史蒂文·尼希特伯格（总裁、首席执行官兼联合创始人）
大卫·J·张（首席医疗官）
史蒂夫·加维尔（首席商务官）
菲尔·纳多（TD Cowen）
早上好，再次欢迎来到TD Cowen第46届年度医疗保健会议。我是菲尔·纳多，Cowen的生物技术分析师之一。很荣幸主持与Cabaletta的炉边谈话。今天我们请到了联合创始人、总裁兼首席执行官史蒂文·尼希特伯格；首席医疗官大卫·张；以及首席商务官史蒂夫·加维尔。各位，我想请你们简要介绍一下公司现状。最大的优势、最大的挑战，以及Cabaletta在未来一年将如何为股东创造价值？
谢谢，菲尔。感谢邀请我们，感谢抽出时间与我们交流。Cabaletta目前正处于一个非常棒的时刻。我们最近宣布，已启动针对17名肌炎患者的关键试验入组工作，这是一项单臂研究，与FDA在过去一年中多次达成一致。我们还与Cellares合作使用完全自动化的制造流程。
在过去三年中，我们与这家极具创新性的公司合作，该公司最终破解了自体CAR-T制造的密码，这将在完全自动化系统中实现，无需人工干预，我们认为这将为我们提供业内自体CAR-T产品的最低生产成本，同时资本投入最小，利润率健康，这是一家自体CAR-T公司首次能够像生物技术公司一样运营，并为投资者带来常规生物技术公司应有的回报。对此我们感到非常兴奋。此外，无需预处理一直是CAR-T的圣杯。我们承担了评估我们的细胞rese-cel在不进行预处理的情况下是否能在天疱疮中发挥作用的任务。
我们在今年早些时候——抱歉，是去年年底宣布，在天疱疮患者的治疗中，入组患者中观察到的严重天疱疮在不进行预处理且使用常规起始剂量的情况下，要么被消除，要么减轻至轻度天疱疮。然而，并非所有患者都有良好的反应。有些患者几乎没有反应。我们认为我们处于阈值剂量。由于rese-cel的安全性概况，大约三周前《自然·生物技术》（Nature Biotechnology）在一篇关于自体CAR-T领域的综述中提到，你会注意到rese-cel的安全性实际上相当良好。
因此，我们可以放心地将剂量提高数倍，因为我们有很高的把握，在不进行预处理的情况下使用更高剂量，药物仍然是安全的，这一直是我们关于如何在不进行预处理的情况下使药物发挥作用的理论基础。在不进行预处理的情况下使用更高剂量，你可能无需预处理就能获得疗效。所以我们将看看这些数据是否会有成果。我们已经说过它有急性数据。但今年晚些时候，我们预计不仅会展示天疱疮的持久性数据，还会展示狼疮患者治疗的持久性数据，这真的非常重要，因为如果狼疮可以在不进行预处理的情况下得到治疗，我们将在30家评估狼疮的细胞及类似疗法的公司中跃居前列，这些公司中没有一家在不进行预处理的情况下产生过可靠且可持续的临床结果。因此对此我们感到非常兴奋。
背景方面——继续说明为什么Cabaletta最终处于如此良好的时刻。在背景方面，我们将在今年上半年公布硬皮病、狼疮性肾炎和重症肌无力的1/2期临床研究的完整数据集。所以有很多事情在进行中，最后我要强调的是，我们期望与FDA就硬皮病关键试验达成一致，如果达成一致，我们将宣布这一消息。如果我们能够达成一致，这很可能是我们今年启动入组的下一项关键研究。有很多事情在进行中。
正如菲尔所问的，我们的挑战是，我们是一家自体CAR-T公司，老实说，除了Kite和Juno，以及现在的Arcellx（我想），自体CAR-T公司从未有过良好的投资。长期以来，它们的现金需求不可预测且过高，无法扩大规模，还存在各种与报销相关的问题。我认为Cabaletta通过自动化制造，针对主要为商业性质的自身免疫人群，并针对我们正在研究的适应症，确实以一种为我们成功奠定基础的方式解决了所有这些挑战。
很好。也许可以更详细地深入你提到的一些内容。去年，在ESGCT和ACR会议上，Cabaletta公布了rese-cel的更新数据。你能否更详细地说明具体公布了哪些内容，并将其与针对这些疾病的其他可用疗法进行背景对比？
