Jesse Shefferman（联合创始人、董事、首席执行官）
Stacy Ku（Cowen and Company）
好的，非常感谢大家参加我们的第46届年度医疗健康大会。我是Stacy Ku，是生物技术团队的一员，与我的同事Vish Shah一起。我们非常荣幸欢迎Protara团队。Jesse Shefferman，首席执行官；Jackie Zummo，联合创始人兼首席科学官；Patrick Fabbio，首席财务官；Justine O'Malley，投资者关系负责人。非常感谢你们的到来。如今，投资者对NMIBC（非肌层浸润性膀胱癌）的兴趣非常浓厚。我们非常兴奋能够讨论TARA-002的近期和即将到来的更新。作为一个简短的介绍，能否请您提供一些关于你们的主要项目TARA-002的背景信息？我说简短，但我们可能会深入探讨很多近期数据。
你这是在玩火，问我这个问题……
一步一步来。
TARA-002是目前处于临床研究或已获批的两种细菌疗法之一，另一种是BCG（卡介苗）。这意味着它是一种全细胞细菌，通过我们的制造工艺，我们将其工程化为灭活状态，而非减毒状态。这样做的作用是传递并保留所有驱动宿主免疫反应的抗原，同时不传递与链球菌溶血素或化脓性链球菌内毒素相关的任何毒性。所以，基本上，你是在欺骗免疫系统，让它对一种实际上只是“幽灵”（找不到更好的词来形容）的病原体发起一种高度保守的广谱免疫反应。
它最初由中外制药（Chugai Pharmaceuticals）在20世纪70年代开发，作为化疗的辅助疗法。其目的是在大规模免疫耗竭性化疗方案后重振免疫系统。但随着时间的推移，他们观察到了生存获益。最终，当时在中外制药旗下的这种产品被称为OK-432。随着时间的推移，在日本，超过65,000名患者接受了这种化合物OK-432作为化疗的辅助治疗，用于治疗头颈部、甲状腺、胃和肺癌。在所有这些案例中，Kaplan-Meier曲线分离并长期保持分离状态。因此，有大量的疗效经验和安全性经验。我们现在采用了这种我们认为可能是有史以来第一个上市的免疫肿瘤药物，并更新了我们对它的理解。因为想想免疫肿瘤学领域以及我们用于理解其活性的检测方法，都取得了巨大的飞跃。
因此，这使我们能够研究这种OK-432，而且它实际上是同一种药物，相同的主细胞库，相同的制造工艺，只是在某些方面进行了现代化改进。这使我们能够从非常现代的角度来看待它。因此，回到NMIBC的标准治疗是另一种细菌疗法这一事实，当我们获得其权利时，这似乎是一个非常自然的契合点。因此，我们正在BCG无应答原位癌患者中开展相当广泛的NMIBC项目，同时，在视野范围内，我们计划在一线强化和BCG暴露的患者群体中开展TARA-002的随机对照研究，这些患者确实处于一个治疗空白地带。此外，还有淋巴管畸形项目，OK-432在日本仍被使用，并且是标准治疗方法，每年有数百名儿童使用这种产品成功接受治疗。
好的，非常好。
这样够简洁吗？
非常精彩的概述。就在上周，你们提供了一个关键更新。你们团队提供了NMIBC的BCG无应答患者群体的关键更新，显然还有BCG初治患者的更新，我们之后会谈到。我们能否先从六个月的数据开始，请帮助我们将你们当前的疗效与竞争格局进行基准比较。
