Randy Teel（总裁兼首席执行官）
Angela M. Cacace（首席科学官）
Frances Dovell（TD Cowen）
大家下午好。我是Frances Dovell，Tyler Van Buren的同事之一。非常感谢大家参加TD Cowen第46届年度医疗健康大会。
接下来的环节，我们将与Arvinas进行一场混合形式的——近乎炉边谈话的交流。我很荣幸介绍总裁兼首席执行官Randy Teel博士以及首席科学官Angela Cacace。Randy，恭喜你最近的任命，非常荣幸能邀请到你们二位。非常感谢你们的参与。
接下来请你先概述一下公司情况以及过去一年左右的一些最新动态，然后我们再进行炉边谈话。
听起来很棒。Frances，非常感谢你邀请我们。很高兴今天能来到这里。
是的。我认为概述公司目前的状况可能需要一点时间。我们已经取得了很多成就。但或许我从当下开始讲起，对吧，当投资者现在审视Arvinas时，他们看到的是一家拥有多个1期项目的公司。我们上周刚刚宣布启动了第四个1期项目，这是一个AR降解剂。但他们看到的是一家拥有四个1期项目的公司。资金将推动他们进入下一个拐点。我认为我们拥有优秀的团队。并且我们是在一个已经显示出关键概念验证的平台支持下开展这些工作的。
我们去年在乳腺癌领域的领先项目完成了一项关键的——成功的关键试验，并且我们已经决定推进1期项目，这一点我们可以稍后讨论。但我们现在有一个用于神经退行性疾病的LRRK2降解剂项目。我们有一个用于实体瘤的KRAS G12D降解剂正在临床中。我们有一个名为ARV-393的BCL6降解PROTAC，正在血液科进行临床研究。正如我刚才所说，我们刚刚启动了第四个项目。
除此之外，我们几年前还与诺华公司建立了合作关系。因此，一种名为luxdegalutamide的AR降解剂正由诺华公司推进，在去势敏感性和去势抵抗性前列腺癌中开展多项联合试验。这就是我们目前的情况。
公司本身至今已有超过10年的历史，我们确实认为自己是蛋白质降解领域的领导者。对于那些还不了解的人，我们研发PROTAC降解剂，因此我们真正专注于任何存在可通过我们的技术降解的致病蛋白的领域。
非常好。非常感谢。好的。那我就坐下，我们可以开始了。我想我们可以从神经学管线开始，因为它进展得稍快一些。LRRK2具有强大的人类遗传学基础，但在治疗上历来难以靶向。是什么让你们相信降解疗法能够提供比单纯激酶抑制更不同且更有意义的效果？
或许我可以先从LRRK2的总体情况开始，然后Angela，请你补充详细的答案。看，我们的LRRK2降解剂正在两项1期研究中。为了让大家都清楚，我们已经在健康志愿者和帕金森病患者中开展了研究。因此，针对帕金森病患者的1期试验将在几周后于哥本哈根举行的AD/PD会议上公布下一次数据读数。我们可以详细说明为什么我们认为在这个领域降解剂比抑制剂更有意义。但对我们来说，随着我们完成1期试验，该项目的计划将是进入PSP（进行性核上性麻痹），这是一种罕见的神经退行性疾病，也希望在某个时候应用于帕金森病。
但关于项目本身，请Angela来说明。
当然。LRRK2是一种大型多结构域激酶。它具有支架功能、GTP——它具有支架功能。谢谢。还有GTP酶活性以及激酶活性。因此我们希望去除所有这些活性。而降解剂可以做到这一点。突变遍布整个蛋白质，这些都导致了这种特定激酶的病理性内溶酶体活性，而这种活性确实会导致神经退行性疾病中病理性蛋白的积累。因此我们的目标是去除整个蛋白质。
你能多分享一些关于1期健康志愿者的数据以及你之前提到的初步AD/PD数据吗？
是的。我们对健康志愿者的数据感到非常兴奋。健康志愿者数据的目的是证明神经退行性疾病中的首个PROTAC实际上能够穿过健康志愿者的血脑屏障。在非人灵长类动物中，我们之前已经表明我们能够到达与帕金森病以及进行性核上性麻痹相关的深部脑区。这是LRRK2相关的两种目标疾病。我们证明了这一点。因此在健康志愿者中，我们能够显示出我们可以剂量依赖性地增加脑脊液（CSF）中的暴露量。这一点很重要。