这是——我们关注的是寻常型天疱疮人群，这是另一种自身免疫性疾病，我们用与接受完全预处理的患者完全相同的剂量治疗这些患者，即每公斤100万细胞。不同之处在于没有进行预处理，没有使用氟达拉滨，没有使用环磷酰胺，我们从相同的初始剂量开始。我们的预期是，可能需要更高的剂量来克服缺乏预处理的影响。事实证明，在我们首批3名未接受预处理的患者中，我们看到了良好反应的证据。第一名患者有部分反应，这意味着有部分B细胞耗竭，部分临床改善，以及部分扩增，实际上看起来与完全预处理人群中看到的情况相似。
另外两名患者在扩增、B细胞耗竭以及临床改善方面表现相当好。我们认为这实际上非常接近达到正确的剂量，但可能还不完全。我们认为我们处于阈值剂量，可能需要更高的剂量，我们将在今年晚些时候进行，并且我们将能够在今年晚些时候报告接受更高剂量的那名或那些患者的情况。当然，这促使我们开始探索狼疮治疗的机会。
因此，我们将无预处理的概念应用于狼疮队列，我们实际上有一个新的队列，将不接受预处理，并最初从每公斤100万细胞的相同剂量开始，希望今年晚些时候也能报告相关情况。
关于今年晚些时候的数据报告，你们将能够展示多少患者以及多长时间的随访数据？史蒂文，你提到能够在这些更新中评估持久性。你能否说明我们应该如何看待持久性数据？
我先从持久性问题开始。显然，持久性的真正答案是当你能观察患者数年时。但我们需要一些早期标志物来预测这一点。我们使用的两个非常有帮助的指标是，第一，在你完全重置B细胞免疫系统后，观察重新填充的B细胞表型。当B细胞在大约两到三个月后回来时，我们必须查看表型。这些B细胞与之前的相同，还是我们现在看到的是过渡性 naive 细胞，表明有新的B细胞从骨髓中产生？这实际上是一个真正的关键指标，表明你现在已经实现了免疫重置，因此更能预测长期结果和长期持久性。
我们现在关注的第二个数据点，这是我们一直在研究和推进的新内容，是查看BAFF水平，即B细胞活化因子。这是一种响应B细胞耗竭而升高的细胞因子水平。它升高得越高，越能预测更深层次的B细胞耗竭，尤其是不仅在外周，而且在淋巴结中。所以我们看到了非常好的相关性。我们将观察BAFF水平是否会升高到与完全预处理患者相似的水平，并且我们将观察两到三个月时B细胞表型的重新填充情况。
你们是否披露了正在使用的更高剂量是多少？
我们尚未披露。我能说的是，我们授权的CD19结合剂，已在肿瘤学的双CAR中使用，在完全预处理的情况下使用了三倍剂量。因此，每公斤3×10^6的剂量已被研究过，并且在肿瘤患者中，作为与CD22的双CAR，在完全预处理的情况下安全使用。
在安全性和耐受性方面，你能否谈谈迄今为止观察到的情况，以及无预处理可能如何改变这种情况？
因此，在整个RESET研究中，这涵盖了肌炎、狼疮、系统性硬化症和重症肌无力四种不同适应症。我们报告了40名患者，这也在《自然·医学》（Nature Medicine）的综述文章中。我们报告了40名患者，在这40名跨四种适应症的患者中，我们看到95%的患者出现1级CRS或根本没有CRS。这表明了安全性概况，这与我们在肿瘤学中看到的非常不同，在肿瘤学中，大约75%的患者会出现CRS，约50%至75%的患者会出现3级或4级的更高等级CRS。在肿瘤学中看到的情况有非常不同、显著的差异。因此我们认为自身免疫性患者将具有更安全的概况。
我认为我们可能在多种原因上与其他一些自身免疫性CD19 CAR-T疗法有所区别，这在一篇文章中提到过。一个是4-1BB共刺激域。另一个关键因素可能是我们的给药方案，即基于体重的给药，而其他主要参与者都没有考虑基于体重的给药方案。第三是我们使用的制造过程被缩短了，这产生了更活化的CAR-T细胞，这可能潜在导致更高比例的CRS和更严重等级的ICANS。我认为这是三个关键因素，可能使我们的化合物与其他一些化合物有所区别。
投资者争论自身免疫性CAR-T可接受的不良事件水平。你能否给我们谈谈ICANS、CRS毒性的可接受率是多少？
一年多来我们没有出现过ICANS。这是在我们制定了具体要求之后，即如果患者有任何发烧迹象、任何感染迹象，患者不能接受治疗，并且他们需要证明这一点。以前，这是强烈推荐的，但我们确实有一个案例没有遵循该建议。所以我们现在将其定为要求。最低数量是多少？我的意思是，我认为这回到了市场研究。但我想说的是，如果你有1级CRS，那是可以用对乙酰氨基酚控制的发烧，如果需要的话可以用托珠单抗控制，甚至可以在门诊进行管理。我认为这让你感觉到1级CRS是非常容易管理的。