是的，有两种六个月的衡量标准可以互换使用。我认为其中一种远比另一种重要。一种是在六个月时间点的任何时间点的完全缓解（CR）。这是CG Oncology、强生和默克所进行的所有这些单臂开放标签研究的典型主要批准终点，对吧？我们正在ADVANCED-2研究中进行同样的研究。所以有“任何时间点的CR”这一指标，但患者可能在三个月时无应答，然后重新诱导后在六个月时应答，或者在三个月时应答，然后在六个月时进展。这两种患者在任何时间点的CR都为100%。因此，我们倾向于关注里程碑式的6个月CR，即患者在六个月时是否无癌，在这方面，我们公布的数据是所有在研和已获批产品中最高的，6个月CR率为68%，我们对此感到非常自豪。我们的任何时间点CR率为65%，这总是会纳入尚未达到六个月的三个月可评估患者。
好的。而且我们了解到的关键意见领袖（KOL）反馈是，他们会在膀胱切除术前使用另一种药物。你们显然已经超过了这个门槛。而且，尽管我们认为数据还相当不成熟，你们也披露了12个月的数据。所以请帮助我们理解，也许设定一下到目前为止所披露的疗效水平。并谈谈你们为什么相信这个疗效 rate 会随着时间的推移继续提高的信心。
所以我认为，将我们有义务面对的三类不同利益相关者放在背景中考虑是很重要的。第一种显然是在日益复杂且难以跟进的领域寻求新疗法的医护人员和患者。TARA-002作为唯一的广谱免疫增强剂，不是靶向免疫疗法，也不是强化化疗，它提供了一种非常有吸引力的替代作用机制。我们可以谈谈它的易用性和耐受性，这在任何研究性治疗中都是非常非常好的。所以那些医生，我们刚从GU ASCO（泌尿生殖系统肿瘤学会）回来，只想让大家了解一下，我们公布的数据显示，15名患者中有5名在12个月时间点达到CR，即12个月CR率为33%。
所以我想说的第一件事是，对于这部分利益相关者来说，33%是一个具有治疗意义的数字。但这并不是唯一关注12个月数据的利益相关者。我们真正关心的另一个利益相关者，因为归根结底我们是为了获得批准而不是登上领奖台，是FDA（美国食品药品监督管理局）。明确地说，我们的主要批准终点是六个月时间点的任何时间点CR。我们显然已经超过了可批准的门槛。而FDA实际关心的持久性指标是缓解持续时间（DOR）。因此，12个月里程碑并不是监管途径的产物。
我们的一个竞争对手公布的12个月里程碑数字在46%左右。然后突然间，整个世界都认为这是一种可采用、有效、可报销的NMIBC产品的衡量标准。对此我有点不满，因为现实是，为了获得批准，我们需要展示DOR，而这些数据还不成熟，无法证明DOR。最后，还有那些支持这个令人难以置信的机会来获取这种药物并重新构想它的投资者。很难将一个应答率与另一个应答率进行比较。你可以像我们一样在三个月时进行强制性活检。事实上，我们是唯一在三个月时进行强制性活检的，你会得到比其他任何人都低的三个月应答率，因为你正在捕获微观疾病，因为你在膀胱各处进行穿刺。所以这些都是异质性进行的研究。所以长话短说，我认为世界希望我们展示一个以4开头的12个月里程碑CR。我可以告诉你的是。
在GU ASCO数据发布之前，当我们的样本量为13时，我们的12个月里程碑数字有4开头。在一周内有两名患者的情况对我们不利。第一名患者是三个月时失败，进展。这是低端应答里程碑评估中最糟糕的情况，因为这个三个月失败直接计入分母，而三个月CR、六个月CR、九个月CR则不计入。所以我们如何理解它。我们绝不会根据一项100名患者研究的前15名患者做出战略决策。其次，33%给了我们一个非常舒适的底线，我想说这是一个可以看到这些数字改善的起点。我不会进行逐条分析，但足以说明的是，在我们最近公布的游泳者图中，有足够多的三个月、六个月和九个月应答者，你可以看到这个数字会上升到40%。
