Martin Babler（总裁、首席执行官兼董事长）
Jeff Jones（奥本海默）
各位下午好，欢迎回到奥本海默年度医疗健康大会。我是Jeff Jones，是生物技术团队的分析师之一，非常高兴Alumis的首席执行官Martin Babler和首席财务官John Schroer能加入我们。围绕这个故事有很多令人兴奋的地方，非常激动今天下午能与各位先生进行炉边谈话。
感谢邀请我们。
显然，你们在今年年初就以1月份公布envudeucitinib治疗银屑病的积极3期顶线数据拉开了序幕。或许你可以为我们重点介绍一下到目前为止所分享的内容？我知道这只是新闻稿中的顶线数据，但你为什么不为我们铺垫一下呢？
好的，我们已经在新闻稿中分享了一些信息，然后在网络研讨会上进行了讨论，并且在问答环节补充了一些信息。所以让我给你介绍最重要的内容。我们在分享信息时非常谨慎，也非常有纪律性。这样做的原因是，我们希望向美国皮肤病学会（AAD）提交一个延迟公布的摘要。考虑到该组织要求相当严格，我们希望给每个人足够的信息，让他们对该分子和银屑病适应症有一个了解，同时，确实要尽可能提高我们在AAD上获得延迟公布机会的可能性。
我们披露的第一组数据是第16周的PASI 75和sPGA 0/1。这是我们的主要终点。我们分享的信息是，在两项试验中，我们实现的PASI 75平均为74%，sPGA 0/1平均为59%。由于AAD的原因，我们没有分享安慰剂组的比例和安慰剂校正后的比例。但我们分享的是，就这一终点而言，特别是在第16周，我们从一项试验中看到了预期的安慰剂组比例。在另一项试验中，我们看到安慰剂组比例有所上升，但活性药物组比例也有所上升，并且与对照组相比的增幅也有所上升。但如果对这些数据集进行安慰剂校正或活性药物校正，两项试验的结果实际上是相同的。
然后我们分享了PASI 90和PASI 100的数据。第24周PASI 90的平均数值约为65%。PASI 100的平均值略高于40%。我们还分享了这两项指标的安慰剂组比例与我们过去观察到的结果非常一致。我们还分享了我们观察到起效迅速，在第4周就已经看到PASI 75和PASI 90的分离，并且在第16周至第24周期间，应答深度随着时间的推移而增加。我们在生活质量、瘙痒和其他患者报告的结局方面看到了具有临床意义的改善，并且安全性与我们在2期试验中观察到的一致，安全性和耐受性的四个最主要表现是，我们观察到患者出现头痛、上呼吸道感染、鼻咽炎和一些痤疮。但总体而言，安全性是一致的。我们还表示没有观察到恶性肿瘤信号，也没有观察到血液化学的任何变化，这使我们认为不需要对这些患者进行监测。
很好。显然，你们处于激烈的竞争环境中，强生在其IL-23抑制剂icotrokinra方面处于领先地位，这在某种程度上成为了口服银屑病药物的标准。还有武田的TYK2抑制剂zasocitinib。显然，很可能在AAD的延迟公布环节，你们和武田都会公布更多数据。我想知道，在你看来，人们应该重点关注哪些方面来区分这些产品，无论是疗效信号、安全性信号？关于瘙痒作为一个潜在的区分因素也有评论。那么，在我们为下个月的AAD大会做准备时，你想让大家关注什么？
好的。我们的计划是，如果我们的摘要被接受，我们将分享大量关于PASI评分、sPGA 1、0和0的数字。我认为，人们的预期是，不同分子之间的数字会有些相似，但TYK2通路有额外的益处，我们认为这些益处与患者报告的结局、瘙痒、生活质量等有关。我认为，从疗效角度来看，我们确实相信TYK2机制实际上可能比单纯的IL-23机制有一些额外的益处。目前，TYK2抑制剂之间的区别很难推测，因为我们有足够的数据，我不想在这里进行过多的推测，以及我们在疗效方面与武田分子有何不同。我们已经分享过，如果我们对他们的数据解读正确的话，我们相信我们拥有一个具有竞争力的分子。