如果任何投资者担心rese-cel的副作用概况，现在你有《自然·生物技术》关于前40名患者的报告。我们现在即将给药约80名患者，正在招募更多——这是一个有意义的数字。我想说的是，我们在副作用概况中看到的情况，肯定不会比我们所看到的更糟。我建议你真的不需要市场研究。看看任何用于主要适应症的主要自身免疫产品的标签，并将其与《自然·生物技术》关于rese-cel的文章进行比较，你会发现我们的安全性概况将与当今用于自身免疫性疾病的几乎任何药物相当，并且在具有临床意义的副作用方面可能更有利。
rese-cel的头号副作用是短暂的发烧，有时用泰诺（Tylenol），有时用托珠单抗。我们不预防性使用类固醇。我们不预防性使用托珠单抗。我们不需要像利妥昔单抗或其他常用药物那样用其他药物来管理药物的副作用。所以我的结论是，副作用不会阻止医生使用rese-cel。但归根结底，你知道，当我们明年计划提交BLA并推出药物时，这不会太遥远。
很好。关于临床更新，我们今年将获得SLE和LN数据。我们的理解是SLE在上半年，LN在下半年。这准确吗？或者你们会给我们两个队列的更新吗？
这是无预处理的吗？
是的。
是的。我们没有指定其中一个或另一个。基本上是在狼疮人群中，包括LN以及非肾性狼疮患者。所以我们将至少有一名患者，可能两名，也许更多，取决于进展情况。在短期内，我认为因为每个人都在寻找投资的催化剂和时机，为什么他们现在或明天应该持有股票。底线是这样的。正如我 earlier 所回顾的，整个产品组合的1/2期数据将在今年上半年发布。Cellares的第一名患者给药，我自己实际上发现了，这是真的。昨天在LinkedIn上，他们发布消息称，经过七年时间，他们最终成功完成了第一名临床治疗患者的制造，并通过了QC。我就是这样发现的。
显然这已经发生，该患者将很快接受给药，我们将在首批几名接受Cellares产品治疗的患者中报告安全性数据，确认其安全性概况。狼疮起始剂量下的急性无预处理数据将在近期公布。天疱疮无预处理高剂量的急性数据将在近期公布，而无预处理的持久性数据可能会改变一切，不仅对我们，而且对整个领域。Cellares治疗患者的长期持久性和临床结果也将在今年下半年，可能是年中到下半年公布。我们有很多令人兴奋的理由。每个人对什么最重要都有自己的偏好，但这就是即将到来的一系列事情。
史蒂文，你提到持久性数据将在今年年中左右公布。如果非预处理方案被证明可行，这将如何扩大市场机会？
是的。首先让我们谈谈可行是什么样子，对吧？什么是足够好的？在过去的许多年里，我们对数百名（可能600名）治疗肌炎和我们治疗的其他一些疾病的医生进行了调查或访谈，他们告诉我们，如果我能让我的患者获得18个月的无病、无药缓解，那就是大满贯本垒打，我愿意为受益的患者进行预处理细胞治疗。他们告诉我们，他们约20%的患者会接受rese-cel治疗。如果我们取消预处理，我认为这将产生不同的影响。
狼疮，特别是年轻夫妇，患有狼疮的年轻女性、年轻男性（显然主要是女性），她们不想因环磷酰胺而遭受卵巢衰竭。她们更希望采用无需任何预处理的方案。我们不仅有市场研究表明这一点，还有实际数据。因此，在我们狼疮研究的扩展阶段，有一些患者接受了预处理。当他们听说有无需预处理的方案时，就退出了该试验，并进入了无需预处理的方案。这足以告诉你这一点。你不需要市场研究来告诉你这对该人群有多重要。
并且知道狼疮和狼疮性肾炎市场有多大，知道有多少竞争对手，我们坚信，如果我们能让大多数患者获得18个月的持久反应，你应该知道——我们假设在我们治疗的所有患者中约85%，我们看到活动性疾病被持久、完全消除。我谨慎选择我的措辞，因为在硬皮病的前12个月里，我们不会消除纤维化。随着时间的推移，似乎纤维化正在被吸收。这是另一个讨论，但活动性疾病似乎在大约85%的我们治疗的患者中被持久且可靠地阻止。顺便说一句，我认为这在整个行业都是如此。我不认为有谁在这方面有优势。这是一个彻底的游戏规则改变者。