但我想说的是，如果那两名患者的情况对我们有利，使我们的里程碑CR超过50%，成为同类最佳，我们会得到认可吗？世界会说这是12个月时可能的最佳CR吗？他们会说不，因为只有15名患者。因此，我们的工作是继续招募患者，继续治疗患者，并在数据成熟时继续评估这些数据，要知道在BCG无应答原位癌中获批的产品不是十亿美元级别的药物。无论是对我们、强生、CG还是Anktiva来说都不是。没有人能从BCG无应答原位癌患者中获得每年十亿美元的峰值收入。对我们来说，真正重要且丰厚的收入机会在于这个独特的一线BCG替代、一线强化以及潜在的BCG暴露患者群体，其总可寻址患者人数超过20,000名。
因此，我们的目标是，就像所有NMIBC领域的赞助商一样，FDA允许我们所有人进行的单臂开放标签BCG无应答原位癌研究是最快的注册途径。让你的药物获批，进入市场，获得J代码，建立 billing 系统，与泌尿科团体实践建立批量折扣。利用该批准为12个月后不可避免的情况做准备，即ADVANCED-2研究在一线强化暴露人群中可能并有望获得批准。
当我们考虑BCG无应答患者群体的招募时，听起来你们已经进入了下半年。
是的，我会说在今年下半年舒适地完成招募。
好的，那么当我们考虑BCG初治机会时，请提醒我们迄今为止披露的最新数据，当然还有第三阶段的设计。
谢谢。在31名可评估患者中，我们展示了72%的任何时间点CR，68%的六个月CR和58%的12个月CR。再次回到这个12个月的数据，我们首次公布时是43%，随着样本量增加，它变成了53%。随着样本量继续增加，现在是58%，我们基本上已经完成招募，不会再有太多患者了。初治患者12个月时的最终样本量将是19名患者。当然我们已经非常接近这个数字了。所以感觉这个数字稳定在50年代末的高位，如果你正在考虑提供一种BCG的免疫替代方案，当BCG对患者不合适、患者不耐受、拒绝或无法获得时，这是非常棒的。
谈谈第三阶段的设计。显然你们得到了一些独特的FDA反馈，所以让我们详细了解这些不同的细微差别。
所以坐在这里的团队，顺便说一下，包括我们的一位董事会成员，所以我必须表现得最好。我们查看了Optum的索赔分析，历史上FDA一直表示，他们相信真实世界数据所显示的内容。我们查看了七年的NMIBC患者索赔数据，这些患者没有难治性[难以辨认]BCG的代码。因此，无论它是复发还是新发病例，这都是一名BCG合格患者。在那七年期间，我们观察到每年有11,000到15,000名患者尽管按代码符合BCG条件，但并未接受BCG治疗。当我们查看患者水平数据时，我们观察到大约50%的这些患者接受了吉西他滨单药治疗，大约38%的患者接受了丝裂霉素单药治疗，大约10%到11%接受了吉西他滨/多西他赛联合治疗。其余的是一些valrubicin或其他研究性产品的组合。
这告诉我们，这是BCG难治性原位癌机会的5倍大小，可以作为BCG的替代品，而不是竞争对手。当然，对于BCG暴露患者，这是治疗不足的群体，在这之上还有另外10,000名患者。我们仍在讨论是否纳入暴露患者，但我们与FDA达成一致的是第一部分。无法获得、不耐受、拒绝或以其他方式BCG不合适的患者。该机构看到的是，哇，这是一个显著的未满足需求。因此，我们就三个非常关键的方面达成了一致。首先，这将是一项随机对照试验（RCT）。这是NMIBC领域进行的少数RCT之一，显然这给了你一级证据，有助于你下游的报销和指南制定。但该机构允许我们比较两种研究者选择的方案，即吉西他滨单药或丝裂霉素单药。
