Robert Barrow（首席执行官兼董事会董事）
Athena Chin（TD Cowen）
身份不明的参会者
早上好，各位。感谢大家今天参加TD Cowen第46届年度医疗健康大会。我是Athena Chin。我代表生物技术团队，很高兴向大家介绍Definium的首席执行官Rob Barrow，他将介绍公司在精神疾病治疗方面的研发情况。Rob，请开始。
好的，非常感谢你，Athena。好的。Definium Therapeutics的主要临床项目DT120是我们正在研发的一种专有形式的LSD，针对广泛性焦虑障碍和重度抑郁症这两个最大的市场适应症。今年对我们来说是极其激动人心的一年。我们将在2026年进行三项关键研究，并基于我们在2024年初首次公布并于去年9月发表在《美国医学会杂志》（JAMA）上的一些非常令人兴奋的II期数据。
当我们谈论这些适应症的市场机会时，很多时候我们不必告诉任何人问题有多严重。美国有数千万人患有焦虑症和抑郁症，而且正以中个位数的速度增长，这意味着每年我们都会新增数百万患者。我们现有的药物，其作用机制都很陈旧，精神科领域最后一次真正的、全类别性的变革是在30年前，当时5-羟色胺再摄取抑制剂（SRIs）被引入。我们看到这些药物虽然帮助了许多患者，但对大多数患者来说，它们并没有效果。患者会迅速更换药物，这些药物有难以忍受的副作用，而对于一些较新的创新药物，人们对鼻内艾司氯胺酮的关注度有所提高，其采用率增长相当迅速。但即便如此，在患者和医生真正期望的背景下，其负担、耐受性和疗效都很有限。
因此，我们认为有一个非凡的机会来真正改变整个领域，这也是精神科一直所期待的，我们希望能够实现这一目标。正如我所提到的，我们正在追求的两个适应症是广泛性焦虑障碍（我们已有II期数据），以及我们不久后启动的重度抑郁症关键项目。这两种诊断共有5000万患者，其中绝大多数患者的现有治疗需求未得到满足。我们去年还启动了一项II期研究，即我们的第二个项目DT402（MDMA的R-对映体）在自闭症谱系障碍中的早期疗效迹象研究，我们对其的研究方式非常不同，它不是一种具有长期效果的急性干预，而是一种正常的反复给药模式，更类似于精神兴奋剂治疗注意力缺陷多动障碍（ADHD）的方式，药物的直接激动作用、直接活性会产生急性功能效应，以弥补自闭症患者的缺陷。
不过，DT120的关键数据即将公布，这当然是很多人关注的焦点。简要总结一下II期数据，几乎在所有方面，我们看到的效果都是现有标准治疗的两倍或更好。我们看到标准化效应量（Cohen's d值）为0.81，而所有已批准的药物类别显示的效应量均低于0.4，如0.36、0.38。我们看到单次给药后24小时内，整体严重程度就有了可检测到的快速变化。这是DT120的单次给药，没有其他心理治疗干预。历史上一直有关于这些药物需要辅助治疗或辅助心理治疗的讨论。我们在进入II期时采取的方法是，为了获得一种可扩展的产品，我们需要单独研究药物的效果。
这些数据的稳健性让我们深受鼓舞。尽管我们在当时独特地去除了辅助治疗，但这些效果是持久的。我们在汉密尔顿焦虑量表（HAM-A）上看到了近22分，即21.9分的改善。这是在单次给药后12周，具有统计学意义。我应该说，这些结果都是针对100微克剂量的。不过，我们稍后会讨论剂量反应和一些有趣的发现。我们看到48%的缓解率。因此，每两个走进研究的患者中，实际上有一个在12周后达到了临床缓解——所有这些数据在治疗广泛性焦虑障碍（GAD）方面都是前所未有的，在治疗重度抑郁症（MDD）方面也非常相似，我们在蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表（MADRS）上测量的抑郁症状中看到了类似的反应模式和相似的效应 magnitude。
