Dan O'Connell（首席执行官）
Jim Doherty（首席开发官）
Paul Matteis（Stifel）
太棒了，非常感谢大家。我很荣幸能够主持与Acumen团队的这次交流，或许我们可以请创始人兼首席执行官Dan O'Connell先谈谈公司的背景情况，Dan，我想2026年对你们来说应该是重要的一年，或许可以先介绍一下。然后，我们再深入讨论更多细节。这样可以吗？
是的，听起来很棒，Paul。感谢你邀请我们。那么，我可以先简单介绍一下Acumen以及我们今年的情况。这是我们为之努力已久的重要一年。Acumen是一家生物技术公司，致力于为阿尔茨海默病患者开发更好的治疗方案。我们的主导项目sabirnetug是一种人源化单克隆抗体，一种IgG2单克隆抗体，对有毒的可溶性β淀粉样蛋白寡聚体具有高度选择性，我们认为这一特点将使其在临床中表现出色。我们目前正在进行一项2期研究，我们称之为ALTITUDE-AD，这是一项规模较大的研究，比较两种活性剂量与安慰剂的效果。我们可以再多谈谈ALTITUDE。
我们还在研究sabirnetug的皮下注射（subQ）剂型。第三，作为产品组合的一部分，我们最近有一些支持增强脑递送项目的消息，该项目采用转铁蛋白受体介导的β淀粉样蛋白寡聚体抗体（如sabirnetug和类似sabirnetug的产品）的转运。我认为Acumen的一个特点是我们对创新的不懈追求和执行能力。去年是执行的重要一年，今年则是数据和催化剂的一年。我们有EBD数据，相信在稍后的电话会议中我们会有机会讨论。更重要的是，对于2期ALTITUDE-AD研究，我们将在2026年底读取18个月的主要结果和其他相关结果。这旨在成为临床上对β淀粉样蛋白寡聚体假说的首次有意识、有目的的验证。对我们来说，这是意义重大的一年，我们对正在取得的进展感到兴奋。
很好。那么，Dan，或许我们可以回顾一下寡聚体的科学背景以及一些1期数据。既然我们已经非常接近这个即将公布的结果，你如何定义成功？在你看来，什么才能真正验证寡聚体假说？
是的，谢谢Paul。所以我认为这实际上归结为患者客观的、更好的风险收益比。也就是治疗效果与给药相关风险的比率。我们认为sabirnetug有可能在疗效方面带来更大提升。比如30%或更高，接近40%。你可以选择一个远高于30%的数字作为18个月终点的疗效指标。然后在安全性方面，关于ARIA风险，不仅要考虑所有基因型，还要与目前已获批的产品进行比较。
有道理。所以我不想过多追问，但就效应量或ARIA发生率而言，在你看来，除了信噪比之外，是否有一些阈值能够反映出与标准治疗的差异？
是的。嗯，我认为华尔街的惯例是将18个月内减缓30%作为目前两种药物的基准。坦率地说，我认为这两种药物在疗效上没有太大区别。然后从安全性角度来看，已获批药物的ARIA发生率基准肯定在10%到12%之间。
好的。明白了。那么或许你可以谈谈研究本身以及你选择的两个剂量。
当然。
你知道，你们有一个剂量在斑块清除方面更具竞争力，另一个剂量虽然也能降低斑块，但可能不那么显著，但似乎仍然具有这种寡聚体效应。所以或许可以回顾一下1B期，给出这些剂量的背景，然后，你知道，再次说明，在你看来这些剂量是如何测试不同假说的？你会如何表述？
是的，谢谢Paul。让我先开始，然后我会邀请我们的首席开发官Jim Doherty提供更多细节，特别是关于用于精确确定2期剂量的建模。我认为在2期——抱歉，是1期，INTERCEPT-AD研究中，我们在研究的MAD部分看到了两个高剂量组，该部分涉及三次给药。所以成像生物标志物结果的时间点基本上是三个月。在每两周给药25毫克/千克时，我们通过PET测量到的斑块减少约为21%至22%。在60毫克/千克剂量下，减少幅度略高，速度略快，但两者的减少幅度和斜率与Leqembi在Clarity AD研究中的三个月时间点基本相当。
所以我们接受了其中的淀粉样蛋白降低部分。我认为INTERCEPT研究中的其他发现是安全性特征。我们总共有5例ARIA E病例，其中60毫克/千克高剂量组三次给药各出现3例，10毫克/千克和25毫克/千克剂量组各出现1例。客观地看，ARIA E与高剂量组之间存在剂量关系。
