Marcio Souza（总裁兼首席执行官）
Tim Kelly（首席财务官）
Ritu Baral（TD Cowen）
感谢各位参加我们在TD Cowen医疗健康会议上的Praxis炉边谈话。我是负责报道的分析师Ritu Baral。Praxis方面，Marcio将加入我们。我这里暂时没有其他人。
我对你来说是未知人士吗？
显然是的。哦，Marcio，回来吧。在我右边的是首席财务官Tim Kelly和首席执行官Marcio Souza，我相信大家都认识他们。我们马上开始吧。我知道，对吧？非常感谢你们今天早上参加早餐会。我们确实深入探讨了一些细节问题，接下来我们将继续围绕其中一些内容展开讨论。但让我们先从更宏观的层面开始。对你们来说，今年将会是异常忙碌的一年。我们先从主要驱动力ulixa（用于特发性震颤）开始，但你们同时提交了ulixa和relutrigine的新药申请（NDA）。正如我们今天早餐会开始时提到的，你们已提交申请，并且不会请求优先审评。因此，你们预计ulixa将接受标准审评流程。能否提醒我们指导这一决策的因素，尤其是如何保持与美国食品药品监督管理局（FDA）的良好关系？
现在可以了吗？
可以了。
现在声音好了吗？
好了。
太好了。有多个因素，我认为其中一个主要的经济因素确实在很大程度上推动了我们今年早些时候以标准审评方式提交NDA的决定，而且我们坚信，特发性震颤的市场规模非常大，上市时可覆盖的患者超过200万（按PIC标准），实际规模比这还要大得多，最终它将受到《通胀削减法案》（IRA）规定的谈判等影响。而到那个时候，也就是谈判开始的大约7年时间，全面实施的9年时间左右，不，那将非常接近药物的销售峰值，如果不是峰值的话。因此，谈判对收入的影响将是最大的。
根据当前按批准日历年度进行的谈判时间表，12月获批会使谈判时间减少一年。因此，对我们来说，保住这一点非常重要，因为我们是在接近年底的时候提交的申请。所以在年初获批在经济上更可行。我认为你提到的第二点也非常重要。为什么我们对FDA的情况持有与大多数人不同的看法？也就是说，我们的看法不那么戏剧化，而是认为在大多数情况下，FDA的运作与以往基本相似，就我们的具体情况而言，我称之为“平和的”。
也就是说，正如预期的那样，我们进行了多次会议和讨论，提交了两份NDA，正如你刚才所听到的。我们非常清楚该机构的人员减少情况。特别是当你考虑到神经科学办公室以及神经病学1部和2部时。有大量的申请，有大量的审评工作。因此，当你把这两点结合起来看，从经济角度对我们来说非常有意义，而且对机构来说也更简单。这就是我们做出的选择，以保持双方的平和。
投资者的关注点显然集中在FDA的人员配备以及你们审评团队尤其是该部门的时间安排上。能否谈谈人员流动情况、领导层的任何变化以及你们主要合作关系的变化？
好的。ulixac（我们内部称为ulixacaltamide，简称ulixa）由神经病学1部（DN1）负责。它一直由DN1负责。所有运动障碍相关的药物都在DN1。从2023年6月的II期结束会议到今天，人员没有变化，这一点相当重要。我不会说这像很多人说的那样至关重要，但保持连续性非常重要。我们最近有过互动，也就是12月的互动，除了提交NDA、收到确认函等常规互动以及正式会议之外。
很高兴看到熟悉的面孔，你可能知道，在NDA前会议上，我们才第一次见到整个审评团队。在那之前，你不知道审评团队的成员是谁。有几个人——很高兴看到他们确实都是我们之前互动过的人。因此，在这方面有很好的连续性。在神经病学2部（DN2），也就是负责癫痫业务的部门，去年有一次人事变动，你可能知道Lee博士离开了该机构。对我们来说，好消息是接替他的实际上是DN1的主任。
