Scott Harris（首席开发与运营官）
Amy Burroughs（首席执行官）
Silvan Turkcan（Citizens JMP Securities LLC）
非常感谢。欢迎回到Citizens生命科学会议。我叫Silvan Turkcan，负责精准药物领域的研究。现在我很荣幸主持Terns Pharmaceuticals的会议。今天与我一起的有首席执行官Amy Burroughs。非常感谢您的到来。还有首席开发官Scott Harris。非常感谢。
很高兴来到这里。
也许可以先从不太熟悉这个故事的人开始，您能否告诉我们或分享您对公司的看法，特别是701和CML方面？
当然。首先，非常感谢Silvan，感谢您和Citizens团队今天邀请我们，也感谢在座的各位。我们将发表前瞻性陈述，我建议您参考我们的文件和网站。Terns是一家令人兴奋的公司。我们成立于2017年。我们发现了包括TERN-701在内的所有分子。我们有着出色的发展历史，专注于精准肿瘤学，并专注于用于慢性髓系白血病的小分子TERN-701。我们在12月公布的数据前所未有，显示出比其他药物高两到三倍的疗效，以及差异化的安全性特征，这在慢性疾病中非常重要。我们的药物也没有食物效应，这对于可能需要每天服用治疗药物的人来说很重要，而且慢性髓系白血病存在巨大的未满足需求。
是的。您刚才提到了一些，但能否详细说明TERN-701在CML中的未满足需求，这是下一代TKI？
当然。在疗效方面，无论患者处于哪一线治疗，都有相当数量的患者无法达到主要分子反应率。因此，在我们目前研究TERN-701的三线及以上治疗环境中，这实际上是一项二线及以上试验，但我们的大多数患者都是三线及以上。目前最好的TKI的有效率为25%，因此75%的患者没有反应并变得难治。还有血细胞减少、胰腺毒性。其中一种第二代药物导致30%的胸腔积液发生率。因此，安全性和耐受性是如此大的未满足需求。
也许谈谈一线治疗，当我们与医生交谈时，要么是伊马替尼，但似乎asciminib也在那里取得了一些进展。您如何解释为什么它正在获得进展，以及新分子可能为患者带来的一些益处？
传统上，伊马替尼确实改变了CML。这是一种神奇的药物，它将CML从一种致命疾病转变为一种慢性疾病，有一段时间这是人们拥有的全部，而且它是一种好药。然而，超过一半的患者对伊马替尼产生耐药性，主要是由于疗效问题。因此开发了第二代TKI，它们具有更好的疗效，但安全性方面有相当大的权衡。因此，随着asciminib的出现，它们很快在一线治疗中获得了25%的市场份额。我们预计它们将接近50%，同时从第二代TKI和伊马替尼那里夺取份额。过去，即使存在仿制药伊马替尼，第二代TKI也获得了约一半的市场。如今，asciminib的很大一部分份额似乎来自伊马替尼，因为您不需要给患者使用伊马替尼就能获得更安全的药物。在一线治疗中，asciminib被证明比伊马替尼更安全、耐受性更好。
对我来说，令人惊讶的是，伊马替尼是仿制药，而我们有一种品牌药物，尽管如此，它仍在增长。因此，似乎有一些真正的实际益处。也许谈谈人们换药的原因。您提到了进展，但这是换药的主要原因，还是也有一些耐受性问题或其他因素导致患者在这些不同药物之间转换？
是的。因此，特别是在第一代和第二代药物中，耐受性可能与疗效一样是换药的驱动因素。有趣的是，很多投资者问我们，这主要是由于耐药突变吗？事实并非如此。许多患者因疗效而变得难治，特别是对伊马替尼而言，而对于第二代TKI，既有疗效问题也有耐受性问题，但耐受性问题更为常见。然后在一线试验中的asciminib，我们看到疗效和安全性耐受性大致相当。
很好。也许我想回到去年。去年年底，您在ASH会议上发表了摘要。股票反应积极。其中有非常令人兴奋的数据。然后在ASH会议上，在我看来，您引起了轰动，情况甚至明显好转。我们了解了整个情况。您能否带我们回顾一下您在那里展示的数据的一些亮点和细节？
当然。我认为标题数字是在320 mg及以上的持续剂量下75%的MMR达成率。在同一患者群体中，我们还看到超过30%的深度分子反应率。这比我们在asciminib的I期和III期项目中在类似人群中看到的高出两到三倍。除此之外，总体安全性特征看起来非常干净。我们真的还没有发现安全信号。我们看到血细胞减少的发生率很低，这在该患者群体中是常见的预期不良事件。但重要的是，与asciminib不同，我们没有看到与asciminib已知的一些不良事件相关的任何信号，如高血压或胰腺毒性。因此，从CARDINAL研究中出现的特征确实看起来是疾病中最佳的特征。