在安全性方面，我们也将拭目以待。我们至少知道，在过去，当涉及到最大靶点抑制时，deucravacitinib和武田的药物都不得不在1期到2期期间略微降低剂量，因为如果他们真的推高剂量，会看到额外的副作用，我们将不得不看看情况如何发展。但总体而言，我们相信在这种情况下，我们拥有一个非常有竞争力的分子。
我们还没有谈到的一点是，至少在目前，我们的给药方案是每日两次。我们正在研发每日一次的剂型，但我们实际上做了一些市场调研，特别是关于食物影响的调研，结果显示，当我们询问400多名患者时，他们宁愿选择没有食物影响的每日两次给药，还是有空腹要求的每日一次给药？至少三分之二的患者认为在这种情况下他们宁愿选择每日两次给药。
总体而言，当你查看市场调研以及每日两次与无食物影响的每日一次给药时，你会发现市场份额略有损失。但在我们决定如何做之前，我们必须真正看到完整的数据集。但我认为这里更重要的是，我们确实相信有了这三种分子，整个口服药物市场将显著增长。实际上，即使在今天，就全身治疗而言，口服药物的患者份额实际上比注射剂更高。从美元份额来看并非如此，这一点并不明显。但从患者份额来看，实际上现在使用口服药物的患者比使用生物制剂的患者更多。
我认为另一件会发生的事情是，患者会更长时间地使用口服药物，并且他们可能会从局部用药更早地转向口服药物，因为全身性疾病的全身治疗实际上是皮肤病学界目前真正在推动的事情。
好的，这非常有帮助。或许深入探讨一下TYK2抑制剂作为一类药物的潜在挑战。其中一个问题是，deucravacitinib的标签上确实有关于甘油三酯和肝酶的监测要求。在与FDA进行标签讨论之前很难说，但envu与deucravacitinib相比，在哪些方面的观察结果有所不同，可能导致了这种标签挑战？
好的。就像在这些跨分子比较中经常出现的情况一样，我们认为这实际上是一个分子特异性问题，而不是靶点问题。我们实际上没有看到甘油三酯或肝酶的任何变化。因此，如果你的血液化学基本稳定，就没有理由进行监测。在2期和3期试验中，血液化学都是稳定的。我们认为这在很大程度上是由特定分子驱动的，而实际上不是靶点问题。
我还想重申，我们确实没有看到任何JAK药理学特征，这也是可能出现这种情况的另一个原因。但我们坚信，TYK2实际上影响的细胞因子与一些JAKs非常不同。因此，你应该真正关注你所影响的特定细胞因子的药理学，而不是关注类别，因为否则你就必须以同样的方式看待ITK和BTK，因为它们都是TYK家族成员，而我们永远不会假设它们实际上做着相同的事情。仅仅因为蛋白质有很多同源性并不一定意味着靶点的行为方式相同。
好的，这非常有帮助。我们与一些投资者讨论时出现的另一个问题是，关于你在deucra的标签上看到的恶性肿瘤警告，显然还有一些JAK抑制剂也是如此。我认为你在2期的开放标签扩展试验中看到了少数个别病例，但个别病例，所以我作为外部人士很难从中得出任何结论。我想知道，作为一个标签问题，你对此的 comfort 程度如何？
好的。首先，在一定规模的试验中，总会有一定的恶性肿瘤背景发生率。我们公开声明的是，我们不认为我们有恶性肿瘤信号。我们在开放标签扩展试验中出现的两个病例，其中一个是肾癌，顺便说一下，这在我们今年早些时候发表的关于STRIDE试验和开放标签扩展的论文中确实有很好的记录。第一个是肾癌，这是一种生长缓慢的癌症，而且体积很大，肯定是之前就存在的。