只想让大家了解一下，索赔数据显示吉西他滨在六个月时的CR率约为45%至50%。在一项控制良好的试验中，你应该期望它表现更好。丝裂霉素在六个月时约为38%、40%。在12个月时，吉西他滨约为14%、15%。丝裂霉素通常在12个月时没有持久性。所以如果你想想我刚才给你列出的数字，68%的六个月CR和58%的12个月CR，在其他条件相同的情况下，感觉我们处于有利地位。我们公开声明该研究的总样本量为500名患者。我认为我们的样本量会轻松低于500名患者。但最重要的是终点，对吧？我想很多人认为我们必须采用无病生存期（EFS）或无复发生存期（RFS）类型的终点。
但该机构同意，在无法获得、不耐受等的原位癌人群中，批准终点将是6个月的里程碑CR，而不是任何时间点的CR。而且因为我们有再诱导，这有助于我们的6个月里程碑CR以及我们的任何时间点CR。然后再次是12个月时间点的缓解持续时间（DOR），即你的缓解持久性如何。所以这是一项可以获胜的研究。这不是——你要在诊所里永远进行EFS类型的终点研究。这是6个月和12个月，样本量少于500名患者，我们认为有一个可以战胜的对照组。所以要向我的联合创始人Jackie致敬，他总是富有创造力，为我们赢得了FDA的创造性胜利。这一次我认为是其中最重要的一次。
好的，非常好。关于这500名患者中的BCG暴露人群，你们有范围吗？
我能告诉你的是，我们正在与该机构积极对话。我认为他们，我可以放心地说，他们非常理解。顺便说一下，你可以查看FDA 2024年8月关于NMIBC的指南，了解这方面的内容。他们同意暴露人群是我们可招募人群定义中合适的一部分。
好的，明白了。所以听起来你们计划在下半年启动这项研究。
听着，我们正在进行可行性研究。我们正在考察100个研究中心。我们的CRO正在确定研究中心。好消息是，正如实际情况一样，我们ADVANCED-2的招募时间比我们希望的要长，但现在我们在研究中心有两到三年的经验。所以现在你向他们展示这项ADVANCED-3研究，嘿，这是BCG的替代品。有很多热情。提醒一下，我们在ADVANCED-2的A组和B组招募了5名患者。我们每招募1名无应答患者，就招募5名初治患者。
你正要问这个问题。根据我们的回忆，BCG初治患者的招募速度要快得多。
是的。
好的，明白了。在我们讨论TARA-002在NMIBC中的整体机会以及接下来的催化剂之前，BCG无应答人群的下一次12个月完整数据将在何时公布？
所以有一件事——听着，我们上周公布了我们认为不成熟的12个月数据，因为我们觉得我们对投资者有义务。对吧？我认为你最不想做的就是隐瞒信息。你想进行科学严谨的分析，并说这是数据现在的情况。你可以同意或不同意它是否不成熟。但我们现在处于NMIBC项目的这个时刻，我们没有义务公布不成熟的数据。所以我们公开表示，你必须有超过大约20名患者。无论如何，我们的观察是，你必须有超过大约20名患者，才能开始真正做出判断。你知道，现在我可以告诉你，如果你看我们公司演示文稿中的游泳者图，我们有3名患者在9个月时处于CR，有2名在6个月时处于CR，我相信有8名在3个月时处于CR。
因此，至少前5名患者需要读出结果，我们才会再次谈论12个月的数字。因为再次强调，我们希望以一种我们可以确信这个数字是可解释的方式来做这件事。而且，如果你看，如果这个数字低于30，我们会尽快有把握地说这个数字低于30。如果这个数字达到投资者希望我们达到的水平，我们也会有把握地说出来。但现在你可以认为至少在六个月后，因为我们还有两名6个月CR患者需要读出12个月的数据。
对。而且你们总是以学术会议为目标。
我们喜欢这样做。是的。好消息是，这个31名患者的初治队列将不断成熟，并且在任何特定的典型时刻，我们都可以向泌尿学界发布数据。所以我们不会在NMIBC方面没有消息。只是我们现在有这个机会，我们觉得我们已经回答了关于可批准性的问题。现在让我们看看淋巴管畸形项目的这个令人难以置信的机会。这对你来说是个好的过渡吗，还是你还……
