Gilmore O'Neill（总裁兼首席执行官）
Linda C. Burkly（执行副总裁兼首席科学官）
Philip Nadeau（TD Cowen）
[突然开始] TD Cowen第46届年度医疗保健会议。我是Phil Nadeau，Cowen的生物技术分析师之一。很荣幸能与Editas进行炉边谈话。今天与我们一同出席的有总裁兼首席执行官Gilmore O'Neill以及首席科学官Linda Burkly。或许我先请你们开始。能否给我们简要介绍一下——公司概况，或者说Editas的最大优势、最大挑战，以及未来一年为创造股东价值需要做些什么？
当然，Phil，非常感谢你邀请我们参加。很高兴能与Linda和你一起在这里。Editas是一家临床前阶段的公司，其领先资产EDIT-401有望在2026年底前获得人体概念验证（POC），这是一种非常令人兴奋的体内递送编辑策略，在预测性临床或临床前物种中，有将低密度脂蛋白（LDL）胆固醇降低90%的可能性，这将在高脂血症的管理方面具有变革性意义。
从我们的优势来看，我们的优势确实在于一种非常专注、差异化的机制方法，即CRISPR治疗技术的应用，我们实际上通过编辑非编码DNA来提高疾病缓解或拯救蛋白的水平。
另一个优势在于我们的体内递送能力，这极大地简化了患者的价值主张、使用便利性以及医疗系统和支付方的价值主张。我们认为关键挑战是什么？我认为关键挑战实际上在于这个领域，我想说的是CRISPR领域。尽管今天早上有好消息，即随着FDA提供了一些非常具体的协议和指导，Intellia的TTR项目的临床暂停已被解除，这一直是一个悬而未决的问题。
所以我认为这是一个——我想说的是具有挑战性的领域，而我们应对它的方式确实是通过绝对专注于机制上的差异化，推动以401为领先资产的药物，这些药物实际上能够带来变革，将产生有意义的影响并显著改变护理标准。我们在资源和财务使用方面保持纪律性。我们的资金可支撑到2027年第三季度，并且对明年我们将401推进的进展感到非常兴奋。
很高兴Linda也在这里。我们继续加强和优化后续项目，这些项目可以利用我们的体内LMP递送系统。
在深入探讨401的细节之前，我们想先问几个关于平台的问题。去年，你们决定转向体内基因编辑而非体外基因编辑。能否谈谈为什么做出这一转变？体内项目的价值是什么？
实际上，我们大约三年前就决定做出这一转变。这是基于这样的观察：单次静脉门诊输注对患者和医疗系统来说，比自体体外系统容易得多，后者非常复杂，需要多次细胞采集、为患者量身定制的特定制造流程，然后进行移植，而移植实际上可能需要患者住院 intensive care 四到六周甚至更长时间的隔离。所以我认为这是第一个优势。
第二个优势是使用体内系统，在这种情况下，我们利用脂质纳米颗粒[技术问题]现成系统，与体外系统相比，其商品成本显著降低。最后，当你把所有这些结合起来，患者使用起来非常容易，实际上为美国和世界各地的报销机构创造了价值主张，以确保这种药物和这些变革性药物能够被尽可能多的需要使用它们的人使用。
你们的体内项目与其他公司如Beam或Intellia的项目有何区别？
所以关键的区别实际上在于我们的编辑策略，即我们使用CRISPR来做其他技术无法做到的事情。例如，我们基于反义SRNA甚至下游的单克隆抗体实际上可以阻断或敲低生物学功能，实现了倾斜的敲低。在这种情况下，我们正在增强生物学功能，通过编辑非编码DNA或控制和调节的调控元件来增强生物学功能，通过这些调控来控制蛋白质表达。
在这种情况下，我们的目标是上调疾病缓解或拯救蛋白。其中一个例子是低密度脂蛋白受体（LDL receptor）；通过直接提高其水平，我们实际上可以使用一种机制差异化的方法产生非常强大的效果，这意味着在这种情况下，我们可以在疗效上与其他策略进行机制上的差异化。
