Catherine Owen Adams（首席执行官）
Sanjeev Pathak（高级副总裁，临床开发负责人）
Ritu Baral（TD Cowen）
好的，我现在开始。[技术问题] 欢迎参加阿卡迪亚制药公司在TD Cowen医疗健康会议上的炉边谈话。我是负责分析的分析师[技术问题]。来自阿卡迪亚的参会人员包括[技术问题]首席执行官Catherine Owen Adams、高级副总裁兼临床开发负责人Sanjeev Pathak以及首席财务官Mark Schneyer。感谢各位的参与。感谢你们能来，希望。
想要——让我们从现金开始。抱歉？不是现金，是收入。收入。让我们从现金开始吧。你们正在产生产品收入。我看到的是17亿美元，而且——抱歉。显然我需要多喝点咖啡。你们给出了非常强劲的展望，预计到2028年净销售额达到17亿美元。能否详细说明这一指引背后的关键增长驱动因素，特别是如何在你们目前的两款产品之间分配，以及我认为投资者关注的重点管线产品Remlifanserin。我会一直称它为204。204以及它的影响因素。
当然。2028年的指引分为NUPLAZID和DAYBUE两部分。NUPLAZID为10亿美元，DAYBUE为7亿美元。NUPLAZID 2026年的指引中点约为12%的增长，预计2027年将保持类似的增长率。因此，我们对NUPLAZID增长轨迹变化的信心来自于我们看到2025年下半年NB处方量的加速增长。我们刚刚报告第四季度NB处方量增长了18%，这是由非常专注的营销策略推动的，包括直接面向消费者的宣传活动，提高对幻觉和妄想的认知，以及新的销售团队策略，这扩大了我们接触关键临床医生的能力。
我们的目标客户从约7000个增加到11000个。我们的销售团队增加了约30%。他们已于第一季度到位，我们预计他们的影响将在今年下半年显现。因此，对NUPLAZID的信心基于当前的增长率以及我们认为将从扩大的销售团队中获得的增量增长。这就是NUPLAZID的策略，
DAYBUE。我们预计今年增长约20%。我们看到增长主要来自两个方面。首先是美国市场，来自社区环境的增量增长。我们目前的渗透率约为27%。我们预计到今年年底将提高到30%出头。这是基于去年扩大的销售团队。
我们还看到DAYBUE STIX的推出带来的增长潜力，这是DAYBUE的新剂型，让家庭可以选择体积可能更小的产品，这对我们很多女孩来说很重要，目前的体积可能难以接受，而且它的灵活性，碳水化合物含量更低，减少了红染料40，以及其他各种使该剂型对一部分患者具有吸引力的因素，还有我们在美国以外的指定患者项目。
因此，增长来自美国国内的STIX，社区的渗透率，以及美国以外的指定患者销售项目，这些项目现在开始获得 traction，并且在今年也确实占了一定的增长份额。
关于扩大的NUPLAZID团队，我快速跟进一下。
好的。
额外的30%。他们有什么不同的做法吗？他们的目标是不同的医疗服务提供者群体，还是不同的患者地点，比如零售机构与长期护理机构？我们应该如何看待与之前做法的任何变化？
是的，正如我提到的，目标客户从7000名医生增加到11000名。也就是4000名新医生。这些新医生包括我们以前没有接触过的神经科医生，以及全科医生。而且我们看到更多的……
更多的全科医生。
我们现在看到更多的患者通过全科医生途径就诊。这也很好，因为他们往往在患者精神病病程的早期就能看到患者。一旦患者去看神经科医生或精神科医生，他们的病情已经相当严重了。因此，NUPLAZID的数据现在支持在患者精神病病程的早期使用。这两点结合在一起。
所以这也是一种广度和深度策略。我们能够接触到更多的医生，并且更频繁地接触他们。因此，区域划分更小等等。去年我们40%的处方来自新的开方医生。因此，我们希望随着进入2026年，这些新的开方医生能继续增长。