在INTERCEPT-AD研究之后，我们还公布了一系列液体生物标志物的结果，这些结果再次支持了sabirnetug在仅三次给药后对患者产生的药效学效应，并将其纳入一些建模中，最终确定了2期的两个剂量。Jim，你是否想详细说明一下那里的一些方法，以及我们如何看待这两个剂量，它们是否明显不同，或者在临床中测试哪些假说。
是的，很乐意，Dan。你知道，Paul，首先感谢今天邀请我们，也感谢邀请我。我认为我们的思考方式是，这一切都归结于β淀粉样蛋白，这显然是目标，许多被提及的竞争抗体也针对相同的蛋白质。但当然，我们都知道这种蛋白质非常复杂，它具有粘性，并且倾向于寡聚化并形成越来越大的结构。当你考虑单个抗体时，真正重要的是你所靶向的表位以及你所结合的物质。
正如Dan所说，我们从1期研究中了解到，他给了你很多结果数据，但我们在其中还包括了一项药效学测定，我们实际上能够从患者身上获取脑脊液样本，并测量sabirnetug的结合复合物以及从大脑中释放的可溶性寡聚体。显然，对于任何药效学测定的1期研究来说，这都是非常有价值的，它能让你了解不同剂量的表现。在这种情况下，它也给了我们很好的目标参与数据，因为这是阿尔茨海默病患者大脑中的淀粉样蛋白——可溶性淀粉样蛋白，你正在将其复合并收集到脑脊液中。因此，我们选择的剂量来自1期的努力，即绘制我们收集的寡聚体加抗体的这种结合复合物的浓度。
当你达到1期测试的更高浓度时，你可以看到一个很好的渐近关系。长话短说，2期的两个剂量，35和50，很好地括住了曲线的陡峭部分（针对低剂量）和曲线顶端的渐近部分。所以我们认为我们很好地将高亲和力结合寡聚体的部分与更高抗体浓度下仍然具有寡聚体结合但开始捕获一些你所谈论的对斑块的低亲和力结合的部分区分开来。
因此，这并不是在测试两个假说本身，而是在剂量范围内提供了一个很好的分离，用于更选择性地仅结合寡聚体，然后在更高抗体浓度下，对寡聚体的相同效应加上更多对一些其他较大物种（如斑块）的结合。
是的。有道理。谢谢你，Jim。或许回到寡聚体假说背后的整个科学层面。我相信你可以花一个小时谈论这个，但更简洁地说，这个假说的历史是什么，是什么让它如此有吸引力？然后，对于那些说Biogen曾谈到aducanumab对寡聚体有效力，或者lecanemab也是如此的人，你会怎么说。我的意思是，你可以回顾2015年的一些记录，但实际上，Al Sandrock经常谈论寡聚体。我想或许谈谈，第一，假说本身以及你为什么觉得它有充分的支持。第二，我们怎么知道它还没有被其他一些抗体测试过？
好的，当然，Paul。我认为sabirnetug的独特之处在于，它是针对寡聚体产生的。这些可溶性——不仅仅是可溶性β淀粉样蛋白，而是已被证明对神经元具有强效毒性、结合突触并诱导tau蛋白磷酸化的可溶性β淀粉样蛋白聚集体。有大量证据。我的意思是，即使在今天，我们正在参加ADPD会议，评估β淀粉样蛋白毒性的实验设置，在任何临床前研究中，通常几乎完全使用β淀粉样蛋白寡聚体作为β淀粉样蛋白毒性的测试。
我认为我们特别受到鼓舞的是，鉴于sabirnetug的起源故事以及它优先和选择性清除、去除和中和有毒β淀粉样蛋白寡聚体的愿望，我们有1期数据证实了安全性特征、寡聚体的目标参与以及生物标志物的一致效应。对于一项短期研究来说，这是一个相当显著的效果，确实支持了我们快速进入2期的能力，也确实成为我们认为2期在今年晚些时候的结果方面具有有吸引力的风险（本质上是成功概率）的基础。
是的。好的。很好。
想想
你
知道我想补充的另一点是，Paul，所有这些抗体都靶向β淀粉样蛋白，所以我们倾向于说β淀粉样蛋白就好像它是同一种东西。但当然，正如我所谈论的，存在着不同大小物种的丰富复杂性，它们都具有不同的表位。所以我认为所有这些抗体都有一个偏好的构象，然后在更高浓度下，有更低的亲和力和其他效应。这不仅适用于我们的抗体，也适用于lecanemab、Dinanumab，以及你想谈论的任何抗体。