或许更详细地深入探讨401，能否大致讨论一下401背后的科学和药物原理？是什么让它成为如此有吸引力的候选药物？
我认为让它真正有吸引力的第一件事是我们看到的效应大小。因此，当我们审视高脂血症治疗发展的整个领域时，非人灵长类动物在多种机制中对人类可实现的效应大小具有高度预测性。我认为这是一个非常有吸引力的因素，因为当我们看我们的项目时，我们在非人灵长类动物中看到了90%的低密度脂蛋白胆固醇降低。我还要补充的是，在产生这些数据的剂量反应曲线中，我们尚未找到最小有效剂量。
我认为90%的降低有几个重要原因。首先，它与我们看到的下一个或最接近的方法（即PCSK9拮抗作用）有很大不同，在人类中，PCSK9拮抗作用可使低密度脂蛋白胆固醇平均降低50%至60%。但这在临床上意味着什么？[技术问题]的是，使用单一疗法[语音] [技术问题] juice，绝大多数患者接受单一疗法后，其低密度脂蛋白胆固醇水平远低于50 mg [语音]每分升，这是真正最大限度降低心血管风险的阈值，实际上，在结果研究中随访时，它与动脉粥样硬化斑块大小的减少有关。
能否讨论一下导致你们进行这种特定编辑的遗传学背景？
我可能会请Linda来回答。
好的，那太好了。所以，我们利用人类遗传数据库来指导我们的编辑策略。在这个特定的例子中，我们确定了我们的策略。我们通过一个冰岛家族来指导我们的策略。这个特定的家族在LDLR基因的3'非翻译区存在一个变异。这个变异基本上为我们提供了一种在LDLR基因的非编码区进行编辑以增加LDLR蛋白表达的方法。因此，在这个家族中，他们的LDLR蛋白水平增加，从而增加了LDL-C的清除。
因此，他们的LDL-C水平有非常显著的降低效应，在一些家族成员中低至13毫克每分升。所以在3'UTR区域发生的情况是，存在各种影响LDLR基因和蛋白表达的调控元件。通过删除这些元件，可以增加蛋白的表达。因此，我们基本上是通过人类遗传学发现了这一点，然后在我们的Edit 401项目中优化了这种方法。
我认为从Linda的描述中强调几点非常重要。一是通过编辑非编码DNA，我们实质上是在增加一种患者体内正常且已知的蛋白质水平。他们的免疫系统不会将其视为潜在的外来物质或类似的东西。他们实际上看到的是他们一生都接触过的正常野生型蛋白质。
我认为第二点重要的是，Linda描述了我们去风险和验证我们想要独特治疗或选择的靶点的方法。
换句话说，当你开始追求独特的靶点时，你会去追求其他人不一定追求过的靶点，并且你没有药理学验证的安慰。但我们现在生活在2026年，遗传学的力量与20年前相比发生了彻底的变化，我们拥有精心整理的人类数据库或生物库，其中包含数十万个基因型，并附有精心创建的相关临床数据。这使我们能够选择像LDLR这样的靶点，这些靶点实际上已经通过自然界自身的实验（当它产生我们正在寻找的、产生功能获得的变异时）有效地去风险化了。
Gilmore，你提到了在临床前模型中观察到的胆固醇大幅下降。能否更详细地说明你们在小鼠中做了什么、已公布的数据，以及在非人灵长类动物中的情况？
是的，当然。所以我们首先在原代人肝细胞中开始，以证明我们的EDIT-401策略在人类细胞中有效。但正如Phyllis [语音]所提到的，我们进展到了一个非常强大的药理学套餐，我们在小鼠模型和非人灵长类动物中都创建了这个套餐。所以先从非人灵长类动物开始，因为正如Gilmore所提到的，它们对人类的 translatable 性很强，我们展示了从1.5 mg/kg到4 mg/kg的剂量范围，在所有这些剂量范围内，LDL-C平均降低超过90%。显然，这给我们留下了非常深刻的印象。
在这些研究中，我们还看到我们的EDIT-401药物产品具有非常良好的耐受性。所以在这些动物中没有临床观察结果。在这些研究中，它非常安全且耐受性良好。我们还看到，在我们去年ESGCT和AHA披露中报告的研究中，LDL-C的下降在两天内就非常迅速地发生了。所以我们非常兴奋地看到编辑发生得很快，LDL-C的清除也很快，而且是持久的。正如我们所描述的，在NHPS中持续到一个月。