抱歉，Lee博士是……
Poly。是Emily Freilich。Freilich博士现在同时负责DN1和DN2。因此，在某种程度上，与同一个人、同一个整体领导层的互动增加，让我们能够更多地了解他们的需求和运作方式。我想说，在大多数重大请求上，他们都达到或超过了给我们回复的时间期限。偶尔会有几天的延迟，我其实可以理解。我肯定不会按时提交我所有的费用报告。所以如果有些文件没有按时返回给我们，而且这些文件并不重要，比如可以多花一点时间处理的事情，我是理解的，但没有任何重要的事情被延迟。所以我不知道这是运气好还是真的是该部门的原因，但无论哪种情况我都接受。我们的经历绝对是相当积极的。
你们的NDA提交包括了来自Essential3试验的标准滴定方案，但你们也请求批准临床医生在出现耐受性问题时将20毫克剂量额外维持一周。这种建议将20毫克剂量额外维持一段时间。在你们的申请中是否提到了其他滴定方案？这是一个标签讨论问题，还是一个材料审评问题，或者是标签中期讨论？你们会在中期审评会议时对此有明确的了解吗？
很可能。也许回顾一下讨论的起源很重要，对吧？当你给特发性震颤患者使用ulixacaltamide时，10名患者中有7名在滴定期间从耐受性角度来看表现非常好，到第二周，也就是第14天，我们第一次评估震颤对他们生活的影响，那时他们基本上已经达到了完全的疗效。如果你看我们公开的数据，上午你会看到更多这方面的内容。所以起效非常快，非常有效，相对安全，因为在药物在美国获批之前，我们总是称其“总体安全”，至少在美国是这样。
对于大约30%的患者，头晕的影响从耐受性角度来看可能是个问题。其中一些患者因此停药。不是因为他们没有疗效，而是因为耐受性问题。所以当我们与FDA讨论时，他们认为绝大多数患者具有良好的耐受性和疗效，这一点很好，但对于一个完全未被满足需求的人群（从药物治疗角度来看确实没有有效的方法），理想的情况是最大限度地提高患者的应答能力。
FDA曾建议我们考虑在获批后再做一些调整。但我们从II期研究中获得了相当多的数据，对于那些没有停药的患者，这些数据给了我们，我想说，基于案例的认识。他们必须审查，让患者维持20毫克剂量实际上可以解决几乎所有患者的耐受性问题。所以我们与FDA进行了讨论。他们说，好吧，如果你相信这一点，那么我们可以审查，包括在提交材料中纳入标签中的这一建议，我们确实这样做了，我们在提交材料中纳入了这一建议，并在标签中提出了这一方案。
我们还纳入了一种新的滴定包装作为替代形式，以防出现这种情况。这样一来，上市时可覆盖的患者比例将从70%提高到接近90%、100%，具体取决于实际情况。因此，作为公司和FDA，我们的共同目标是努力帮助尽可能多的患者。现在，正如你问题的后半部分所提到的，这始终是一个审评问题。FDA会进行审查，他们会同意或不同意，会进行讨论或不讨论。但这是一个相当可靠的科学建议，我们已经准备好支持这一点。
如果我能快速补充一点，这是一个耐受性问题，而不是安全性问题。我认为这是一个非常非常重要的区别。在临床试验环境中，你无法做到的一件事是让医生与患者互动，告诉他们“这是这种药物的典型反应。你会有这样的感觉。如果你感觉不好，给我打电话。”这在临床试验环境中不存在，但在现实世界中存在。因此，我认为这也将是我们上市和医学沟通的一部分，我们正在与医生合作，研究如何最好地使用ulixacaltamide。
我们与关键意见领袖（KOL）讨论过的一件事是日间给药的想法。试验方案要求日间给药。所以当我们考虑头晕和脑雾时，夜间给药是否是患者和医生可以自行采用的方法？这需要成为标签的一部分吗？它会有帮助吗？