第二个实际上是一名患有EGFR突变和肺癌的患者，其兄弟、姐妹和父亲也患有完全相同的疾病。因为其姐妹刚刚被诊断出来，该患者进行了扫描，发现他们也患有肺癌。因此，显然存在家族史。所以我们真的不认为这与药物有任何关系。因此，我们将在未来的医学会议上更详细地披露我们的安全性数据，希望是在AAD上，但我们真的没有发现任何问题。
我认为部分原因也是因为我们在OX40试验中看到了几例卡波西肉瘤病例，这显然是一个与靶点相关的领域。因此，你会更仔细地寻找它。但还要记住，我们的P1104A突变——在药理学上模拟了我们的药物所产生的效果，即降低TYK2的激酶功能。如果你观察这一人群，约占白种人群的5%，在其他种族中比例略低，这些人实际上没有表型，而且似乎没有增加的癌症风险。因此，从靶点风险的角度来看，我们真的不期望看到癌症风险。
那么，标签中的警告是针对TYK2还是JAK标签的遗留问题，或者如何解释这是一个关键问题，因为最终，如果你像我们现在这样研究超过2500名患者，你会发现一些癌症，考虑到人类的背景发生率，这是不可避免的。
好的。再次感谢你的明确说明。正如你 earlier 提到的，你们已经用每日两次的制剂完成了3期试验。显然，你们也在研究每日一次的制剂。关于推进该制剂的时间安排和进展，你最新的想法是什么？
好的。首先，我想说我们实际上已经成功开发出了具有我们所期望的药代动力学特征的每日一次制剂。这里的特殊情况是，这种情况有点困难，因为记住，通常当你这样做时，你会优化Cmax和AUC，这实际上是FDA使用的衡量标准。但我们认为envu之所以成功的原因之一是我们认为Cmin和谷浓度真的非常重要。因此，在这种情况下，我们实际上必须优化Cmax、AUC和Cmin，并且我们实际上已经做到了。
然而，该制剂的其他特性我们并不满意，因此我们决定实际上做一些额外的工作。这不会是我们上市时使用的制剂。它基本上将是该分子的生命周期扩展，我们最终将拥有每日一次的制剂。我们只是想确保我们以尽可能好的方式解决这个工程问题，以获得尽可能好的制剂。这将需要更长的时间。一旦我们确定了该问题的工程解决方案，我们也可以更容易地说明时间线等情况。
好的。显然，我们正在谈论3期数据。我想知道，下一步的监管计划以及你们如何考虑在这里进行商业化？显然，这是一个非常大的适应症，目前强生在另一方面，那么你们如何考虑商业化？
好的。关于申报，我们计划在今年下半年提交NDA。之所以如此，是因为与其他项目不同，请记住，我们基本上将24周和52周的数据（或48周的数据）分为试验项目。因此，我们已经有了24周的数据，这是我们公开的内容。我们将在年中获得48周的数据。48周数据的一部分将包括随机撤药，以获得标签所需的耐久性和维持性数据。正因为如此，这实际上决定了NDA在下半年的提交日期。
因此，从我们的角度来看，商业化努力，我能给你描述的最好方式是，我们有一个非常强大的商业计划。鉴于我个人在21世纪初为基因泰克制定了商业化计划，该计划确实改变了基因泰克推出药物的方式，我们有一个非常强大的计划，我们知道现在需要及时做什么。因此，我们有一个小而强大的商业团队。但我们必须在年底前决定是内部扩大规模还是外部扩大规模。
问题实际上不一定是银屑病的问题。问题实际上是一个更广泛的问题。我们如何处理我们的TYK2特许经营权？我们作为一个组织能够推出这种药物并在全球范围内将其开发到多达20个适应症的可能性几乎为零。因此，我们确实认为更有可能的结果是，我们将进行合作，那么唯一的问题是合作是什么样的，以及我们在合作中扮演什么角色。
好的。非常有道理，未来还有一些重大决策。显然，你们的另一个重要里程碑将是今年晚些时候的系统性红斑狼疮（SLE）数据。或许你可以谈谈SLE的机会？那里的情况如何，以及你们希望从这些数据中看到什么？