在目前已批准的疗法中，我们再次看到疗效非常有限，低于4分。我们从已批准疗法中获得的最佳数据显示，在多项研究中，与安慰剂相比，变化幅度为4分。有些研究略高于这个数值，但绝大多数5-羟色胺再摄取抑制剂（SRIs）显示的变化幅度低于4分，通常低于3分。在汉密尔顿焦虑量表上，我们看到了7.7分的变化，21.9分的改善超过了14.2分的异常大的安慰剂反应，这比大多数已批准研究中的实际活性药物的效果还要大。
反应模式也非常令人鼓舞。同样，在通过HAM-A测量的焦虑症状和通过MADRS测量的抑郁症状上，我们看到这种急性反应在最早可测量的时候就出现了。这种反应在整个12周内都是持久的，没有显示出任何恢复到基线的迹象。因此，当我们到12周时，平均而言，我们显然没有失去效果。现在，我们在II期研究中在12周时停止了对患者的随访，而在III期研究中有更长的随访时间，并提供开放标签再治疗的机会。但如果这些数据成立，这表明持久性甚至可能超过12周，我们当然将能够在关键研究中对此进行评估。
为了更好地理解这一点，人们对MADRS的关注很多，许多人对该量表更熟悉。汉密尔顿焦虑量表涉及许多不同的身体系统、许多不同的领域，包括心理和躯体变化，这些变化代表了这些患者的高度残疾。我们研究中的患者基线时的平均HAM-A约为30分，这是相当严重的。因此，我们看的是中位数变化。平均而言，患者在12周结束时的情况如何？他们从平均的重度或极重度类别下降到接近缓解或疾病最轻度类别。因此，仅仅从这些患者实际受到的影响来看，这是非常显著的，我们从II期研究中患者的一些报告的定性研究中也听到了这一点，他们谈到了接受DT120后所经历的变化的幅度和意义。
我之前提到过我们进行了一项剂量反应研究。因此，在该领域，人们常常假设具有感知效果的剂量（即可感知的剂量）会有效。我们不愿意对剂量选择做出假设。我们希望实际描述这一点并进行完整的剂量反应研究，这意味着不仅要测试一系列中间剂量，还要超出你可能预期的目标剂量，这就是为什么我们测试了25、50、100和200微克的剂量。因此，我们在这个范围内表征了近十倍的差异。
直接的研究结果表明100微克剂量是最佳剂量。当然，这是观察性的。这里显示的是模型剂量反应，一种基于模型的评估，这是II期研究中的主要分析。但观察发现，100微克剂量时效果最大，200微克时没有额外的疗效，尽管200微克时的不良事件（AE）谱和负担比100微克时有所增加，这再次让我们有信心选择该剂量进入关键研究。
一些间接的发现同样有价值且有趣，我们发现在我们测试的所有剂量（从25微克到200微克）中，几乎所有患者（90%或更多）都正确地猜到他们服用了药物。每个剂量组的每个患者实际上都知道他们服用了药物。但我们有两个低剂量组显示与安慰剂没有临床差异，而两个高剂量组显示出我们在该疾病中见过的最大幅度的差异。这给了我们证据和信心，这些效果是真实的。
这不仅仅是由于。有很多关于“功能性揭盲”的讨论。事实上，服用任何精神科药物的患者，无论我们看其他类别如精神兴奋剂或抗焦虑药，Xanax就是一个很好的例子，患者在临床有效剂量下可以有明显的感知效果。但鉴于高剂量致幻剂诱导这些感知变化的独特性质和可靠性质，人们一直对确保结果指标上报告的效果不仅仅是由于患者知道他们服用了药物这一点很敏感。