在临床研究中，这是例外情况，主要是针对轮班工作者，因为正如你所说，我们规定在早上给药，或者在申办者批准的情况下，我们在研究期间确实批准了很多这样的情况。因此，如果FDA有要求，我们有实际数据来支持这一点。正如你所听到的，医生们非常愿意自己做出选择，即使这与确切的建议不完全一致……
上市前活动。正如我们今天早上讨论的，这些活动正在顺利进行中。未来6到12个月需要实现哪些具体的运营里程碑，以确保你们为ulixa的上市做好充分准备？我们说的是疾病认知度吗？是终点指标认知度吗？比如终点指标的意义？是确定处方医生吗，比如你们的销售团队将要针对的可疑指标，以及显然还有销售团队的招聘和建设等等？
是的，我想回答这个问题。我认为答案是，是的。
所有这些事情。
没错。我们对这款药物的潜力感到非常兴奋，但要确保它取得成功，还有大量的工作要做。我本科是学经济学的，所以我从供需角度来思考。在需求方面，我们已经讨论了很多关于在15个月的招募期间，我们如何确定了超过20万名特发性震颤患者有兴趣参加临床试验。我们希望到上市时，这个数字能增加数倍。
因此，像疾病认知度这样的活动是我们可以继续开展的。我们在特定形式的定向广告方面非常成功，我们希望保持这种做法，现在真的要投入更多，以便到上市时，有更多的患者意识到有一种治疗这种疾病的方法，平均而言……
所以是上市前的直接面向消费者（DTC）的疾病认知度宣传。
是的。我们称之为DSC。但没错。
好的。那是什么……
比如疾病状态教育以及所有这些部分，现在在美国神经病学会（AAN）会议之后就开始做了，我不是故意打断的。下个月AAN会议之后，你会看到我们的DSC平台真正启动，就像AAN是一个分水岭。
我会在Instagram上被定向推送吗？
哦，你会的。
是的。但你可以看到这有多重要。我们在研究中发现，患者平均患病30年。所以你可以想象，这在很多人的生活中已经被接受了，而告诉他们有一种新的治疗方法即将出现，这对我们来说是一项非常重要的活动，以建立这种需求。在供应方面，我们有医疗界，我们不仅需要确保我们瞄准正确的医生并对他们进行教育。这就是为什么AAN会议对我们如此重要。我们从神经科医生开始，他们都会参加这个会议。这是一个极其重要的会议。但我们还需要确保药店做好准备，渠道做好准备，我们正在准备患者中心支持等事情。所以我们正在把所有这些事情都落实到位。
你们会采用专业药房分销吗？你们正在考虑的患者援助中心的参数是什么？
是的。我们将分工回答这个问题。我认为考虑到——我们稍后可能会讨论定价。我认为考虑到我们的定价预期，专业制药渠道看起来是合适的。然后在患者中心方面，我们希望确保患者在需要逐步用药时不会有任何问题。我们保守地假设所有患者都需要逐步使用普萘洛尔。所以我们希望确保这一过程顺畅，他们在保险授权方面可能遇到的任何问题，我们都希望做好准备并积极应对，以便为他们提供非常积极的体验。
当你考虑这次上市的规模时，对吧？想象一下，从现在到几个月后的上市时间之间没有任何变化。在美国，每年约有100万特发性震颤患者去看神经科医生并开具处方，不是治疗，只是为了开一些药。大约有100万。这只是说说而已。所以没有其他因素。市场不会静止不变。但暂时忽略这一点。假设有200万患者现在正在寻求治疗，然后对上市第一季度应用任何你想要的假设。这是大量的患者，对吧？我们希望确保他们在获得ulixacaltamides时拥有尽可能好的体验。这就是Tim刚才提到我们要做的。我会说专业药房和患者中心支持可以像针对罕见病的基因治疗那样完全是“白色手套”式的服务……
就像你们为……所做的那样。
Relutrigine。
Relutrigine。