我认为有一件事经常被忽视，我们在谈论sabirnetug时确实会提到，那就是单体结合。单体，即“正常蛋白质”，在大脑中以非常高的浓度表达。所以如果你有很高的单体结合潜力，那么尽管你对不同物种有其他亲和力，你最终会失去很多抗体用于单体结合。因此，我们认为sabirnetug的一个真正重要的特性不仅是对寡聚体的偏好，而且是对单体结合的不偏好。所以你在两者之间获得了很好的功能选择性，这对于一些具有高单体结合的其他抗体来说往往被低估了。
是的。好的。或许我们换个话题，在剩下的大约8分钟或10分钟里，谈谈你们在皮下注射（subQ）和转运体方面的努力。但关于皮下注射部分，或许谈谈你们到目前为止所做的工作和生成的数据。然后，你知道我以前问过你，但我们是否应该认为这个2B期研究中的两个剂量都可以通过皮下注射复制其药理学，还是说只是低剂量？你们在这方面做了多少工作来真正充分降低风险？
所以Paul，我认为我们正期待ALTITUDE-AD的结果来指导皮下注射的下一步。我认为我们目前已经取得了不错的进展。坦率地说，我们没有太多更新。你知道，我们大约一年前完成了1期健康志愿者研究，我们有这些信息，并继续制定未来的策略。我确实认为这将取决于哪种剂量在ALTITUDE-AD中具有最佳的风险收益比。
好的，有道理。有道理。但是如果最高剂量看起来明显最好，从皮下注射的角度来看是可行的吗？
基于我们所做的工作，是的。我的意思是，有一条实现这一目标的路径。我的意思是，这当然需要有差异化，以保证追求这种特定剂型。你知道，我们确实认为静脉注射（IV）仍然是sabirnetug潜在治疗方案的一部分，此外还有皮下注射。
是的。好的。有道理。
我认为在剩下的时间里，我们也快速谈谈ALTITUDE-AD。我的意思是，我们已经讨论了结果，对吧？我想强调的是，作为一家在阿尔茨海默病领域工作的小型组织，启动这项研究的执行能力。我的意思是，我们有一个非常致力于追求创新和执行的团队，我们在2024年5月启动了这项研究。我们在2025年3月用大约10个月的时间完成了542名受试者的入组。现在这项研究正在作为一项注册质量的研究进行。正如我们所确定的，我们有这两个剂量，每个剂量都可能对患者安全有效。想到今年晚些时候读取结果，我们感到很兴奋。
关于结果的另一个要点是，我们使用iADRS作为主要终点，我知道该领域对于CDR Sum of Boxes的偏好存在一些争议。这是一个关键的次要终点。但基于我们的见解，我们选择iADRS是因为它在本研究入组的这种早期AD人群中往往更为敏感。
你们会有CDR、ADAS-Cog、ADL数据，对吗？
是的。我的意思是，没错。没有ADAS和……就无法得到综合指标。
正是。好的。好的。很好。不，都很合理。这是很好的背景，Dan。谢谢。是的，或许我们来谈谈JCR合作以及你们最近提供的一些更新。
是的。我认为人们对血脑屏障转运机制有很多热情。你知道，我们在2024年开始规划这个领域，当时罗氏的trontinemab早期数据开始成为一个有趣的原理证明，采用gantenerumab这种在后期没有成功的抗体，并从根本上改变其特征。我认为这是该领域的一个明确事件，也是我们思考未来方向和扩展产品组合的行动号召。
我们研究了许多不同的受体、不同的平台和不同的合作伙伴，最终决定与JCR制药公司合作，该公司在这一领域已有近20年的经验，特别是在转铁蛋白方面，并在其IZCARGO和J-Brain Cargo相关的载体技术方面发展了独特的见解和专业知识。我们很高兴在2024年底与JCR开始这种合作与伙伴关系，然后在去年年中，即7月正式宣布，当时我们公开披露了与他们的选择权和许可协议，并指导在2025年底、2026年初获得开发候选药物。
就在最近，本周早些时候，我们公布了非人类灵长类动物研究的结果，该研究评估了三种不同的增强型EBD（增强脑递送）Acumen构建体，这些构建体在安全性以及增强脑暴露方面达到了我们的目标。Jim，我不知道你是否想提供更多关于这些数据细节的内容。
是的，当然，Dan。你知道，正如Dan所说，我们和许多人一样，对这种技术将大分子递送到大脑的潜力感到非常兴奋。这是中枢神经系统（CNS）的一大挑战，即让大分子进入大脑。嗯，能够做到这一点非常好，但能够做到这一点而不破坏你试图递送到大脑的“货物”的特征也至关重要。我认为以不增加项目显著风险的方式做到这一点是第三个重要特征。当Dan说我们通过与JCR的构建体实现了我们试图实现的目标时，这就是我们感到兴奋的地方。