当然，人们必须假设患者实际上并没有好转，只是说他们好转了，我们通常不认为情况是这样的。但我们实际上有数据。我们能够表明，就感知药物效果的能力而言，在这个剂量范围内没有呈现平坦的反应。但我们在临床结果上看到了显著且具有统计学意义的剂量反应，如果功能性揭盲可以解释药物效果，那么这种情况就不会发生。这也为我们提供了清晰的前进道路和清晰设计III期研究的方法。
关于不良事件谱和耐受性。在II期研究中耐受性非常好。当然，人们关注这些人群的自杀风险，我们在II期数据中没有看到任何自杀行为或自杀意念的信号。没有与药物相关的严重不良事件（SAEs），几乎所有不良事件的严重程度都是轻至中度，并且仅限于给药当天。因此，DT120的不良事件谱实际上看起来就像服用高剂量LSD的预期效果。
这并不奇怪，而且几乎所有这些不良事件在治疗后都很快得到解决。我们做了很多工作来描述给药当天的时间关系，因为当然，这是一种患者将进入诊所，在诊所停留一段时间，在当天治疗结束后离开诊所的模式。因此，我们将在II期中稍微讨论一下这种反应模式，但在III期中，我们正在做更多的工作来表征，从第5小时开始，需要临床监测的可感知症状的消退情况。
总体而言，美国食品药品监督管理局（FDA）几年前发布了关于致幻剂开发的指南。我们的开发项目非常符合该指南。我们有补充设计，II期是五组研究，III期是三组研究。在我们追求的每个适应症中，我们都不遗余力地减轻功能性揭盲的影响。再次，在II期证明这一点，在III期通过使用集中评估者进行操作上的减轻，这些评估者对治疗分配和访视次数都是盲态的。尽管我们在II期中看到患者可以可靠地正确猜到他们服用了药物，但我们也表明评估者不能。评估者对效果完全处于盲态，这也说明了我们能够生成的数据的质量和稳健性。
现在，在我们的III期项目中，我们在2024年底启动了第一项研究，另外两项在2025年初启动，我们上周刚刚更新，我们的第一个读数现在预计来自我们的Emerge研究，这是一项重度抑郁症的头对头研究。该研究随机分配了149名患者。GAD和MDD研究的设计相同。只是终点不同，当然还有不同的人群和我们试图治疗的疾病的不同 eligibility标准。
在所有研究中，患者接受单次药物剂量，随访12周，之后继续观察另外9个月。如果他们的中度或重度症状复发，他们有资格接受最多4次开放标签的药物剂量，这使我们既能表征单次反应超过12周的持久性，也能表征再治疗模式以及我们可以预期的更像现实世界中一年内药物使用情况。
我们的两项GAD研究Voyage。我们的第一项头对头研究仅随机分配了约200名患者，比例为1:1。我们预计该研究的数据将在第三季度初公布。而Panorama是一项三组研究，统计上设计相同，测试安慰剂与100微克剂量，我们在Panorama中纳入了50微克剂量组。在我们的Ascend研究中，其目的实际上是为了在知情同意过程中告诉患者，仅仅因为你在给药当天可能感觉到药物的效果，你不能假设它是临床有效剂量。
我们有一种剂量，我们之前已经表明，这两种剂量都能让人感觉到一些东西，但其中一种剂量是临床无效的。因此，患者不能仅仅因为在给药当天感觉到药物的效果，就假设自己得到了真正有效的剂量。因此，之后你需要诚实可靠地报告你的感受。这是一种方法学控制，我们不进行统计测试，它不会以任何方式改变研究的解释或结果。它只是让我们有这种操作性，并建立这种稳健性，我们有三种不同的研究设计，如果我们持续显示效果，这给了我们高度的信心，我们看到的是真实且稳健的药物效果。