好的。很明显，SLE的未满足需求仍然极高。我们目前有两种获批的分子，它们的疗效实际上相对较低。目前还没有获批的口服药物。因此，我们确实认为在狼疮中，一种有效的口服药物有非常重要的机会。因此，我们几年前决定设计一个狼疮项目，包括我们目前正在进行的试验，这是一项作为关键试验的2b期试验。我们与监管机构就作为关键试验需要包含的内容达成了一致，并且我们实施了所有这些内容。这是一项相对较大的试验，有400多名患者。试验终点为48周。我们正在测试三个活性剂量与安慰剂的对比。该试验去年夏天完成了入组。我们基本上将在今年第三季度公布该试验的数据。
该试验在48周的主要终点是BICLA。第一个次要终点是SRI-4。我们确实认为TYK2在狼疮中有很多验证。这来自基因组学，来自anifrolumab（一种干扰素抑制剂）在该适应症中取得成功的事实。我们知道TYK2显著影响的两个通路之一。我们在临床前、1期和银屑病2期中已经表明是干扰素。第三个是，TYK2在狼疮中有2期阳性数据。
因此，对我们来说，验证是非常有力的。问题更多的是执行问题。如何尽可能降低安慰剂组的比例，以及如何以高成功可能性执行该试验？因此，我们已经采取了一些关键措施。第一个是患者选择，我们非常关注这一点。第二个是确保人们知道如何使用所使用的工具，因为我们在狼疮中使用的工具相当粗糙。它们是问卷，有很多领域，等等。第三个也是确保我们非常关注合并用药，特别是类固醇，因为它们在狼疮中实际上相当有效。因此，我们有一个强制减量至5毫克或更少的要求，必须在特定时间内完成。因此，总体而言，我们相信这些都将最终有助于降低试验风险，并希望在今年第三季度看到成功的结果。
你提到deucra和Galapagos最近公布了在SLE中的结果，可以说是喜忧参半。假设deucra确实在这里显示出阳性数据，那么在抑制TYK2的效力方面，与你们自己和deucravacitinib相比有什么差异？
好的，实际上很难说，因为我们实际上认为deucra可能也有一种活性代谢物，这在一定程度上干扰了我们对deucra抑制靶点效果的理解。所以——但我们至少从银屑病和我们拥有的其他一些数据中知道，我们确实相信我们一天24小时都能最大程度地抑制靶点。我们不相信deucra能做到这一点。因此，我们确实相信与deucravacitinib相比，我们有机会看到一些疗效改善。我们还从过去的试验中知道，至少在安全性方面，我们看到的安全性特征应该比deucra的安全性特征更好。
就Galapagos的试验而言，目前我们极难解读。首先，我们没有很多信息，很难解读新闻稿。这也是一项相对小型且短期的试验。我们知道，正如我们的首席医疗官Jorn会告诉你的那样，在狼疮中，要么做大，要么回家，因为你真的想确保你有足够的信息来明确判断你的药物是否有效。该分子是TYK/JAK抑制剂，因此，TYK效应有多少，JAK效应有多少，并不完全清楚。
因此，目前真的很难从数据集中得出任何明确的结论。我认为更可能的更好的比较是，deucravacitinib的所有三个剂量在狼疮中基本上都显示出益处。虽然没有剂量反应，但在许多其他指标中，deucra也没有剂量反应，因为药代动力学相对可变且非线性。
最近FDA有一些非常有趣的沟通，关于单试验批准的标准。每次他们对此发表评论，我都看到你们的股票上涨。所以人们显然在关注这些信息，我认为主要是因为这可能对你们的SLE试验意味着什么，考虑到你们的试验设计。我想知道你对这个信号对你们可能意味着什么有什么看法？