然后我们还能够显示我们可以剂量依赖性地降低脑脊液中的LRRK2。最重要的是，我们能够激活该通路。在迈克尔·J·福克斯标记进展计划中，脑脊液研究表明，在LRRK2驱动的帕金森病中，帕金森病患者体内某些蛋白质水平升高，而我们能够显示我们降低了脑脊液中所有这些LRRK2驱动的蛋白质。因此，证明通路被激活是很重要的。
那么，你们将在2026年的AD/PD会议上分享帕金森病患者的多剂量递增数据。这些数据将如何为后期或注册试验的下一步提供信息？你认为我们应该关注哪些生物标志物来评估其降低风险的进展？
好的，很好。在帕金森病中，我们继续关注类似的生物标志物是非常重要的。因此，我们希望确保当我们从平均约25岁的健康志愿者——非常年轻的人群，转向平均约60岁的老年人群以及神经退行性疾病患者时，我们要确保蛋白酶体是完整的。因此，对我们来说，证明我们能够降解大脑或脑脊液中的LRRK2是很重要的。因此，我们将重点确认我们在脑脊液中观察到LRRK2的药理学降低，并且我们正在激活帕金森病中相同的LRRK2驱动通路。
因此，神经炎症标志物、内溶酶体标志物，确保我们正在影响脑脊液中由LRRK2引起的相同帕金森病标志物，这将让我们有信心我们正在深刻地影响该通路。而这是抑制剂未能做到的。到目前为止，我们已经在14天的健康志愿者研究中证明了我们可以做到这一点，这是抑制剂未能显示的。
非常好。那么你如何看待1期帕金森病数据对PSP的可转化性？
在PSP方面，伦敦大学学院最近的研究表明，遗传学以及内溶酶体生物标志物在进行性核上性麻痹中上调。LRRK2在该疾病中也升高了两倍，并且在一年内PSP评分量表有临床意义的进展。因此，任何时候当你看到蛋白质表达升高以及由该升高的蛋白质引起的具有临床意义的进展时，一种PROTAC介导的机制（你可以通过该机制降低该蛋白质）的治疗假设就形成了。因此，我们的PROTAC机制，我们对进入进行性核上性麻痹研究有很大的信心。因此，我们正朝着1期研究迈进。正在等待监管部门的批准。请继续。
是的，没错。我相信你们还有另一个新宣布的候选药物ARV-027。你能多分享一些关于它的信息吗？
或许在开始之前我可以先介绍一些历史。是的。027实际上是我们进入临床的第三个AR降解剂。给大家快速回顾一下历史。ARV-110是2019年的第一个。第二代AR降解剂我们在几年前授权给了诺华公司，由他们在前列腺癌中推进，我之前提到过，他们正在多项联合研究中进行。027是另一种AR降解剂。它降解多聚谷氨酰胺重复AR，已知这种AR会导致SBMA（脊髓延髓肌萎缩症）或肯尼迪病。因此这是一个较罕见的疾病机会，但正如Angela可以详细说明的，多聚谷氨酰胺AR已知会驱动疾病。我们在研发AR降解剂方面有相当丰富的历史，因此我们对此领域感到非常有信心。正如我之前提到的，这项针对健康志愿者的临床研究在过去几周刚刚开始。
为了补充Randy刚才所说的，我们的临床前数据再次给了我们很大的信心。我们能够在一个非常具有侵袭性的脊髓延髓肌萎缩症模型中显示，我们可以在肌肉中降解多聚谷氨酰胺重复雄激素受体，并且我们可以挽救肌肉萎缩，我们还可以挽救握力和耐力的丧失，并且在该模型中延长生存期。这些数据以及人类iPSC衍生的骨骼肌，我们可以获得一些转化有效性，证明我们实际上可以在与疾病相关的人类骨骼肌系统中进行降解。
因此，考虑到这些模型的性质和机制本身，它似乎可以提供对平台的相对快速验证？
是的，并且正如Randy所提到的，很大程度上风险已经降低，因为我们已经将多种雄激素受体降解剂投入临床，并证明了这些其他降解剂的安全性。
是什么让你们有信心能够充分降低突变AR以达到疾病修饰的效果，同时保留正常的雄激素信号传导？
在这种情况下，因为这是一种X连锁疾病，所有的受体在这种疾病中实际上都是突变的。因此我们希望减少在细胞核中导致剪接滴定并引起肌肉信号传导紊乱的受体。然后我们还希望减少细胞质中的毒性聚集，这种聚集也会导致收缩性和代谢方面的功能障碍。这正是我们在临床前小鼠模型中所看到的。因此我们显著挽救了功能，我认为这在药理学上给了我们很大的信心，我们可以在患者中做类似的事情并证明该概念。