现在让我们转向204。这是你们的下一代。下一代5HT2A反向激动剂NUPLAZID。所以降低了风险。但有新的知识产权。
是的，新的知识产权。
这点没有争议。2期顶线数据预计在8月至10月公布，时间范围已经缩小。能否提醒我们该研究设计以及它与Harmony研究的不同之处？然后我们再讨论主要指标。
好的，我让Sanjeev来回答这个问题。
好的。
当然。好问题。现在让我从HARMONY Pimavanserin研究开始，因为它为我们的Remlifanserin项目提供了信息。Harmony NUPLAZID研究是针对与痴呆相关的精神病。该人群包括几种痴呆亚型，但样本量不足以支持对这些亚型的分析。这是一项随机撤药双盲研究，问题是如果患者从Pimavanserin中获益，继续使用Pimavanserin还是改用安慰剂是否合理？主要终点是复发，NUPLAZID当然击败了安慰剂。
复发标准包括一个称为SAPS H&D的量表，即阳性症状评定量表（Scale for the Assessment of Positive Symptoms）的幻觉和妄想部分。现在我们的Remlifanserin 2期项目和无缝2/3期项目是在这些数据的基础上进行的。这里的患者人群不同。是阿尔茨海默病性精神病，我们不仅基于生物标志物，还基于临床标准以及精神病症状来确认诊断。
这项研究是全球性的，最初是2期，[技术问题]采用随机双盲安慰剂对照平行组设计。患者随机分组后，被分配到高剂量（60毫克）、低剂量（30毫克）或安慰剂组，治疗6周。主要终点是第6周的SAPS H&D，我们希望招募约300名患者。
主要分析是60毫克剂量组与安慰剂组的比较吗？
是的，还有30毫克剂量组与安慰剂组的比较。
所以是混合的？
不是。
好的，那么是60毫克对安慰剂和30毫克对安慰剂都必须达到目标，还是如何计算的？
不，如果其中一个达到，我们就宣布成功。
好的，只要其中一个。对两个剂量的调整有α值分配吗？
没有，我们从最高剂量开始。是的，是的，是的。
明白了。我们应该如何看待——哦，首先，我记得在HARMONY研究中，50%的患者是ADP患者。你能谈谈HARMONY研究中ADP患者亚群的情况吗？
是的，大约190名患者在Pimavanserin治疗好转后被随机分组。我记得大约127名左右是——患有ADP。
好的，所以超过50%。正是这个ADP患者亚群为进一步的开发提供了信息吗？
我们所依赖的数据不仅包括随机撤药研究，我们还有一项在[语音重叠]英国进行的2期平行组研究，以及整个项目的其他数据，这些都为我们的Remlifanserin项目提供了信息。
明白了。SAPS HD，它的临床意义是什么——H和D代表幻觉和妄想。没错。这个主要终点告诉我们什么？它在FDA有先例吗？
好的，你问的是主要终点是否有先例，也许你想知道它是否适合作为目的，等等？是的。通常，当我们为临床试验选择主要终点时，我们希望这个终点能够测量我们试图解决的患者人群的症状。SAPS H&D确实做到了这一点。当然，它是NUPLAZID申报资料的一部分。[技术问题]
现在，第二个要素是我们希望这个量表对变化敏感，并且会随着有效的治疗而变化。SAPS H&D在我们新的Plaza数据库中已经证明了这一点。
第三，我们通常需要先前的数据来指导我们的研究设计、功率计算、样本量等。因此我们选择了SAPS H&D。我想澄清的是，目前还没有批准用于阿尔茨海默病性精神病的药物，所以没有既定的先例，但这个量表满足了我们所需的所有标准。
它与NUPLAZID获批时的终点[语音重叠]有多么相似，明确地说，是不同的适应症。
是的，所以……
我只是想了解FDA对这个终点的认可程度，以及这个终点在监管机构看来如何回答与NUPLAZID终点相同的问题。