最后一个问题……
好的。好吧。
关于NMIBC。我们有时会遇到的定位问题是，在通常是社区泌尿科环境中，将会有多种非常昂贵的药物进入市场。所以为了确保我们充分探讨这个定位问题，你认为TARA-002的定位在哪里？
我认为对我们来说，TARA-002处于泌尿科患者和提供者真正关心的所有事情的交叉点。所以我想我们都可以争论，对于那些还没有看到的人来说，我们拥有NMIBC领域任何已获批或研究中的产品中可以说是最干净的安全性特征。我们还有一种耐受性非常好的产品。在我们进行各种操作的世界里，这一点很重要。这是一种五分钟给药的药物，耐受性非常好，非常非常安全，并且现在已经证明，当样本量可解释时，我们处于疗效范围的顶端。所以我认为这是所有优点的结合。
而且说实话，我们甚至还没有谈到通常更商业化的特征，但并非不重要。易用性、耐受性、无需冷冻、无需特殊处理。我们每年可以生产2000万瓶，如果需要的话可以增加6倍。它永远不会短缺。五分钟导管插入术，医生不必在房间里，所有的——有另一家公司在这方面大力宣传，将其作为他们的主要投资点。这只是我们投资点的三分之一。随着这个市场从异质性进行的科学实验市场转变为商业产品市场，我们感到非常有信心。
最后要考虑的另一件事是我们的COGS（销售成本）低于1%。当讨论商业相关的贸易和分销条款，为目前35%由私募股权拥有的泌尿科团体实践提供批量折扣时，这给了我们很大的权力。这就是采用因素真正发挥作用的地方。但对我来说，它具有顶级疗效、同类最佳的安全性、耐受性。没有比我们更容易给药的产品了。
好的，那么我们可以过渡到淋巴管畸形，显然，正如你所提到的，在除美国以外的地区是标准治疗，已经披露了一些更新。听起来我们将在今年上半年获得该监管路径的一些更新。所以也许设定一下预期。
是的，我可以确认的是。我们与FDA安排了C类会议，该会议的最终纪要将在第二季度发给我们。这给了我们一个机会，我认为可以回答一个存在的问题，即你们的监管路径是什么？因为显然在淋巴管畸形领域有一家相邻的公司。我们在任何方面都不竞争或重叠，但他们在编排或阐明淋巴管畸形机会方面处于领先地位。看，我认为他们有一定程度的监管清晰度，而我们尚未能够阐明，我们将能够在今年第二季度做到这一点，抱歉，是今年第二季度。
显然我们也应该进行另一次数据更新。我们继续招募剂量组患者。上一次更新是在11月。所以我只想指出，今年第二季度有两个相关的医学会议。4月在多伦多举行的介入放射学会会议，以及5月中旬举行的国际血管异常学会（ISSVA）会议。所以这些时间线非常适合进行监管更新。注册路径是什么，药物是否继续具有持久性，随着样本量增加其表现如何？我们是否仍然看到可评估患者中100%的临床成功这种巨大的效应量。
好的，我们还遇到的一个问题是NMIBC与淋巴管畸形的价值和潜在定价。那么你如何协调这两者？
是的，所以我们喜欢将其视为Avastin和Lucentis的模式。如果你有两种剂量制剂，两种不同的SKU品牌，其收入是可审计的，那么适应症拆分是有效的。如果没有，适应症拆分就不起作用。但只是做个比较，我们在淋巴管畸形中使用TARA-002的剂量是1Ke。NMIBC的一瓶剂量是它的40倍，是40Ke。因为在1Ke中，你谈论的是数十亿个细胞，显然是数千亿个细胞。因此，为了稳定冻干制剂，其中有不同的赋形剂。所以不同的剂量制剂，不同的赋形剂，不同的品牌名称，可能不同的NDC代码，可能不同的J代码，不同的品牌，不同的分销渠道。这就是你获得差异化定价的方式。但坦率地说，NMIBC的定价——感谢强生——非常强劲，我们在差异化定价方面有很大的灵活性。但可以预期的是，在淋巴管畸形中，如果你平均用两剂就能为这些孩子提供功能性治愈，其健康经济学（HEOR）是非常高的。我们将根据我们产品为患者提供的价值来为我们产品组合中的任何产品定价。