如果我们采用无预处理方案，并且60%、70%的所有治疗患者获得18个月，甚至50%的患者通过无预处理方案获得18个月的持久性，我认为这将成为狼疮重置细胞治疗的主要方式。但是之后会发生什么？当患者复发时，我们今年将生成这方面的数据，当患者复发时，我们认为有两种选择。一种是我们可以重新给药rese-cel。当我们进行rese-cel的一次制造运行时，我们会得到大约5剂产品。其他4剂可以分装并冷冻，等待患者需要时使用。
因此，除了冷冻样本的成本外，几乎没有其他生产成本，他们可以打电话，我们可以发送另一剂在12个月后使用，如果他们有需要的复发情况。他们可以选择接受或不接受预处理的情况下使用该剂量。所以你可以想象一个这样的世界：你不必承担预处理的风险，除非你真的需要承担，但也许你可以不用承担。对我们来说，这对于无预处理产品来说确实是一个很好的结果。我们认为这将在市场上获胜。当然，最好的情况是18个月的可比数据，无论有无预处理，高剂量的rese-cel与低剂量加预处理一样好。我们一次制造运行可以获得5剂，这是一个彻底的游戏规则改变者。
无预处理在不同适应症之间的可转移性如何？你是否需要为每个适应症进行前瞻性的无预处理试验才能将其纳入标签？或者如果你在几个适应症中这样做，是否可以转移到正在研究的所有其他适应症？
我认为关于可转移性的问题，我的理解是从我们目前使用完全预处理的四种疾病中得到的启示。我们使用相同的剂量，相同的预处理方案。所以我们仍然看到相同的扩增、相同的B细胞耗竭、相同水平的临床反应。因此我们认为天疱疮，另一种自身免疫性疾病，由于白血病或淋巴瘤不会有大量B细胞，应该可以转移。但我们希望探索这一点。我们不会盲目地说它会起作用。我们至少需要获得不同疾病无预处理的一些初步数据。
转向一些商业问题。史蒂夫，你最近加入了公司，我认为你入职时购买了一些股票。是什么吸引你加入Cabaletta？
嗯，首先，感谢你注意到这次购买。很感激。是的，我的意思是，有很多原因。我可以回顾这些先生们在这里谈论的内容。但真正让我印象深刻的一件事是，大卫很好地概述了这一点，即自身免疫性患者从根本上比治疗晚期癌症患者健康得多。在过去的10年里，我一直在推出Abecma，并且在早期也参与了CARVYKTI的推出。该患者的入站材料T细胞的健康状况、活力比我断开连接时的入站材料好得多。癌症患者的入站材料——给我一秒钟。好了。我可能就拿着这个。
显然，这在制造方面带来了很多不同的积极影响，例如更低的不合格率等等。这是其中一方面，就自身免疫性患者群体本身而言。他们更具流动性，更健康，而且由于这些患者更年轻，我们面对的是私人保险患者群体，这在推出之前的CAR-T药物时一直非常成问题，尤其是针对癌症，你面对的是 Medicare 住院环境。这是一方面。
第二方面，再次，大卫所涉及的内容，对我来说有趣的是，知道由于这些患者非常健康，市场对毒性的要求会非常高，当你查看rese-cel与现有竞争对手的毒性概况、安全性概况时，它要好一个数量级。在我看来，这为我们在商业上开辟了一些机会。当你开始在我们正在追求的多个适应症中真正扩大规模时，关键挑战不仅是与我们医院的报销环境，这对Medicare来说一直是个问题。我们在这里不会有这个问题，因为我们是商业保险。
但这是吞吐量，门诊CAR-T。你看，在我参与的旧CARVYKTI项目中，我们实际上成功地——我看到的最新数据是，大约50%至60%的新开始实际上是在门诊环境中为晚期癌症患者进行的。因此，对于这些健康的自身免疫性患者，你将看到向门诊治疗的根本转变。在我看来，看到这些符合条件的患者群体实际接受治疗将是很好的。我知道当我在CARVYKTI时，投资者会问很多问题，试图了解增长曲线，说，为什么我们不治疗更多患者？
这背后有很多不同的原因，这里不再赘述。我们不会有这些阻力，因为我们的患者健康得多，也更可预测。最后一个加入Cabaletta的原因是，Cabaletta已经加入的员工、人员。这是一个非常有经验的团队。能与大卫和其他人并肩作战，我们拥有一个出色的团队。
你和史蒂文都提到制造是差异化因素。你能否退一步，更详细地介绍一下Cellares自动化平台？这如何能使rese-cel在市场上具有差异化？