是的。SAPS H&D来自一个较旧的量表，称为SAPS（阳性症状评定量表），它有20个项目。SAPS PD是SAPS H&D的一个子集，所以它只有9个项目。现在，在我们NUPLAZID的PDP项目中，我们以SAPS PD作为主要终点。我们也有SAPS H&D。所以有很大的重叠。只是SAPS H&D有更多的项目。
我明白了。好的，这非常有帮助。我记得在我们与Liz的讨论中，她提到2期试验的效应量目标是第6周时0.4。你们会——首先，除了顶线数据，还会发布其他数据吗？任何其他终点？安全性之外的任何其他数据？
我猜你是在问新闻稿里会有什么内容。所以在新闻稿方面，你可以——我们会说明主要终点的情况，以及安全性和耐受性的情况，除了[技术问题]之外。目前。我不会具体说明里面有什么，但新闻稿中肯定会说明主要终点的情况。除此之外，我们是否会提供所有的亚组分析或基线数据还有待确定，但我们显然会对此进行讨论。
考虑到2期试验自动进入3期试验，3期试验正在进行中，是否存在3期试验 equipoise（均衡性）的担忧？3期试验的设计与2期有何不同？我想正如你们所提到的，当2期开发结束时，那些试验中心自动开始进入3期。那么如果设计不同，这对两项试验的均衡性有何影响？
我们没有均衡性方面的担忧。
好的。
如果你仔细想想，这是传统的2期设计和传统的3期设计。它们只是加速了，所以完全没有担忧。你可能问了这个问题，如果我没听错的话，3期与2期不同吗？
设计方面？
是的，是的。不，目前3期是相似的。只是样本量更大。现在。当2期结果出来时，我们肯定会优化3期设计以确保成功。
那么你们如何从统计学上定义2期的成功？我的意思是，如果你达到了——如果你看到0.4的统计显著效应量，那听起来像是明显的成功。但界限是什么？我想知道，在什么界限下你们仍会认为是成功的，能给你们概念验证，能给你们效应量，能给你们优化3期的方法。你明白我的意思吗？比如是P值还是特定的效应量，或者数据的某些方面能给你们。什么样的数据能最大限度地提高3期的成功率？
是的，我们希望看到的结果与我们的目标产品概况一致。所以我们希望的是在方便给药的情况下的疗效，每日一次给药，无论是否与食物同服，与该年龄段常用药物没有有意义的药物相互作用。安全性和耐受性与Pimavanserin相似，没有认知恶化的副作用，没有运动副作用。
在这种情况下，幻觉和妄想方面的统计显著性改善。我们当然会关注30%或50%改善的次要终点。也会看CGII。我想强调的是，这个患者人群目前没有获批的药物，非标签治疗通常被认为是无效的。
我自己也曾为患者开过这些药，在我看来，它们肯定没有效果。因此，在有利的安全性、耐受性以及便利性的背景下，有疗效信号应该能帮助我们进入3期，然后我们会根据数据相应地优化功率计算。
Catherine，一个假设性的问题。如果数据显示，比如0.3、0.35的效应量，P值刚好超出界限，你会认为这是成功吗？你会认为该试验给了阿卡迪亚让204获得批准所需的东西吗？我的意思不是立即凭借现有数据，而是为3期规划一条路径？
我认为这要结合整个数据包来看，对吧？所以我认为——你不能只看P值本身就做出推断来决定。必须全面看待数据。所以我们觉得我们可以根据这个试验做出很好的决定。这是一个功率充足的试验，有两个剂量组，所以我们将能够做出进入3期的良好、可靠的决定。如果它非常接近统计显著性，其他一切都好，那么，是的，我看到了前进的道路。所以，是的。
如果它具有非常显著的统计学意义，并且达到了你所追求的效应量，它能作为关键研究吗？
我认为，鉴于FDA目前关于单试验的外部沟通，以及希望——希望能更快地将药物带给患者，我们会非常有兴趣在一项具有高度统计显著性的试验（超过300名患者）的背景下与FDA进行对话，讨论我们的3期可能是什么样子。我们非常有兴趣看看我们可以一起做些什么来实现这一点。但目前，我认为很难推测这可能意味着什么。