好的，明白了。提醒我们淋巴管畸形在大囊型和可能的混合型人群中的机会。
是的，所以，你知道，我们针对大囊型和混合型囊性病变。这些是大的气球状畸形。在美国，每年大约有1,400到1,800例活产婴儿。记住我刚才说的是功能性治愈。所以你更多地考虑发病率模型而不是患病率模型，这不是唯一的。所以假设，我们知道大约67%，约三分之二的淋巴管畸形诊断是大囊型或混合型。为了便于计算，假设出生率是1,200名患者。这意味着其中800名患者将是大囊型患者。目前没有获批的产品。我们的作用机制相对于可能被非标签随意使用以尝试解决这些畸形的仿制药具有高度差异化和专门性。因为我明白了，相信我，如果你有一个患有1.7升畸形的孩子，你会不惜一切代价消除它，尤其是在孩子进入学龄之前。
所以如果你认为这个数字在好的年份是800，也许是1,000名可寻址的大囊型患者。无论你对其渗透率如何假设。我们知道这些孩子都倾向于前往血管异常中心。我想我们的首席商务官Bill Conkling会让我说实话。通过覆盖美国大约50到100个血管异常中心，你可以覆盖大约80%寻求治疗的患者。然后还有这个患病群体，很难确定。同样，我们受益于这家与我们相邻的公司进行了大量的索赔分析。诊断代码中没有大囊型和微囊型的划分。
所以你必须假设都在那里。但他们所做的一些工作表明，患病群体约为80,000名患者。文献说是20,000名，但取中间值，这些患者因患病而生活，他们要么因为疾病不够严重而不寻求治疗，要么更常见的是，他们对治疗不抱希望。这意味着当他们在学龄时接受了手术和硬化治疗，两者的复发率都很高。当他们到了十几岁末和二十出头时，我们看到了很多这样的患病群体，他们对治疗不抱希望。
所以你必须进入社区，因为他们不再来血管异常中心。你必须进入社区。我们不会那样做。那是患者倡导的工作。这个领域的美妙之处在于，我在罕见病领域花了很多时间，对这些患者的患者倡导支持还处于起步阶段。我们可以成为支持患者倡导团体发展的重要部分，并接触那些生活中的患者，告诉他们，嘿，不要放弃。有一种靶向免疫疗法可以做到硬化治疗永远做不到的事情。
嗯，显然是一个丰富的管线和催化剂路径。在我们结束时，也许提醒我们胆碱项目，并提醒我们催化剂日历。
是的，所以静脉注射氯化胆碱，用于肠外营养支持患者的磷脂底物替代疗法，在美国约有40,000名此类患者，约35,000名成人。通过我们自己的观察性研究和文献，我们了解到80%的肠外营养支持患者胆碱缺乏。其中63%至68%有某种形式的肝损伤。对吧。所以你可以将缺乏与下游后遗症联系起来。这是一个非常大的罕见病群体。我的意思是，它在囊性纤维化（CF）或杜氏肌营养不良（DMD）的数量级上。
在那里，我们已经与FDA就我们目前正在招募的关键研究达成协议。主要可批准终点是通过静脉注射胆碱后血清胆碱水平升高。这是一个非常容易实现的终点。我们还将在六个月时间点观察临床终点、肝损伤生物标志物。但同样，这是另一个具有低风险监管路径和相当大的可寻址人群的机会。总而言之，现在投资Protara，你是在潜在的三到四个注册研究的底层进入，这些研究的终点不一定非常难以实现。你告诉我你的选择。如果你为此而来，你就是为那个而来。有很多获胜的方式。
我们就到这里结束，但非常感谢你的时间。
谢谢，Stacy。