我想说，Silvan，投资者在摘要和ASH会议之间的一个大问题是您的反应如何？您能否治疗asciminib难治性患者？因为这确实是疗效的代表，也是更好药物的代表，而且我们是唯一在asciminib难治性患者中显示疗效的公司。我还想说，Scott提到的深度分子反应率，这是深度分子反应的达成，在查看CML时很重要，有总体累积反应率，这包括进入研究时处于深度分子反应并维持的患者；但更重要的是，您能否加深反应？我们看到36%的深度分子反应达成率。
是的。您已经提到了asciminib之后以及ponatinib之后的反应。ponatinib之后的情况有什么有趣之处？
ponatinib保留用于后期治疗。通常，如果您看到已经接受ponatinib治疗并且难治或因耐受性原因停药的患者，这些是极其困难的患者，可能是最难治疗的患者之一。因此，在这些可能是三线、四线、五线患者中看到反应是相当令人印象深刻的。
很好。也许在这一点上，从我们在ASH看到的数据集中，我们可以推断出关于持久性的什么信息？
是的。我想我能说的是，在我们的研究中，达到MMR的患者没有失去MMR。当我们在12月展示数据时，我们的中位随访时间约为6.1个月。因此，我认为到目前为止，我们关注的重要方面是，进入研究时未达到MMR但达到MMR的患者随着时间的推移仍在维持这些MMR。
然后我想如果我没记错的话，在演示过程中，您还强调了您生成的这些置信区间，与asciminib数据比较时，正确的思考方式是什么？
是的。95%置信区间基本上意味着当您查看时——您可以查看点估计，这也会影响置信区间。但是当您比较药物时，当我们将我们的数据与asciminib比较时，重要的方面是我们的置信区间的下限与asciminib置信区间的上限不重叠。您可以相当确定地说，这些药物在反应率方面确实产生不同的数字，并且您可以相信这些是准确的，并且这些将是可重复的。
投资者一直问我们，75%很高，会下降吗？根据Scott的观点，当我们进入这个领域时，真正的标准是能否超过40%。在这个高度难治的患者群体中，正如Scott所说，超过三分之一的患者已经接受过asciminib治疗。达到40%或更高是相当令人印象深刻的。我们不知道最终会达到多少。我们有一项正在进行的研究，但我们有信心它将在52%的下限和90%的上限之间。
作为分析师，我当然立即关注下限，对吧？可能有多糟糕？
这是你的工作。你受过这方面的训练。
但它非常高，非常高。
即使该置信区间的下限仍然是asciminib反应率的两倍以上。
这真的让我们有信心这将是一种疾病中最佳的药物，而asciminib在一线治疗中与第二代TKI在疗效上没有显示出统计学上的显著差异。我们认为这在很大程度上是由良好的疗效驱动的，但其安全性特征优于第二代TKI，我们确实有机会证明卓越的疗效。
很好。然后考虑到你们正在评估两种剂量，320 mg和500 mg。您能否——选择该剂量最重要的是什么？是MMR率、更深的分子反应，还是像安全性特征这样的动态？
我认为答案是以上所有。我们在去年12月ASH演示时提到，当时我们已经在研究中招募了超过85名患者。因此，为了满足FDA的Project Optimus要求，您确实希望在每个剂量水平上治疗约20名患者，随访约6个月。因此，当时我们已经招募了足够的患者来最终生成数据，实际上只是等待时间的推移，让这些患者达到6个月。因此，您要做的是进行安全性——暴露安全性分析，希望您看到任何不良事件没有与暴露相关的增加，然后进行暴露疗效分析。您不只是看其中一个剂量的MMR达成率是否高于另一个？正如您提到的，我们将查看反应的动力学。是否有一种剂量产生更快的反应？我们还将把所有患者，甚至那些没有达到MMR的患者，看看这些患者的分类变化是否有差异。因此，即使他们尚未达到MMR，他们的转录水平是否仍在下降，并且在一种剂量与另一种剂量下这种情况是否更频繁发生？
很好。那么，关于这个数据集，我的最后一个问题。与asciminib相比，反应或MMR率高出两到三倍。这是在后期患者群体中。对于这些患者健康得多的一线治疗环境，这意味着什么——会更高吗？
经验法则是，新出现的一线患者更容易治疗，因此您可以预期这些患者的MMR达成率会更高。例如，如果您查看asciminib在三线及以上人群中的历史先例，他们显示25%的MMR达成率。当他们最终进入一线治疗环境时，这个数字从25%上升到约67.5%。所以我不认为你可以。
我们不会看到150%。