很合理。你们还有一项2期试验，路易体痴呆研究，将招募路易体痴呆和PDP患者。
是PDDP。
PDDP。
是的。
帕金森病。帕金森病。帕金森病。
痴呆。
精神病。
精神病，
是的，很多缩写词
路易体痴呆的生物学原理。你能详细说明主要终点和功率计算吗？
当然，Sanjeev。
是的。这不仅有生物学原理，还有临床科学原理。生物学原理是，首先，路易体痴呆人群是一个总称，包括两个亚群：帕金森病痴呆和路易体痴呆。这两个人群之间的唯一区别是他们最初的表现以及潜在的生物学。
两者都有错误折叠的α-突触核蛋白，并且这两个人群中的蛋白质在大脑中的起始位置不同，但当他们出现痴呆和精神病时，从生物学角度来看非常相似，大脑中所有涉及高级认知处理的区域都受到了影响。
α-突触核蛋白病理的作用是破坏血清素信号传导并上调5HT2A受体。这就引出了Remlifanserin，正如你所指出的，它是5HT2A反向激动剂。所以显然，这种研究药物对这个人群有生物学原理。
现在，我们还有来自Pimavanserin数据的临床科学原理。Pimavanserin在PDP关键试验中进行了研究，其中……
这又是Harmony试验。
不，这是导致PDP注册的关键研究。是的。在该试验中，有50名患者在基线时有认知障碍，这帮助我们获得了无论是否有痴呆都适用的新plasmid标签。在这个亚群中，与安慰剂相比有很大的差异，具有统计显著性。
然后第二条证据来自Harmony随机撤药研究，该研究有46名路易体痴呆患者。包括PDD和DLB。在这项研究中，当患者被随机分配到安慰剂组时，55%的患者复发。
但在Pimavanserin组，只有一名受试者，约5%的随机患者复发。所以两项研究，两条证据——临床证据支持这种机制在路易体痴呆精神病人群中的应用。
明白了。接下来，我想转向DAYBUE。
当然。
关于指引，2028年指引中DAYBUE的7亿美元。你提到了目前的渗透率，你说是约27%。
在社区中。
在社区中，将达到30%以上。你们将实施哪些策略来实现这一目标，特别是考虑到在社区环境中，对耐受性的全面支持可能比在KOL环境中更重要。
是的。DAYBUE今年的指引是4.6亿至4.9亿美元。我们认为增长主要来自两个方面。首先是社区中持续的新患者，以及在社区环境中渗透率的持续提升。这些患者由神经科医生诊治，每个神经科医生可能有一两名这样的患者。我们扩大的临床——抱歉，我们扩大的销售团队现在能够接触到更多这样的医生。所以我们能够接触他们，教育他们，并让患者开始使用DAYBUE。
由于STIX的推出，我们还认为我们可以让那些以前因每日给药体积过大和/或味道问题而停用DAYBUE的患者重新使用。
STIX在社区环境中是否特别有吸引力，还是无关紧要？
我认为它对所有人都有吸引力，因为它更方便，更便于携带，更灵活，不需要冷藏，味道问题更少……
味道。
……味道问题。他们可以用任何喜欢的液体重新溶解，只要不是乳制品。所以总体上有更多的灵活性。
因此，对新患者的吸引力在于他们有了选择。对于现有患者，他们可以考虑转换，对于停用的患者，他们可以考虑重新使用。
在耐受性方面，我们认为它们大致相同。我们目前没有足够的信息表明它们会有所不同，因为它们是基于生物等效性研究获得批准的。因此，我们希望解锁那些因剂型问题而停用的患者，让他们重新使用DAYBUE。
还有一群初次使用的患者，他们将开始使用DAYBUE，或者因为STIX而开始使用，因为他们只是不想有红染料40或高酮类等原因。我们认为，由于新剂型，现在会有更多患者尝试DAYBUE。我们估计，到2028年新剂型推出时，大约可以解锁400名额外的患者。
明白了。欧洲和CHMP。你们收到了负面趋势投票。你们还没有正式意见。