除了研究的A部分（12周双盲期），我们继续随访这些患者，并定期评估汉密尔顿焦虑量表（焦虑）和蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表（抑郁）的结果指标。通过允许开放标签再治疗，我们既能显示再治疗反应模式的持久性，也能表征这种反应。因为未接受开放标签药物的患者在接受开放标签药物之前一直处于盲态。因此，我们可以观察诸如中度症状复发或后续再治疗等事件，这将使我们能够表征超过12周的持久性。它将允许我们观察这种反应模式。例如，如果平均患者在六个月后才需要第二次治疗，我们可以合理地得出结论，单次剂量的持久性可达该时间段。
同样，在MDD中，我们的研究设计非常相似，我们在Emerge研究中计划招募140名患者。然而，我们最终在该研究中招募了149名患者。而Ascend是我们第二项MDD研究，其设计与Panorama相同。我们已经激活了研究中心，预计在未来几周内，即第二季度初，对首批患者进行给药。
从监管角度来看，基于我们的II期数据，我们的该项目获得了突破性疗法认定。在整个开发过程中，我们与FDA有着极其富有成效的合作关系，这使我们能够清晰且深思熟虑地与FDA保持一致。从我们在2022年初开启IND到我们预计获得所有关键数据，将在五年内完成，对于这样的项目来说，这是一个非常快的时间线。FDA在这方面一直是很好的合作伙伴。在过去的一年里，我们对所需的内容以及在获得关键数据后如何快速推进新药申请（NDA）有了非常清晰的认识。
谈谈商业框架。当然，我认为随着鼻内艾司氯胺酮的快速增长和扩张，现在人们对其重新燃起了热情，其在难治性抑郁症中的销售额正逐年增长，有望达到数十亿美元。当然，如果我们成功追求这两个适应症，我们将能够瞄准更大的人群。现在全国大约有7000家诊所被设立为介入性精神科诊所，能够将患者带入诊所并对其进行观察。
我们当然相信，基于高度未满足的需求，基于精神科医生以及所有精神卫生保健从业者的热情，对吧？不仅仅是精神科医生。现在有临床心理学家和临床社会工作者非常多地参与心理和精神科护理的提供，他们绝大多数都对DT120以及将致幻剂引入临床实践的可能性充满参与和热情。因此，我们做了很多工作来参与其中，很多工作来了解、瞄准和与提供者群体接触，以便如果我们成功获得产品批准，我们能够为快速采用和快速扩张做好准备。我们看到了巨大的需求，巨大的机会，世界正越来越准备好采用这些药物，特别是DT120，如果我们能够推出它的话。
在这种情况下，再次关注时间关系。患者需要在诊所花多少时间？这就是我们对DT120的特性感到极其兴奋的地方，对吧？凭借口腔崩解片（ODT）制剂和我们在III期的方法，我们将患者带入诊所，给他们一剂药物，药物的效果在大约15或30分钟内即可感知，这显著增强并缩短了时间。基于ODT制剂，最大效果几乎在最初的几个小时内出现，从那时起患者的这些症状开始消退。我们从第5小时开始测量。我们有一个结构化的清单，看起来非常像用于监测鼻内艾司氯胺酮患者的清单，但也类似于麻醉后护理中用于评估患者何时恢复认知和感知，以便他们能够安全地离开诊所并进行监测的清单。
从第5小时开始每小时测量一次，获得症状消退的高粒度定义，我们将能够评估并使用这些数据，当然是为了提出监管论据，也为了让提供者放心，他们有望通过可靠地预测患者何时可能脱离药物来将其整合到他们的实践中。我们从我们的临床药理学项目和III期项目中看到了非常令人鼓舞的迹象，随着我们今年晚些时候接近临床数据，我们将能够分享这些迹象。
当我们看看所有需要为此做好准备、需要感到兴奋的利益相关者时，医疗保健专业人员，我们得到了绝大多数积极的回应。人们对GAD以及当然还有MDD中的未满足需求有巨大的认知和理解。在我们对这些人群进行的大量研究中，70%接受调查的医疗保健专业人员（HCPs）表示，如果DT120获得批准，他们打算为GAD患者开处方或推荐DT120。这是一个发病率为10%的人群，仅在美国就有2500万、2600万患者。
