程度上，我再用我的类比，rusfertide就像是已经上大学的孩子。而口服铁调素就像是年幼的第二个孩子。所以在某种程度上，两者之间有足够的距离。所以这是一个不重叠的场景。rusfertide将在未来很多年发挥作用，对吧？至少五年以上，在口服铁调素的努力达到重要水平之前。
这很有道理。而且它是口服给药。您提到能够在早期了解该化合物的竞争概况。所以也许可以详细说明一下。您明确在寻找什么？它是否必须与您从rusfertide早期数据中看到的相匹配？
是的，从广义上讲是这样。rusfertide是每周一次皮下注射。这将是每日一次口服药片。所以药代动力学特征可能不同，但在临床前，我们在血清铁水平和相关生物标志物的不同药效学读数方面看到了非常好的数据重叠。所以我们希望在健康志愿者中看到这种情况的重复，这将给我们充分的信心，它正在按预期发挥作用。
是的。好的。那么这里的想法基本上是复制rusfertide的临床策略吗？我们应该这样看待潜在的2期试验吗？从rusfertide的经验中是否有可以简化这一过程的经验教训？
是的，对于rusfertide，我们走的是β地中海贫血研究的路线，诸如此类。所以我认为公平地说，我们会跳过口服铁调素的β地中海贫血研究，对吧，而是以真性红细胞增多症为起点。
好的。我想换个话题，谈谈已经进入临床的项目，即您的口服IL-17 PN-881，您正在健康志愿者中生成数据。我想请您帮我们梳理一下您对您提到的1期健康志愿者数据读出的看法。如果我们看到正确的PK参数，我们会感觉良好。是否还有其他我们需要关注的生物标志物？这个目标产品概况（TPP）是什么？
是的。我认为，凭借我们在icotrokinra（或Icotide）阻断IL-23通路方面取得的成功，对吧，我们正试图在炎症性肠病（I&I）领域通过阻断IL-17来重复这一表现。对于肽，至少我们的方法是，首先，创造惊人的效力，达到皮摩尔水平，与抗体相当，诸如此类。这本身就带来了非常高的特异性。我们不必担心脱靶效应。特别是对于口服IL-17 881，如您所知，它对A和F亚型都有活性。Bimzelx的表现展示了针对F亚型活性的重要性。我相信我们是唯一在研的对A和F亚型都有活性的口服IL-17。所以这将是我们希望能很好地转化到临床环境中的主要因素之一。
现在，抗体如Bimzelx、Cosentyx等，已经给了我们一个非常好的路线图，比如，药物水平应该是多少？为了达到疗效，目标抑制百分比应该是多少？所以我们遵循那个规则手册，然后转化为当我们的881口服给药时我们应该看到的药物水平。这就是我们想要实现的。对吧？比EC50高多少倍，是否高于EC90，诸如此类。所以这实际上是PK数学。我们没有考虑的，这可能对我们有利，但我要明确说明，我们还没有考虑，是我们的肽，如果你看我们肽的大小，它比典型的IL-17抗体小约100倍。
如您所知，当你进入银屑病关节炎等疾病状态时，让药物到达组织水平的挑战变得更加重要和关键。现在这是否会对我们有利？我不知道。但现在我们关注的是，通过口服IL-17 881给药，我们希望达到令人满意的药物水平，从理论上给我们信心，是的，它应该能做到抗体所做的事情。
当您优化这种肽时，Bimzelx基本上是路线图吗？您是否试图优化它，使其对AA、AF、FF有活性……
绝对是。
以匹配Bimzelx？
是的。在某种程度上，我们的理论非常简单。我们看到一项临床研究，其中BB（Bimzelx）与Cosentyx相比具有更好的临床疗效，我相信是这样。这引起了我们的注意，然后整个行业也慢慢开始关注这一点。对吧？就是AF活性的重要性。我遇到过很多人说，就在几年前，他们认为不想要AF活性，因为担心念珠菌感染，但这是很容易管理的。现在恰恰相反。他们真的非常想要这种有效性。
那么回到对健康志愿者数据的预期，听起来您将其定位为一个继续或终止的决策。我们是否应该期待从这次数据读出中看到数据点，还是这是一个推进到概念验证适应症（如银屑病）的决策？
是的，我认为我们向市场传达的基本上是我们不会立即分享数据。我们有两个主要原因想要保持数据的完整性和机密性。为什么要在没有必要的情况下向竞争对手透露这么多信息，而且我们没有必要立即出去融资。我们有能力支持自己的临床研究。所以我认为我们最终会在医学会议上分享数据，但不会像一得到数据就立即公布。市场将了解我们做出的决策。对吧？我相信这将在今年第三季度的某个时候发生。
明白了。这很有道理。已经有很多其他尝试口服靶向这一通路的努力。如您所说，我认为您是第一个明确整合FF的。
对。
我们是否了解，为什么其他项目感觉——是因为它们未能针对F，还是我们认为这是单独的药代动力学/药效学问题？
总的来说，我们发现，这不是对口服小分子努力的批评。就我的专业背景而言，我是一名小分子药物化学家。对吧？我们的口服铁调素是小分子，不是肽。在那种情况下，我们进行了并排比较，认为小分子做得更好。但总的来说，我们发现，在更复杂的情况下，无论是肥胖领域还是炎症性肠病领域，使用肽能够设计出更高水平的效力、特异性以及活性谱。对吧？例如，在肥胖领域，我们有口服GGG激动剂。用小分子做到这一点即使不是不可能，也会非常困难。