我们周五已经发布了正式意见。今天会发布一份新闻稿来支持这一点。正式意见于周五发布。正如我们预期的那样，CHMP的负面意见是基于他们认为RSBQ或CGI终点没有临床意义，尽管它们是随机、统计显著试验的一部分。所以我们将……
是量表本身的问题还是他们没有？
他们对量表本身有意见？
量表，好的。
是的。是的。
那么你们将如何解决这个问题？是次要终点吗？你说他们也不认为CGI有说服力。
他们认为它没有临床意义。
好的，那么当你们回去时，是不是会重点论证量表的临床意义。
在DAYBUE显示出效果的患者中，量表的临床意义。例如，如果一个孩子从不能使用她的手到能够使用她的手，这在临床上是有意义的；从能说出一个词到能说出四个词，这在临床上是有意义的。所以我们试图强调的是这种相对意义。
你们会带着技能数据回去吗？我的意思是，这在基因疗法中也出现过，对吧？获得的技能。所以你们会带着技能获得数据回去吗？
不，是相同的数据，但可能以不同的方式呈现。是的，
详细的技能获得情况，只是为了说得非常清楚，不是说人。
我们已经走了那条路。我们已经向他们展示了领域和变化等等。更多的是他们不……
欧盟RET社区能帮忙吗？他们是否已经被动员起来了？
所以现在这个时机的好处是，与我们向CHMP提交资料时相比，我们现在在欧盟有相当多的患者正在使用DAYBUE。所以现在我们在欧洲有指定患者项目，我们实际上可以动员正在使用DAYBUE的患者以及现在有家人使用DAYBUE的倡导团体，还有欧盟现在已经使用DAYBUE进行治疗的关键意见领袖。所以这是我们在重新审查过程中能够带来的声音与当前审查过程中之前没有的关键区别。
重新审查过程的时间表是什么，患者声音在其中处于什么位置？
所以我们有申请重新审查的具体时间表，我们将在未来几周内提交。然后他们有审查时间表和决策时间表。所以只要一切顺利，从开始到结束大约需要120天。我们有机会在这个过程中的两个地方引入患者声音。
首先是我们重新包装数据的方式，我们可以在那种重新包装中加入患者声音，如果你愿意的话，但然后在科学咨询委员会（SAC）和口头解释时让患者声音生动起来，所以这些患者声音可以在这两个特定的点上表达。
明白了。我想转向其他管线项目，特别是用于抑郁症的211。你能谈谈211以及它与静脉注射氯胺酮和SPRAVATO的潜在区别吗？它本质上是氯胺酮的一种异构体，用于抑郁症。
它是一种主要代谢物。
我的意思是，代谢物，是的。
首先，需要了解的一点是，静脉注射氯胺酮和SPRAVATO都是分离性麻醉剂。静脉注射氯胺酮被批准用于全身麻醉。这意味着在一定剂量下，人们会被麻醉，完全失去意识，这限制了它们的剂量。
第二，静脉注射氯胺酮因为口服生物利用度差而静脉给药，SPRAVATO是鼻内给药。而ACP-211没有这些特性。所以我们有更大的剂量范围可以使用，并且它具有口服生物利用度。
与SPRAVATO相比的关键区别是，我们希望在与SPRAVATO相似的疗效背景下，展示更好的患者体验，更低的分离水平，并且没有拟精神病效应。
你能回顾一下2期研究设计以及数据何时公布吗？
是的，我可以。我们将招募的患者人群是对抗抑郁药反应不足的重度抑郁症患者。我们将对他们进行治疗。
所以是MDD，不是TRD人群。
其中也会有TRD亚群。我们将把它作为单药治疗。这是一项仅在美国进行的2期研究。这将是一项双盲随机安慰剂对照试验。患者随机分组后，被分配到高剂量60毫克或低剂量30毫克——600毫克和低剂量300毫克或安慰剂组，治疗4周。主要终点是标准的抑郁量表，称为MADRS量表。时间点是4周。
数据何时公布。
我们仍处于早期阶段，但是的。
我们还没有确定具体的时间表，但我们刚刚开始招募，所以。
很合理。很好。
我们将招募约150名患者。
150名患者。很好。时间到了。感谢大家的参与。
谢谢。