是的。如果你感兴趣，我强烈建议你在Vimeo或YouTube上搜索Cellares Cell Shuttle的四分钟视频，因为它比我更能描述这个系统，或者给我们发电子邮件，我们会与你分享。卡尔·朱恩（Carl June）等人在2000年代初开发的制造自体CAR-T细胞的学术流程一直是每个人制造CAR-T细胞的基础。是的，有一些渐进式的进步使其更系统化，但不一定工业化。
流程的某些元素是自动化的，某些元素被简化，可能有更严格的流程，但没有人从头开始构建一个微波炉大小的完全集成盒式装置，其中包含制造几乎任何细胞疗法所需的每一个必要步骤，无需人工干预。所以这个过程是这样的：你有一个Cell Shuttle。你可以把一个Cell Shuttle放在房间的前部向外延伸的地方。它大约需要那么大的空间，它将同时制造16个患者样本，并且可以是16种不同的产品。不仅是不同的患者，还有不同患者的不同产品。他们设计和工程化了一个最终能够使自体CAR-T工业化的系统。
当你想到同种异体或体内疗法时，他们的优势一直在于后端。这有点像我们可以更快地制造，可以现成使用，成本更低，可以扩大规模。但他们的问题是它无效且不安全，对吧？自体疗法的问题一直是它非常有效。这是无法回避的。在自身免疫中它非常安全。但我们的问题是无法扩大规模，成本太高。前期资本投入大。这个Cell Shuttle解决了所有这些问题。
所以你实际上把单采产品倒入放入Cell Shuttle的盒式装置的一侧，几周后回来，制造就完成了。产品已经装袋并准备好给患者。当你取出盒式装置时，你拿出要送到医院的袋子，就完成了。这很惊人。我们不再需要熟练的技术人员。我们只需要确保从Cell Shuttle后部丢弃废物的人，以及及时准备好足够的原材料（如果你愿意的话，培养基之类的）用于各种样本的人。仅此而已。
现在这对我们意味着什么？如果第一年我需要1000个单位，这将超过任何CAR-T的历史水平，第一年治疗1000名患者，我需要两个Cell Shuttle。一个Cell Shuttle的成本大约为1000万美元，它不需要休假，不需要休息福利。它不需要报酬。它一直待在那里，直到准备好被使用。它甚至不需要无菌室。它只需要一个足够干净的房间。没有与预留未来产能相关的固定成本。
对于那些对Cabaletta感兴趣的人，我们一直敦促人们，请建立我们的资金 runway 和盈利路径的Excel模型。你会发现一家生物技术公司，几乎不需要任何资本投资就能达到收入数字，这从根本上比你见过的任何自体CAR-T公司都要好和不同。这是由在门诊环境中适当开发的安全产品实现的，需求可以在门诊发生，不会侵犯住院肿瘤CAR-T适应症，那里的未满足需求非常大，治疗效果非常有意义。所有这一切都因无需大量资本投资就能供应产品的能力而释放，并且在我们推出的那一年，成本结构与行业内任何公司一样好。
我们治疗每位患者的每次运行成本、总生产成本将与行业内任何公司一样好。这不是因为我们更大，不是因为我们在做梦，不是因为我们不知道。这是因为这种完全自动化的方法，你没有所有这些叠加的成本，癌症患者细胞不好、无法制造的失败运行。癌症患者在等待中死亡。这些在自身免疫中不存在。最重要的是，你不再需要为未来预留产能，因为一个Cell Shuttle相当于两到三个洁净室以及为它们配备的人员。我不需要洁净室，也不需要那些人员。
因此，我们有一个从根本上不同的商业模式，我认为目前人们对其理解非常不足。因此，当你将无预处理机会、开始的基本机会、我所描述的制造变革性质（完全自动化、短期数据和今年晚些时候的持久数据、无预处理机会、狼疮的急性高剂量数据、低剂量数据、天疱疮的高剂量数据，以及今年晚些时候两者的持久性数据）放在一起时，我认为这使得两件事成为事实。第一，任何制药公司现在都可以考虑与我们合作，因为不需要成为制造专家，也不需要担心资本要求。
这只是一种药物，在一系列自身免疫适应症中消除急性疾病的完全缓解率约为85%。因此，毫不奇怪，制药公司已经意识到这可能成为有趣的机会。第二，这是一家将推出rese-cel，明年提交BLA，并以一种其他自体CAR-T公司从未做到的方式盈利地扩大到有意义数量的公司。
很好。时间到了。感谢各位回答我们的所有问题。
谢谢。
谢谢。