非常好。好的。我想我们可以转向肿瘤学管线。我想快速问一个关于vepdegestrant的问题。随着你们接近6月5日的PDUFA日期以及ESR1突变乳腺癌二线治疗，你能讨论一下寻找商业化合作伙伴的进展如何吗？
当然。正如我们所说，最重要的是在假设VEP在6月的PDUFA日期前获得批准的情况下，尽快将VEP交到患者和医生手中，我们仍然非常认为VEP有潜力成为同类最佳产品，这也是我们希望这样做的原因。关于合作过程没有太多可说的，只是我们认为我们有望在6月初完成。我们正与辉瑞公司一起推进这一过程，我认为这对所有相关人员来说无疑是一次新颖的经历。这是一次很好的合作。我们对该项目有很好的兴趣，我们将继续推进，准备好后会发布公告。
非常好。你们讨论过如果在PDUFA之前没有找到合作伙伴，可能会考虑一些替代方案。你们是否已经公开分享了这些方案，或者会在晚些时候分享？
当然，去年夏天，当我们第一次决定寻找新的合作伙伴时，我们与辉瑞公司就各种假设和可能性进行了交谈。在这一点上，随着我们在合作方面取得的进展，如果我们需要回到那个对话，我们可以，但这不是我们正在积极进行的对话，对吧？显然辉瑞有可以利用的能力。但现在我们正沿着寻找合作伙伴进行商业化并可能进一步开发的道路前进。所以这是我们目前的道路。
明白了。那么我想我们可以转向全资拥有的肿瘤学项目。我们可以从BCL6开始。我认为这对很多人来说是一个非常有趣的靶点。它在历史上相当复杂。你能分享更多关于393以及该项目的状态吗？
是的。BCL6的393项目在某个时候我们曾认为是我们的第一个“不可成药”靶点，我认为现在仍然如此。尽管现在我们看到其他一些公司将项目推进到临床并获得了一些初步的1期数据，这很好，对吧？这表明该靶点得到了一定程度的验证，当然也鼓励我们继续进行当前的1期剂量递增试验。所以这是一种BCL6降解剂。Angela可以详细说明该靶点的基本原理。
目前在该领域，正如我所提到的，我们有一个竞争对手获得了一些初步的1期数据，显示出良好的缓解率，我认为这表明存在明确的路径。总体而言，我们希望该项目进入弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。我们的1期试验也在招募T细胞患者。尽管我们尚未发布任何官方数据，但我们在去年年底分享过，我们在B细胞和T细胞淋巴瘤患者中都看到了一些初步缓解。我们分享过我们看到了BCL6的良好、强劲降解，这非常重要，因为它是一种快速重新合成的蛋白质。到今年下半年，我们将期待首次人体数据的官方发布，而不仅仅是在财报电话会议中的评论。
在我们身后，该领域还有其他一些竞争对手，但我们认为这恰恰验证了随着时间的推移可能实现的机会。
那么，是什么让你们认为用393进行降解是针对这种转录因子的正确策略，而不是更传统的抑制方法？
显然，降解优于抑制。抑制无法克服Randy刚才提到的快速重新合成速率。这种蛋白质在两小时内就会快速重新合成。因此我们发现ARV-393降解该蛋白质并将其保持在90%以上的降低水平。这导致非常持久的肿瘤生长抑制。因此这远远优于抑制。抑制剂甚至从未进入临床，因为它们无法显示出这种持久的生长抑制。
考虑到不断发展的领域，CAR-T、双特异性抗体、ADC等已经在改变淋巴瘤治疗。你认为393需要在1期试验中显示出什么样的缓解率和持久性才能支持进入后期试验？
因此，393项目，我们认为自己是该领域的共同领导者。因此，我们当然需要非常有竞争力。单药治疗很重要，但联合治疗也很重要。我们即将开始一项与glofitamab联合的1期研究。随着时间的推移，我们认为这是从LBCL的后线治疗向早期二线治疗推进的方式。我们非常专注于为患者提供一种无化疗的选择，对吧，这可能会带来。再次，我认为在我们之前提到的罕见T细胞淋巴瘤患者中，联合治疗和单药治疗都有选择。我们认为目前在针对该人群提供治疗方面我们是独特的，因为在初始治疗失败后确实没有任何治疗方法。因此这两点都很重要。
我认为差异化将在每个案例中取决于缓解率、持久性、安全性和可联合性。因此所有这些特征都必须在我们展示的试验中体现出来。