我们当然期望在MDD人群中也有同样好的数字，MDD也有高度未满足的需求，并且在治疗方面有高度的紧迫性。从患者方面来看，高度的不满，大量的药物更换。我认为经常被忽视的是缺乏希望，特别是在GAD中。GAD的上一次批准是在大约20年前，当时是欣百达（Cymbalta）。因此，我们在20年里没有任何新的药物，而患者群体却在迅速增长，疾病负担很高，而且患者往往因为没有可用的治疗方法而不就医。没有高效的治疗方法来促使患者就医。
因此，即使我们看目前接受治疗的人群，人数非常多，但这实际上只是冰山一角，因为有很多患者由于缺乏可用和有效的治疗方法而治疗不足和护理不足。即便如此，当我们与支付方沟通时，当然，对于这样的药物，需要一定程度的干预，我们需要确保它能够获得报销，确保提供者能够因监测这些患者和在他们的护理场所提供服务而获得报酬。
再次，我们看到了高度令人鼓舞的迹象，支付方表达了高度的接受度，对该药物特性的积极反应，以及寻找报销途径的高度意愿。所有这些利益相关者都清楚地认识到向患者群体、向治疗模式引入真正不同的东西的需求和机会，并有意愿制定实现这一目标的路径。我们将花费大量时间深入研究获得报销所需的条件。
我只想说，经常有很多关于这将如何整合到实践中、如何获得支付的问题，这就是我们想指出的地方，虽然并非所有的部分都以采用DT120或该类别中其他药物所需的方式独特地结合在一起，但每个组成部分都有先例。将患者带入诊所进行监测，并以有吸引力的费率获得报销和支付，如今正以相当可观的规模进行。
因此，这并没有什么完全新颖的地方。这只是这些因素需要结合在一起的一种新组合。我们已经非常深入地参与其中，为其规划路径。我们当然将这5000万患有这些疾病的患者的商业机会描述为无法表达其规模有多大。其中2700万MDD和GAD患者正在接受药物治疗。这个数字非常大，有时会被忽略。这么大的数字可能很难理解。
因此，我们总是试图使其更易于理解，只是说，如果我们要说需要什么——治疗其中10万名患者会是什么样子，这甚至不会影响大局。这甚至不会改变诊断的增长曲线。但即使只是按照我们看到的鼻内艾司氯胺酮的价格范围治疗10万名患者，我们谈论的也是数十亿美元的机会。我们认为从那里还有更多的上行空间。
我想说——这将代表在该人群中非常小的渗透率。远低于1%。我想，我们需要为每次会议更新这个数据。我们应该为波士顿准备这个。但在年初，我们只是谈论旧金山，试图将其简化为更易于理解的方式，我们认为这是一条直接可实现的路径。如果我们以旧金山的人口为例，它约占美国成年人口的1.5%、1.4%。
因此，如果我们简化一下，说在全国范围内治疗10万名患者，那么这个城市会代表多少？1400名患者。有44家介入性精神科诊所和顶级精神科提供者，当我们与他们交谈时，他们表示非常受鼓舞，非常有动力成为DT120的早期采用者。这意味着每个站点平均32名患者，平均每月治疗两到三名患者。这些诊所以今每月用艾司氯胺酮、氯胺酮和其他介入性精神科产品治疗数十名患者。
因此，想象一个每个诊每月治疗一两名、三名患者的世界并非难事。当你自然地扩大规模，并将其与我们从这些提供者那里听到的热情程度相结合，甚至包括许多今天没有参与提供这些介入性精神科产品的提供者，这再次给了我们高度的信心，相信这个机会以及实现这一目标的能力。人们总是倾向于忽视这些药物具有这些独特的可感知效果这一事实。