好的。因此，一旦我们有了数据，我们肯定会查看数据，然后让我们能够去FDA进行对话，讨论该试验是否足够。FDA的沟通实际上对一个关键问题保持沉默，那就是安全数据库必须是什么样的。ICH指南对安全数据库应该是什么样的有明确规定。因此，虽然你可能有一项试验，但这并不意味着你的安全数据库患者数量只有一半。因此，对我们来说，关键问题是，我们可以在多大程度上利用银屑病的安全性和其他试验中的安全性来支持狼疮的安全性？
因此，我能给你描述的最好方式是，目前，我们的基本假设仍然是，我们可能需要再进行一项与我们目前规模相似的3期试验，可能略大一些。而乐观的情况是，如果数据集看起来真的很好，我们实际上可以去监管机构，基本上提出有条件批准和并行确证性3期试验的理由。但我们确实认为这里的关键问题实际上不在疗效方面，因为我们相信我们应该在一个剂量中看到信号，甚至可能在两个剂量中。但更多的是关于安全性要求是什么。
当然，狼疮的挑战之一是，狼疮患者的安全性特征往往与银屑病患者非常不同，因为这些患者更容易感染，更容易患心血管疾病，他们有很多合并用药。因此，很难梳理出这些因素。这是我们需要的信息。但我们肯定会利用FDA新指南至少为我们提供的每一个可能性。但我确实认为，我们也必须现实地为我们的基本情况做好准备，即还有一项额外的3期试验。
太好了。感谢你。或许转向envu之外的管线。大约一年前，你们从ACELYRIN收购了lonigutamab，或者至少是宣布交易的时候。关于该项目的思考有什么进展吗？显然，你们还有中枢神经系统渗透性TYK2和A-005？
好的。让我从TYK2特许经营权开始，因为我认为我们所有人都必须理解，虽然我们有一个中枢神经系统渗透性分子，并且将该分子带去的首选地方是中枢神经系统适应症。但我们确实相信，根据最新数据和我们拥有的机会，应该将其视为TYK2特许经营权。因此，如果你考虑定价、IRA、专利期限、分子的渗透性等，可能有一些外周适应症我们也应该考虑A5。
因此，我想给你留下的印象是，我们可能不应该将其仅仅视为一个完全独立的东西，而实际上是我们现在需要如何思考它以及我们的TYK2特许经营权还能扩展到哪些其他领域？我们必须将其纳入考虑。因此，这是一个持续的过程，我们将在不久的将来与大家分享更多关于这方面的消息。
关于lonigutamab，我们实际上强烈认为lonigutamab是一种差异化的分子，特别是基于其机制。我们实际上正在进行持续的工作，以更好地理解该机制。因为在过去几个季度中，最有趣的事情之一是一些新的数据表明，IGF-1分子或蛋白质实际上可能有助于将物质穿过血脑屏障，也穿过血内耳屏障。
因此，对我们来说，真正的问题是，如果你有像TEPEZZA或veli这样的竞争性抑制剂，这是否意味着你基本上有更多的IGF可以帮助将这些分子输送到内耳，因此自身毒性部分与该机制有关。这确实是我们正在探索的事情。然后我们还有其他一些正在研究的内容，最终以确定lonigutamab的正确故事是什么。其中一部分也是竞争格局的样子。一旦我们有了这些信息，我们表示将在今年上半年决定如何最好地推进。
我认为这里最重要的是，我们相信这是一项资产。我们相信这是一项有价值的资产。同时，我们必须弄清楚它如何融入整体情况，以及我们要向大家讲述的故事是什么，因为正如你所知，关于lonigutamab存在很多分歧和理解。有些人认为你不应该继续推进。有些人认为绝对应该继续推进。
好的。先生们，我们的时间到了，所以我只想非常感谢你们今天下午抽出时间与我们坐在一起，深入探讨这个故事，并在达勒姆会议之前为我们定位。我希望你们能获得那个延迟公布的机会。几周后在丹佛的那个周末将会非常令人兴奋。期待在那里见到你们所有人。
是的，我们也希望如此，并希望在那里见到你，感谢邀请我们。
好的。