在机制上，补充一下，关于可联合性，我们在临床前看到CD20增加。我们还看到干扰素信号传导增加。我们还看到肿瘤中抗原呈递增加。因此这让我们对进入这些联合治疗更有信心，这将避免一些双特异性抗体已经出现的耐药机制。
是的。正交机制应该可以避免一些毒性。
没错。
我们在该领域的一些双特异性抗体中看到的细胞因子释放综合征（CRS）。
是的。同时也远离化疗。
明白了。那么我们什么时候可以期待该1期数据的初步结果？
今年下半年。
今年下半年。好的。那么你们与glofitamab联合的状态如何？
很快开始。我们还没有确切说明，但非常快，很快就会开始。
明白了。好的。我想我们可以转向KRAS，这又是一个竞争非常激烈且令人兴奋的领域，ARV-806是KRAS G12D降解剂。我们很想了解更多关于这个项目的信息，关于蛋白质降解相对于抑制在其中的独特价值的看法，以及更多关于你们的临床数据，这些数据看起来非常有趣。
是的。KRAS G12D项目，即ARV-806，具有有点不同的风险和竞争格局。正如你所指出的，我们不是G12D项目领域的第一个。大多数人都在关注RevMed和安斯泰来的降解剂所做的工作。因此，在这个领域，如果我们要具有竞争力，就必须带来有竞争力的东西。我们去年夏天开始了针对G12D突变患者的1期试验，入组速度非常快。我们上周刚刚宣布实际上已经完成了入组。因此，虽然我们已经表示数据将在2026年公布，但首次临床数据将在2026年公布。我之前说过，我不一定期望等到年底才公布。
在我们展示的首次数据发布中，我认为当我们谈论差异化时，重要的是谈论我们能展示什么以及何时展示。在剂量递增研究中，显然我们从低于我们认为可能产生有效暴露的剂量开始，然后尽可能向上调整。这是一个相当标准的剂量递增，入组速度很快。因此，当我们进行数据披露时，像缓解率这样的指标会更容易在早期看到，尽管患者数量较少，而其他一些我们可能在后期用于衡量差异化的指标，如持久性、耐受性、可联合性等，则需要更长时间。
因此，今年我们对G12D项目的关注点是确保在我们完成初始阶段时，它具有竞争力。它需要与其他项目在类似阶段的表现相竞争。然后，当我们能够在初始剂量递增后进入剂量扩展阶段，并且能够在我们认为有效的剂量下招募更多患者时，我们就可以在项目之间进行更明确的比较。但我们对这个项目感到兴奋。我之前提到过，我们听到很多关于该领域竞争激烈的说法，甚至在临床试验方面也是如此。但显然，我认为我们看到医生非常希望为试验患者找到另一种选择。
是的。你能多分享一些临床前数据以及它的比较情况吗？去年早些时候似乎有一些有趣的研究结果出来。
是的。我们在三次会议上分享了我们对临床机制进行的一些比较药理学研究。因此我们研究了抑制剂并进行了比较，我们还与临床降解剂进行了比较，发现我们在抑制增殖方面的药理学效果高出25倍。我们还发现，显然我们是一种降解剂，所以我们正在完全去除癌蛋白。
因此，基于我们在通路影响方面的临床前数据，有很多热情。我们确实降低了mic（语音），这是许多人努力降低的增殖标志物之一。因此我们在整个给药间隔内都看到这种降低。我们还在整个给药间隔内增加了凋亡标志物。因此研究人员对此有很多热情。
我们在同基因模型中还看到我们正在诱导肿瘤微环境中的MHC抗原性。我们还能够显示，当与泛RAS（ON）抑制剂比较时，我们看到更好的完全缓解。因此，鉴于一些泛RAS（ON）抑制剂机制会抑制T细胞活性，而我们不会。我们还预计EGFR抑制剂的通路效应也会更少。因此更好的可联合性。我们也没有看到增强的代偿性上调，因为我们正在降解，所以我们正在去除癌蛋白。因此我们认为这三个主要差异是很大的差异。再次，研究人员确实认同去除癌基因是一种优势的观点。
明白了。那么从内部决策的角度，你提到当你获得初步数据时，它必须具有竞争力。那么在1期试验中，你是否有一个数值化的缓解率或持久性阈值来证明进一步开发的合理性？