所以我认为对于小分子，这是可以理解的，它们的结合相互作用点更少，所以只能达到一定水平的效力、一定范围的活性谱或特异性。这就是为什么小分子有时会有不良的脱靶副作用，你会在2期、3期研究中了解到，当你深入研究并投入时，诸如此类。所以我认为肽的优势在于出色的效力、特异性和活性谱。
这很有道理。因为您在口服IL-23方面取得了成功，现在又在推进口服IL-17，我想知道您如何看待在炎症性肠病领域围绕这些构建一个垂直 franchise的潜力？您是否在研究其他IL-17化合物？我可以想象将一种用于银屑病，一种用于更专业的适应症，如化脓性汗腺炎，但请给我们介绍一下发现工作的方向。从战略上讲，您是这样考虑的吗，作为一个垂直领域？
我的意思是，这是一个非常有趣的观点。目前，我们保持简单。也就是说，如果我们能在单一产品中创建一个产品组合，那将是一个有吸引力的价值主张。话虽如此，我在大型制药公司开始我的职业生涯，拥有B计划或第二个分子之类的，这是我们工作的一部分。所以在任何项目的任何阶段，随着时间的推移，你会了解到更多关于靶点的新知识，带来一些新的细微差别。所以可以说，我们一直在进行优化过程，在任何项目中都有备用分子。
明白了。关于IL-17的概念验证，确定是针对中重度银屑病。我想知道，从其他小分子项目中是否有一些经验教训？比如DICE Therapeutics，他们进行了早期1b期概念验证队列，但疾病严重程度范围很广。你们确定是针对中重度银屑病吗？
是的。目前我们的想法是，因为银屑病的临床应答率非常高，在那里，你会得到非常清晰的临床信号，并且你会得到一个诚实的答案，即你的分子或概念是否有效。这是我们首先想看到的。现在，我们可能会在临床研究中加入一些进取性的元素，或者在完成2期银屑病研究之前就做出分支到其他适应症的判断。对吧？
但首先要做的是。先决定是否继续开发881，然后进入银屑病研究，以及我们在那里的初步观察结果。银屑病是那种可以完全设盲的适应症之一。你可以查看盲法数据，并假设，如果你的药物有效，那么这就是你可能看到的情况。所以在研究进行过程中，你可以做出一些判断。
是的，这很有道理。好的，让我们换个话题，谈谈肥胖和代谢疾病。你们有GGG候选药物PN-477今年进入临床。您说皮下注射在年中，口服在下半年。请谈谈，相对于其他三联GGG药物，尤其是最先进的retatrutide，你们设计GGG候选药物的方法有何不同。
是的。所以在肥胖领域，首先吸引我们的是，嘿，这两款获批药物都是肽，都是注射肽。所以我们想，哦，这在我们的领域内。然后当然，但是嘿，用另一种注射剂进入市场会很晚。所以差异化来自口服，这是我们从2008年以来一直在实践和完善的。所以我们成功地开发出了口服双激动剂、口服三联激动剂，并且我们正在创建一系列资产。
我们还宣布我们正在研究胰淀素作为靶点，研究单激动剂、多激动剂，诸如此类。但回到三联激动剂。主要焦点是口服。但在与关键意见领袖（KOL）交谈后，很明显，在现实环境中，皮下注射也可能有价值。对吧？所以可以说我们两者都在做。皮下注射是每周一次，但临床前观察表明有显著的药物蓄积。所以这可能在未来过渡到每月一次，口服也是如此，我们将从每日一次口服开始，但如果在临床环境中药物蓄积模式继续，未来可能会转向每周一次口服。
太好了。在这个竞争日益激烈的领域，我们如何看待体重减轻的幅度？投资者似乎仍然非常关注在最短时间内实现最大程度的体重减轻。你们如何看待这个问题？我想我们倾向于将其视为体重减轻、安全性、耐受性和持久性之间的平衡，这真的很重要。你们如何看待这个领域？
嗯，我想我们有点贪婪和进取。我们两者都想要，数量和质量。对吧？所以首先，三联激动剂是提供最大体重减轻的药物。对吧？所以我们属于最大体重减轻的阵营。然后当有人问我们，哦，这是否意味着这将只是用于严重体重减轻的药物？我说，不，你降低剂量，然后你可以控制体重减轻的量。但我们特别强调体重减轻的质量。
所以如果你仔细看一下我们在GLP、GIP和GCG方面创造的相对效力，我们专注于试图实现最大体重减轻、具有更好GIP效力的良好耐受性，以及希望基于GCG能量消耗成分保留更多的瘦肌肉质量。所以我们希望在一个实体中拥有所有这些，并且有完全的选择权，皮下注射、口服，这两种选择都应该可用。
对我来说很有意义。在口服方面，有些公司认为他们也有相同机制的皮下注射和口服版本。他们认为口服更适合长期维持。也许不会像注射剂那样带来相同程度的体重减轻和诱导效果。您如何看待定位？
我认为这里最大的区别是，在这种情况下，可能是相同的药物物质，而不是两种不同的东西，可以从注射剂转向口服，从初始治疗转向未来的维持治疗，诸如此类。我想说这是主要区别。这是相同的原料药，相同的药物物质。这在我们的领域是非常有利的。我们已经在抗生素领域看到了这一点。对吧？
是的。有道理。最后一个问题，我们时间快到了。我们什么时候能有更多关于这方面的信息？我知道今年这两种形式都将进入临床。公平地说，我们……
好处是1期研究将告诉你所有你需要知道的事情。所以实际的临床概念验证可能会很快出现。
是的，明白了。好的，我们时间到了。感谢Protagonist和Dinesh的参与，我们将继续关注。2026年非常令人兴奋。
是的。谢谢。