人们倾向于指出今天存在的治疗模式，并说，哦，它需要完全符合现有的模式，即两小时的治疗 session。但当然，这种两小时的治疗 session 直到几年前才存在。在此之前，15分钟的药物管理会议访问直到5-羟色胺再摄取抑制剂（SRIs）的引入才存在。因此，精神科一次又一次地表现出高度的适应性，当有实际有意义的疗效变化时，当这是患者想要的东西时，当它代表他们可以为患者提供的真正新选择时，有能力采用新的治疗方法。
因此，我们再次看到这里有非凡的潜力，我们希望规划一条道路，并站在将其变为现实的前沿。因为精神科不需要另一种与我们今天拥有的药物效果相同的药物。如果现有的药物有效，我们就不会有这些疾病的患病率不断增长，也不会有这种负担。尽管我们有可用的药物，但“绝望死亡”的增长仍然不够好。因此，我们看到这一点，并说我们必然需要新的东西。我们需要准确地接受这种变革。幸运的是，所有需要参与其中的利益相关者普遍同意我们的观点，并表现出努力实现这一目标的倾向。
由于时间有限，我将简要再花一点时间谈谈自闭症谱系障碍，当我们看待精神兴奋剂和ADHD的类比时，我们认为这是恰当的。美国食品药品监督管理局（FDA）几年前甚至举办了患者研讨会，询问自闭症谱系障碍患者和护理人员他们实际上希望从药物中得到什么。目前，大多数药物都是抑制性的，用于躁动和行为控制。这不是患者说他们想要的。他们说他们想要能够改善核心领域的药物。改善他们的功能能力、社交参与能力和社交沟通能力。碰巧的是，在早期研究和健康志愿者中，DT402（RMDMA）的作用机制似乎与这些期望的效果非常一致。
RMDMA的亲社会效应与自闭症谱系障碍的缺陷非常一致。因此，我们决定研究这一点。我们进行了一项I期研究，并在此基础上启动了一项早期疗效迹象研究。这是20名开放标签患者，他们有诊断。这些是患有自闭症谱系障碍的成年人。我们正在寻找一些功能性生物标志物、功能领域，例如眼动追踪，还有自我报告的社交和社交沟通技能的改善。研究正在进行中，我们在2025年底对第一名患者进行了给药，现在该研究正在推进，我们将在今年晚些时候获得第一批数据。
综上所述，我们正专注于获得临床读数。我们看到未来一年在临床方面以及在并行推进商业采用、商业框架方面都令人兴奋。我们引入了令人难以置信的商业领导团队来驾驭市场准入的复杂性，真正规划一条将其大规模推向世界的路径，当然，衡量标准将包括临床数据的质量以及将这种药物推向世界的准备工作。
谢谢你，Rob。我们时间到了，但如果观众有问题，我们想回答一两个。是的。
谢谢，Bob。你能更详细地回顾一下实际的支付方代码吗？这些代码能让你的提供者因患者在诊所待8小时而不是2小时获得报酬吗？或者这些代码还需要创建吗？
这是一个很好的问题，当然，最终的动态将取决于批准情况以及产品实际上市后与支付方的沟通和正在开发的代码。在获得CPT3代码的采用和准备方面已经取得了一些进展，以便可以为这类药物提供独特的代码。但这不一定是必须的，对吧？所以当我们看今天的情况时。这里的独特之处不在于时间的报销，因为鼻内艾司氯胺酮已经在这样做了。
我会回到这些。我们看到982、15、992、994、15、9416附加代码。基本上，这些是每小时代码，带有15分钟的附加代码。因此，这里的独特之处在于，不是在账单上有五个代码来涵盖两小时的 session，而是在一年内有56次就诊，而是在单次就诊中可能有更多的代码。现在，在操作上，拥有一个专门的代码来报销更长的时间可能更容易。我们一直希望CP3代码能够取得一些进展，在批准后将其转为正式代码。然而，我们也可以很容易地依赖已经存在、已经协商、已经在使用的代码。它们只是在管理动态上有一点独特，而不是在需要生成的代码方面有全新的方法。
谢谢大家。时间到了。谢谢你，Rob。
谢谢，Athena。