看，也许在1期有，但我不想让大家过于关注即将公布的初始数据，对吧？我认为很明显，当我们审视竞争对手时，他们的客观缓解率（ORR）约为35%。但话虽如此，基于我们的机制以及在其他方面差异化的潜力，持久性可能很重要，可联合性可能很重要，耐受性可能很重要，安全性也很重要，所有这些因素都存在。因此我认为，当我们完成1期试验，进入扩展剂量阶段时，我们将能够进行更直接的比较。早期我们需要确保我们具有竞争力。我们不是该领域的第一个，对吧？因此我们需要确保我们负责任地部署资本。但当我们能够扩展并查看有效剂量时，更好的比较将会到来，因为这是每个人都会用来比较我们的标准。
临床前数据表明我们是同类最佳，但我们将在临床上证明这一点。
是的。
是的。那么我们什么时候可以期待该项目的首次数据更新？
我们刚刚说过是2026年。
好的。非常好。好的，我们还有几分钟时间。那么快速地，你们还有一个泛RAS降解剂正在临床前开发中。很想了解更多。显然，它比单独的KRAS G12D显著增加了可治疗人群，但从科学角度，我们想听听你们的方法。
是的，我们正在致力于靶向其他突变体。在胰腺癌中，G12D占人群的40%。90%的胰腺癌由KRAS突变驱动。因此我们正在针对其余的人群。我们相信它可以与许多其他机制联合使用。因此我们对这种方法非常兴奋，以解决其他KRAS突变。再次，在肿瘤免疫领域具有很好的可联合性。这是我们将要更多谈论的另一个领域。请关注更多相关信息。
该资产的另一个定位是围绕KRAS的扩增。其他抑制剂已经显示出，耐药性围绕这种扩增发展，对吧？因此这些耐药机制是个问题，对于那些其他疗法来说。因此KRAS并不是一个已解决的问题。因此我们认为一种泛KRAS口服药物在该领域可能非常具有竞争力，并且与这些其他机制非常互补。因此这确实是我们在该领域的目标，我们将真正降解并解决这种扩增，因为我们具有克服这种代偿性上调的迭代作用机制。
非常好。我们涵盖了很多不同的项目。在过去一年中，看到真正的规模化发展真是令人惊叹。那么退后一步，你认为哪个项目最有明确的前景成为定义 franchise的项目，哪些即将到来的数据读数对于验证这一点最重要？
我甚至可以把你的问题扩展得更广一些，也就是说我们现在有四个项目在临床中，到年底将有五个，对吧？我们甚至还没有时间谈论HPK1项目，它本身也可能非常令人兴奋。
肿瘤免疫。
但话虽如此，对吧，我认为我们已经到了一个可以明确表明，基于Angela和她的团队的工作，我们可以将非常有趣的PROTAC推进到临床的阶段，对吧？我认为随着我们在未来几年的快速发展，对差异化的关注将是最重要的，对吧？我们必须表明，我们在临床前看到的具有差异化潜力的PROTAC在临床中也继续显示出差异化。这将决定我们选择以最有力的方式推进哪些项目。
我们没有兴趣将第四个类似的项目推向市场。我们希望带来更好的东西。我们希望选择投资于我们能够获胜的地方，以及Arvinas最适合进行资源投资和运营投资的地方。事实上，我认为在过去的12年里，我们已经表明，我们愿意在我们认为项目可以在其他人手中发展得更大、更快、更广泛的情况下进行合作。如果有必要这样做，我们也可以这样做。这与说我们会将项目推进到概念验证然后进行合作完全不同，对吧？我们会选择我们自己推进的项目，并且我们也会找到其他人可以帮助我们的领域，假设一切都成功的话。
因此，退后一步，这是最广泛的思考方式。即将到来的下一个数据更新将是LRRK2的102项目。之后我们将有KRAS，然后是393，然后是像027这样刚刚开始临床的新项目。这在某种程度上预示了未来的发展。
很好。我想你刚刚回答了我的最后一个问题。但如果还有其他需要补充的，你认为Arvinas故事中最被低估的方面是什么？
看，我认为这实际上就是我开始的地方，对吧？我们已经有12年、13年的历史了。但现在，展望未来，我们有四个1期项目，有推动它们前进的资金，而这一切都建立在关键试验验证的平台基础上，对吧？因此我认为这是一个相当强大的基础。这可能就是当被问及为什么我对此时担任首席执行官感到最兴奋时，我会说的原因。没有很多这样的机会。没有很多其他公司拥有我们这样的管线和推进能力。因此我们有能力达到拐点，这就是我们要做的，并从中做出决策。
非常好。非常感谢你们的参与，Randy和Angela。
谢谢。
我相信如果有任何其他问题，你们可以跟进。
是的。非常感谢。
非常感谢。
谢谢。