或者可以是一种中间方式，即实际上消除所有这些障碍。我们在需要时帮助医生办公室，但也不会给系统带来太多负担。这就是我们现在正在选择的设计，这将促进上市，同时不会给我们、系统或处方医生带来额外的经济负担，当你与提供者测试这一点时，他们认为这很棒，并极大地促进了他们让这些患者接受治疗的方式。但这也让我们能够控制体验，这在上市的最初几个月非常重要。这个国家没有哪个神经科医生只有一个患者。这种疾病不是那种“哦，我只有一个患者”的类型。他们有10个、20个、30个，甚至上百个患者。
有些神经科医生看过数百名特发性震颤患者。所以我们希望确保最初的几个患者进展非常顺利，这样他们就能最大限度地使用这种药物。因为当我们询问医生时，我们召开咨询委员会会议，进行了大量的实地研究，由于所有亚组的数据都非常一致，他们没有办法挑选哪些患者会有反应。所以我们从医生那里听到的反馈，比如“我会和我所有的患者谈论这种药物”，使得进行适当的参数教育变得更加重要，当这是你将要进行的上市类型时。
是的。那么我们应该如何看待这个问题呢？因为像我自己，我想——或者Athena，我们很快就要开始分析你们2027年的季度数据了。所以当我们考虑上市初期，你们如何在广泛推广、医生希望给很多患者用药，以及严格控制以确保良好体验从而维护药物声誉之间取得平衡。你们在2月份提交了申请。我们认为是标准审评。我们应该如何看待2027年的第二季度、第三季度、第四季度？你们想限制推广还是全力以赴？
不。这就是我们对此有所期待的原因，也许我们对AAN会议的期待超出了应有的程度。AAN会议是第一次在科学观众面前展示数据，对吧？我们在AAN会议上有多个报告。AAN是美国乃至世界上最重要的神经病学会议。几乎每个大型医疗机构或重要的神经科医生都会参加。这是一个 concerted effort to get the first wave of knowledge of the data which exists in several thousand now, but not only 13, 000 or so neurologists that would be the target at launch.（这是一项协同努力，旨在让第一批了解数据的人——目前已有数千人，但不仅仅是上市时的目标约13,000名神经科医生。）
从那时起，会有很多面向患者的工作，我想说的是重新激活患者，我们在临床研究中做得非常出色。所以我认为这更多是在我们之前所做的基础上进行建设，之前我们与医生进行了大量的沟通，对吧？为医学科学联络官（MSL）的对话、领导层对话以及下个季度的一般教育做准备。我认为当我们进入第三季度和第四季度时，审批时间会有更多的确定性。这会在中期电话会议前后，我们会有一个大概的了解。那时，部署将全力转向实际的支持和教育，也是最后的 payer 讨论开始的时候……
最后的 payer 讨论。
绝对是的。这有点误解。大多数医疗主任和 payer 系统甚至不会让你进门，如果你没有《处方药用户收费法案》（PDUFA）的日期，因为那是在浪费他们的时间，对吧？所以我们现在会进行初步讨论，当PDUFA日期确定后（对我们来说很快）会进行合理的讨论，但在他们根据自己的索赔数据计算数字之前，你真的不会进行深入讨论，然后你才能坐下来谈论影响等其他事情。
所以你们需要PDUFA日期而不是标签来开始讨论？
哦，是的，我们绝对不需要标签来开始讨论，但要推出药物，我们需要标签。但在某种意义上，与大多数这些实体进行讨论已经为时已晚。当然，上市后全面展开商业活动，那时我们不再谈论疾病教育或潜在可能性，而是谈论标签内容以及与标签一致的内容，因为这是当前的法律标准——与标签一致。
你提到了定价。这意味着你们——价格是多少？是的，今天能告诉我们价格吗？