我们不会看到150%的反应率，但我认为我们有很高的信心看到这些数字如何从后期线转换到一线，我们可以预期在一线环境中会有相当高的MMR达成率。
我还想说，人们经常问我们与asciminib竞争的问题，如果你看看asciminib在一线治疗中不断出现的数据，他们继续显示第二代TKI和asciminib在疗效上几乎没有差异。因此，有另一项名为ASC4START的研究。关键的是ASC4FIRST研究，其中第二代TKI和asciminib都在60%左右。因此，如果你考虑他们在一线治疗中的置信区间，我们已经在三线及以上患者中看到了更多。这就是让我们有信心我们可以真正看到强大的一线MMR的原因。
是的。那么，显然有了这些数据，您能否告诉我们您如何看待这在市场中的定位？我想我们已经涵盖了一些要点，但也包括您的开发、后期开发计划。
是的。我将首先回答问题的第一部分，然后让Scott回答开发计划。因此，我们真的将其视为一线药物。我们认为这是一种在CML中首次在我提到的所有三个方面带来疾病最佳的药物；疗效、安全性和无食物效应。因此，我们认为，当一种品牌变构药物将在一线治疗中被选择给想要最佳药物的高危患者，特别是可能需要服用这种TKI数十年的年轻患者，或者真正寻求无治疗缓解（这是CML的功能性治愈）的患者。如果您能在CML中快速获得快速而深度的反应，就有更好的机会让患者达到几乎检测不到的水平，即CML中的深度分子反应，并尝试让他们停药。对于今天的一些患者，大约15%到20%获得这种功能性治愈，因为他们的BCR-ABL水平不会回来。使用更好的药物，我们能让更多患者达到这一点吗？那真的是一个梦想。
是的。至于发展路径，我认为我们今年有许多重要的里程碑。我们提到了剂量选择，因此我们期望获得进行分析所需的数据，以支持320 mg或500 mg剂量，并在年中某个时候在II期结束会议上提交给FDA。在那次会议上，我们将获得机构对我们第一项注册研究设计的认可，这将是二线及以上人群与对照组第二代TKI的对比。我们还将利用这次会议作为展示我们一线研究关键方面的机会。通常，在已有批准疗法的适应症中进行一线研究的障碍是拥有足够的安全数据库。我认为您可以在我们12月展示的数据中看到，TERN-701的总体安全性特征似乎非常干净。因此，我们的建议是，启动一线研究应该没有真正的障碍，我们的目标是在二线及以上研究启动后尽快开始一线研究。
很好。那么它们之间的间隔您估计是多少？
我们一直说是6到12个月的范围内，但可能会更快。
那么显然一线研究也会运行得更长一些，对吧？
是的。研究的典型入组时间，入组时间大致相同，但终点显然不同。因此，在二线及以上研究中，加速批准终点是24周时的MMR达成率，而在一线环境中，是48周时的MMR达成率。所以大约长6个月。
很好。然后这个食物效应问题，您能否解释一下，人们总是说这很容易说出口，但对患者来说必须禁食意味着什么？我认为其中一些是每日两次的药物，现在您没有这个问题。您可以省去多少小时的禁食？
因此，通常对于许多药物，是饭前一小时和饭后两小时。因此，对于每日两次的药物，这真的很有挑战性。如果您查看研究，有一篇ASH摘要。诺华也发表了一项相当好的患者调查，显示约一半的患者表示他们真的在食物效应方面有困难。这可能会显著影响疗效。因此，对于asciminib，很多患者没有意识到这一点，Scott上周刚刚参加了CML基金会的徒步旅行。有一位患者没有意识到这有多重要。使用asciminib，他们看到AUC降低60%。患者对此感到挣扎。他们可能没有完全了解这一点，超过一半的人表示这将是他们换药的驱动因素。
然后还有——您展示了关于药物相互作用的数据或缺乏药物相互作用的数据。一些竞争对手有哪些关键的相互作用？
是的。它们各不相同。有时您必须将人们转换为他们已经在服用的不同他汀类药物。有许多其他类型的这些患者通常有很多合并症，因此他们正在服用很多其他药物。因此，药物相互作用特征有限对患者非常重要，而且对医生来说也很重要，不必争先恐后地为这些患者寻找其他药物。
是的。然后有一些我们称之为第三代活性位点抑制剂正在开发中或至少在临床中。您能否评论一下这些如何适应治疗领域，它们能否提供与701类似的东西，或者不太类似？
是的。因此，从技术上讲，第三代实际上是ponatinib，因为ponatinib比其他药物具有显著的疗效优势。它只是有这样的安全性特征。还有其他活性位点。有几个活性位点正在开发中，真的希望提供比ponatinib更好的安全性特征和相当的疗效，我们认为——我们前面谈到了CML的未满足需求。因此，我们认为特别是对于这些可能对变构药物难治的后期患者，有必要有更好的选择。