我们认为我们已经能够做到这一点，正如我们所报告的，在灵长类动物大脑中，与非EBD抗体相比，脑浓度提高了约50至40倍。此外，到目前为止，我们在灵长类动物研究中没有看到与贫血相关的血液学参数的显著降低。所以，你知道，这给了我们一个很好的组合。这也是我们选择JCR的部分原因，因为他们在Hunter综合征中使用其载体技术的临床和最终商业经验，他们没有看到显著的贫血风险。所以这也是一个重要因素。
是的。非人类灵长类动物（NHP）的研究在降低这种贫血问题的风险方面有多大的预测性？我问这个问题的部分原因是，你知道，我认为[难以辨认]，对吧，他们利用这种突变[难以辨认]很多，对吧，试图在TFR处进行沉默，但不是在大脑的背景下。我的意思是，你能同时做到避免贫血但又同样有效地降低淀粉样蛋白吗？在这个领域，这似乎仍然是一个悬而未决的问题，或许在阿尔茨海默病与Hunter综合征中是不同的问题。也许我把它复杂化了。Jim，你的回应是什么？
嗯，你知道，我认为这些都是该领域的问题。就像我说的，这是我们被JCR吸引的部分原因，因为对于其他一些技术，你会看到这是一个更大的风险。你知道，我认为有很多因素在起作用。我们与JCR合作了一年多的时间。这不仅仅是你把你的抗体和技术简单地组合在一起就完成了。我们学到了很多，这里没有足够的时间来详细讨论所有细节，但很多不同的事情都很重要。与转铁蛋白的亲和力很重要，而且有一个“甜蜜点”。
比如效应功能，对吧？在阿尔茨海默病中你需要效应功能，还是你认为不需要？
嗯，回想一下，我们解决这个问题的方法是使用IgG2。这本质上是sabirnetug功能的一部分。你知道，它具有降低的效应功能。Denali和其他公司所做的很多关于免疫原性的工作本质上是采用IgG1并降低其免疫原性或效应功能激活。你知道，我们通过采用天然的IgG2，用不同的方法实现了类似的效果。是的，我确实认为其中一些因素是正确实现这一点的重要变量。
是的，好的。
嗯，我认为“货物”的区别也很重要。我的意思是，我认为有很多项目针对焦谷氨酸β淀粉样蛋白。你知道，那确实是众人关注的焦点。我认为如果我们——你知道，通过sabirnetug验证并进一步支持寡聚体假说，那么采用EBD格式的“超级增强版”sabirnetug将成为一个在开发方面非常有吸引力的东西。
好的。非常有趣。假设今年晚些时候的2B期数据更广泛地验证了sabirnetug假说，那么时间线会是怎样的？
是的。我们的目标是在2027年进入临床。我认为我们已指导在2027年年中提交IND（研究性新药申请）。
明白了。有道理。
回想一下，我想我们前几天可能提到过。我的意思是，我们的灵长类动物研究特别评估了三个候选药物。实际上有四个最终候选药物。根据与JCR协议的条款，我们有权在相同的前期付款或相同的经济条件下，在同一协议框架下许可两个候选药物。我认为我们将继续推进几个候选药物，在今年年底、明年年初确定最终的临床候选药物。
是的。好的。当2B期结果公布时，你认为——你会寻求独立开发所有这些吗？比如sabirnetug进入另一项3期研究，推进这个以证明概念，还是会尝试合作？Dan，你的思路是什么？
是的。嗯，我真的认为我们需要看ALTITUDE-AD的数据，对吧？我认为，我的意思是，有很多潜在的方案对Acumen来说可能很有吸引力，可以加速sabirnetug作为患者治疗选择的开发。我们的首要任务是，如果我们不仅在2期成功，而且如果需要3期（这是我们目前的计划），我们如何将其作为药物投入临床。我们可以考虑独立进行。我们当然也可以考虑与合作伙伴一起进行。这些都是大型且昂贵的研究，所以我认为获得资源是必要的。采用协作方式进行进一步开发将是一个可能很有吸引力的选择。
是的。好的。很好。好了。我想我们基本上没时间了。Dan，你还有什么要补充的吗？
没有了。谢谢，Paul。对我们来说，这显然是非常令人兴奋的一年，我们对该领域正在取得的所有进展感到鼓舞，我们特别希望Acumen能对阿尔茨海默病患者产生影响。太棒了。好了，祝你好运。非常感谢你们。
谢谢，Paul。
好的。非常感谢。
好的。再见。