是的。我们肯定还有很多需要考虑的因素。我认为我们一直在考虑的价格要反映这种药物的创新性、我们看到的出色数据以及它带来的安全性。我认为当我们看一些靶向运动障碍药物时，它们的价格在六位数的低端，这是一个很好的类比。如果我们想定那么高，有很大的范围。我们可能会认为中点是一个很好的起点。我认为当我们进入IRA规定的未来世界时，折扣可能会以这种方式进行，对我们来说，从较高的价格开始更好，数据可以告诉我们是否需要打折，而不是从较低的价格开始并期望年度通胀增长。那些日子可能正在减少。所以我们更多地考虑从中点开始。
对销售团队规模的想法。
当你进行初步规模确定时？我现在要做最终的规模确定。我们刚刚更新了——你之前问过这个问题，我们没有正确回答，因为这个市场从患者角度来看已经建立了很长时间。但对于药物来说，没有现成的药物。你实际上可以将患者与NPI对应起来，对吧？所以你知道在过去所有时间里谁一直在看这些患者……
NPI是……
比如任何处方医生的识别号码，就像Charlie有一个。这里每个开处方的人都把他们的号码记在心里。那里就有一个。我称他为hinauts，因为他是一名执业神经科医生。所以你可以去查这些数字。这些是公开的。我们购买了这些数据，你可以看到。所以我们知道谁在看这些患者，因为在其他疾病中，我们不知道。所以我们必须运行这些算法来推断。
这里很简单。这是ICD10编码与NPI的一对一关系。所以我们知道集中度。数字表明我们应该保持在200人左右来覆盖全国。我们会比这更高。公司在上市时说要增加销售团队规模，这有点不寻常。我们会增加，原因有很多。第一，有一些相邻的、非常大的非神经科医疗机构需要覆盖，这是其一。第二，我们不希望这次上市因为无法从处方医生角度产生需求而受到限制。
所以你会看到很多上市，特别是在神经科领域，公司采取相反的方法，对吧？我们需要200人。我先从100人开始，然后第一季度125人，第二季度200人。你总是在追逐市场，而不是为成功案例调整合适的规模。所以你应该期待大约300人，这将很好地覆盖美国，很好地覆盖……
你们会提前招聘他们，以便他们可以参与疾病认知度宣传，还是说这是一种以获批和PDUFA日期为条件的录用？
这里的好处是我们对两种药物都有一定的灵活性……
还有你们的资产负债表。
是的，但我们总是非常小心，如果——因为钱在那里，直到它不在了，或者你必须继续非常负责任。我认为适当投资很重要，但同时，随着时间确定性的增加。这些药物的批准不是是否获批的问题，而是何时获批的问题，我们可以部署更多的资源，但可以是分阶段的。所以你不必在这里采用一刀切的方法。你会看到更多的人与我们一起在一线，然后在上市前几个月必须完全部署。你不能等到确定的那一天才部署，那就太晚了。
我必须花几分钟谈谈relutrigine，因为它将首先获批，并且也提交了优先审评申请，所以PDUFA日期可能在第四季度。你们目前正在组建罕见癫痫销售团队吗？我们在美国癫痫学会（AES）上讨论过单独的靶向推广工作。你们需要在这里建立疾病认知度吗？你们需要在多大程度上解决在这一人群中叠加钠通道药物的效用问题，因为以前人们认为根本不能这样做。有些人说这会使情况更糟，而现在无论如何……
现在我们在这里，我们在科学上又错了，对吧，这是第一次。这根本不是问题。我想说，患者在这项研究中在安全性和疗效方面都表现得非常好。所以我认为，如果有什么不同的话，医学界对特发性震颤的这种非常不同的动态感到非常兴奋。非常非常不同的动态。所以这里有两个主要驱动力。第一，与特发性震颤不同，治疗中心非常集中。美国大约有10个中心是这类患者的转诊中心。所以他们的特征非常明确。他们没有看所有的患者，但他们肯定会为很多患者提供咨询。我们与几乎所有这些中心都有很好的关系……