也有这种突变人群。您对该人群有计划吗？我们有关于他们的任何数据吗？
我们有。因此，我们最近刚刚在CARDINAL研究中添加了一个特定突变队列。目前，这是一个约20名患者的信号探索队列。我们向具有T315I以及一系列其他突变的患者开放。根据我们从该队列中看到的情况，我们可以扩大它，并最终使用从该队列中生成的数据进行标签讨论，以获得与标签中特定突变相关的标签。
这正是诺华对asciminib所做的。您总是单独研究这些患者。您希望让他们——我们让他们接受最高剂量，这正是我们在临床前和基于细胞的测定中看到的。在500毫克时，您确实看到更好的覆盖范围。我们看到更好的覆盖范围，我们去年在EHA上展示了这一点，与asciminib相比，对许多突变的覆盖范围更好。我们应该在最常见的活性位点突变T315I上看到良好的疗效。然后在我们12月的数据中，您看到我们有一名F317L患者，他正在服用asciminib，并因为病情进展而将asciminib剂量加倍。这并没有阻止进展。然后，当他们停用asciminib时，被发现有这种突变。他们参加了ENLIVEN试验。他们在ENLIVEN试验中也失败了。然后进入TERN-701试验，我们收到了一些关于这个的问题，他们仍然100%突变F317L，并在TERN-701上有非常快速的反应。因此，当我们研究突变时，这些是我们看到的临床前数据转化为临床结果的例子和信号。
如果我没记错的话，asciminib在该突变患者群体中的剂量要高得多。
他们专门针对T315I使用400毫克。我们正在我们的研究中评估更广泛的突变范围。
好的。这就解释了500 mg剂量。
是的。我们没有在320 mg和500 mg之间的随机剂量扩展中包括很多这些突变的原因是，尽管我们在320 mg时对许多这些突变有很好的覆盖，但患者可能被随机分配到320 mg而不是500 mg并不一定符合伦理。因此，这就是为什么我们在500 mg的最高剂量水平创建了单独的队列，在那里我们对大多数这些突变有更好的覆盖。
很好。也许考虑到今年，在接下来的12个月里，您期望有哪些关键更新，或者我想今年剩下的时间已经不多了，但是比如说在接下来的12个月里，我们可以期待什么？来自CARDINAL的更新是什么，您会建议投资者在下次更新中真正关注什么？
是的。因此，我认为显然我们面前最紧迫的步骤是剂量选择，选择前进的剂量并进行注册研究。年中关键的FDA互动，我们将获得对该剂量和第一项注册研究设计的认可，但启动该研究。我们期望能够在今年下半年或2027年初启动二线及以上研究。我们还将在今年下半年从CARDINAL研究中获得另一个我会说实质性的数据更新，这不仅包括更多的患者数量、更长的随访时间，还包括进入该剂量选择的理由数据。
很好。显然我们在年中有FDA互动，我确定我不知道您是否会向市场说明结果，但试验设计。您对二线环境的看法显然是什么？对照组的结构是什么？还有也许展望一线，您会在该对照组中使用什么？
是的。因此，对于二线及以上研究， comparator组将是医生选择的第二代TKI。对于一线研究，我们有一些选择。我们可以进行一项与诺华在ASC4FIRST中所做的非常相似的研究，我们可以将TERN-701与伊马替尼对照组或研究者选择的第二代TKI进行比较。我想说的是，基于我们从CARDINAL研究中看到的数据的强度，我们强烈倾向于将asciminib也添加到该组中，其中asciminib属于第二代TKI层。您可以这样做的原因是，在ASC4FIRST研究中，尽管asciminib在疗效方面显示出优于伊马替尼和第二代TKI的总体组，但它们没有显示出对第二代TKI层本身的统计学显著优越疗效。因此，我们尚未对此做出决定。我们希望看到与asciminib的头对头数据。如果我们不选择在注册研究中包括它，我们确实有其他机制来生成该数据，无论是研究者发起的试验还是荟萃分析类型的研究。
当然，这对商业方面会有巨大影响，对吧？
是的。
是的。显然，您结合数据筹集了一些资金。那么这是否为您的后期开发提供资金，或者您的时间表如何？
实际上，Silvan，我们处于罕见的位置，这笔钱让我们能够商业化和推出二线及以上产品。我们认为这使我们处于一个宝贵的位置，可以真正将其推向市场，我们感谢支持我们的投资者。
很好。非常令人羡慕的位置和美好的前景，让您能够真正执行。非常感谢您今天加入我们。很荣幸主持您的会议。谢谢。
谢谢。谢谢你，Sylvan，邀请我们。