而且你们只需要针对这10个中心。
这不是你们只需要针对的全部，但在防御性方面，从现在到年中，我们大部分时间都花在这些中心上。他们都有类似的理解和数据，而且他们中的大多数已经——只是补充一点。然后第二波是真正的社区神经科医生，他们负责这些患者的日常护理，对吧，特别是儿科神经科医生，与他们建立联系。人数也较少。上市时可覆盖的患者只有几千人，大约5,000到10,000名患者……
针对SCN2A和8A突变，是的。
2A和8A。然后在那之后，美国过去10年出生的患者，这是这里大多数可覆盖的患者，他们都有基因诊断——有时人们说在美国，所有的识别现在几乎都解决了，但之前的患者没有。所以真正获得转诊以确保他们得到诊断，这是上市第二波的重要部分，我们也应该早点开始。所以我们知道你对某些钠通道阻滞剂有反应，所以很可能，但你没有做基因检测。这也很重要。当你在这种情况下将医疗记录EMR与其他数据进行三角验证时，我们确实看到有更多的患者没有最终诊断。我们目前没有将他们纳入范围，但我们知道有……
所以是最终的基因诊断，好的。
正确。对于tRNAs。然后最重要的是，我们正在进行Emerald研究。进展非常顺利。这将把市场扩大到更大的范围。
扩大多少？
20倍。
20倍。那时需要扩大销售团队。
是的，绝对需要。
下一个数据催化剂是POWER1试验，即vormatrigine用于局灶性癫痫的数据，将于第二季度公布。让我们谈谈顶线数据中预计的中位癫痫发作减少率以及你们对安慰剂的预期？
如果你回顾过去10年左右的癫痫药物开发，不是那些说法，而是实际数据，安慰剂的效果相当稳定，无论如何在0%到20%之间变化。20%可能是最保守的估计，这也是我们选择的。其他公司也用这个来计算。所以我认为这是一个很好的起点，药物的效果在低端大约是安慰剂的两倍，高端大约是三倍。所以在20%到40%之间，或者40%到60%之间。抱歉。我确实知道基本的数学，这在这里是合理的。
所以我们使用30%的安慰剂调整作为目标，但没有问题。我知道这个领域的其他公司一直在谈论他们即将推出的药物可能低至40%。我实际上不认为这是个问题。我实际上认为——我同意这对他们来说是一个很好的基准，对我们也是如此。但每个人都在期待50%左右的效果。非常大的市场，超过200万美国局灶性癫痫发作患者。其中绝大多数每年都有突破性癫痫发作。不像一些文献中提到的少数，在我们使用电子病历、索赔分析、标记数据进行的广泛研究中，超过60%的有突破性癫痫发作的患者在一年内需要更换药物。
所以1种、2种、3种、10种新药物进入这个领域。它们都表现得非常好。这看起来更像是DMS市场，而不是历史上的癫痫市场，在那里有多种药物、多种治疗方式、多种方法的空间。我们对开发中的新一代癫痫药物感到非常兴奋，尤其是vormatrigine。
很好。最后一个问题。我不能忘记elsunersen，III期关键试验正在进行中。入组情况如何？
很好。你可能记得，上个月，我想现在已经是上个季度了，时间过得很快。FDA建议我们移除安慰剂对照组，最初是安慰剂对照的。他们强烈建议我们移除。我们实际上非常同意他们的意见，并从该研究中移除了安慰剂，对方案进行了紧急修订，以便患者可以转换，目前进展顺利。我们还有一项概念验证研究，我会说加强版概念验证研究，将于第二季度公布结果，该研究在安慰剂对照组中增加了9名患者，我们认为这将进一步降低这一机会的风险——然后在今年晚些时候，明年年初，应该会有III期的结果。因此，我们希望在未来12个月内也提交另一份NDA。
太好了。时间到了。谢谢你，Marcio。他本来不应该在这里的。谢谢。
谢谢你，Ritu。