我们在小鼠模型中描述了三个月的持续时间，我会谈到这一点。我们利用小鼠模型来证明，无论LDL-C的基线水平如何，我们都可以降低它。所以这些猴子是健康的猴子，我们想要有LDL-C基线水平更高的模型。所以我们使用了喂食高脂肪饮食的野生型小鼠。但我们也使用了一种LDL-R基因功能丧失杂合的小鼠模型，以模拟家族性高胆固醇血症的基因型。
因此，这些动物的一个等位基因存在单倍体不足。所以它们的LDL-C升高，在高脂肪饮食下，升高得更高。平均在200 mg/dL到250 mg/dL之间。无论基线如何，我们都能够用我们在小鼠中使用的EDIT-401替代物，平均降低LDL-C超过90%。正如我刚才提到的，这在治疗后持续到三个月。所以非常兴奋能够在我们的小鼠和NHP研究中展示这种无论基线如何且持久的效果。
你们计划在年底前获得概念验证数据——人类概念验证数据。能否带我们了解一下你们将如何实现这一目标的时间线？IND是否按计划进行？什么时候可能发生？患者什么时候可以……
所以，我们还没有决定或者说我不确定我们是做IND还是CTA。我们基本上正在开发并为我们创造一个可以做其中一个或两者的机会。我们的指导是在年中提交这些申请，我们将在年底前获得人类早期概念验证。
关于试验设计，你能分享些什么？
嗯，Dave，我们可以告诉你的显然是目标。目标是证明耐受性，特别关注肝脏。我们希望证明LDL胆固醇的显著降低，我们目前的目标人群是杂合子家族性高胆固醇血症（HEFH）患者群体。
关于LDL的显著降低，你能给我们一些你们需要看到什么才能继续推进该项目的感觉吗？我相信你心里有一个最低标准。也许你不想分享，但给我们一些感觉。
当然，你知道，为了推进这个项目，我们将在年底前获得早期概念验证。我们将继续。我们可能——我们确实预计在2027年初之后会有一些剂量递增。但我们的目标是在合理且耐受性良好的剂量下，看到一些指向非常有竞争力的方案的东西。我们希望开发一种比PCSK9药物更好的药物。
该项目的下一步是什么？第一次试验之后会进行什么试验？
所以到目前为止，我们的讨论主要集中在第一阶段的第一部分。我们如何扩大人群、扩大安全经验，我们会在适当的时候分享。但我们相信，基于我们看到的先例，我们实际上可以从1/2期进展到关键试验。
你能帮助我们阐述基因编辑在高胆固醇领域的机会吗？我认为投资者最常问的问题是，谁需要基因编辑解决方案来解决这个问题？哪些患者最适合？有多大比例的患者没有达到目标？这真的可以在哪里使用？
嗯，我们认为这种药物的早期机会将出现在对治疗有抵抗的患者中。我认为有两个非常重要的早期患者群体浮现在脑海中。那些是杂合子家族性高胆固醇血症患者。另一个是那些患有已确定的心血管疾病的患者。那些已经发生过心肌梗死或其他心血管事件的患者。仅在美国，这些患者就约有1000万。这1000万患者占所描述患者群体的75%左右，他们没有达到目标。
而现在的目标甚至并不那么雄心勃勃。目前，当前指南设定的目标是降至约70 mg/dL或更低。值得强调的是，这个目标实际上正在降低。我只想说这个目标正在降低。这很重要，因为我们相信，如果我们将在这些预测性动物模型中看到的结果转化到人类身上，这个目标是可以实现的。而且这个目标在欧洲已经有所调整。因此，欧洲的联合指南在去年最后一个季度刚刚发布和更新，实际上为患有已确定心血管疾病或处于极高风险组的患者设定了40 mg/dL或更低的目标。
进入这些人群需要什么样的目标产品概况？有多大比例的患者达到目标？持续多久？你必须将患者降至哪个目标？你认为什么不一定是理想的，但在商业上具有竞争力和成功的？
嗯，我们总体上认为，所以如果你实际查看标签等的发布方式，我们实际上认为实现70%到90%的降低对患者来说将是一个非常有意义的机会。我们实际上认为，结合肝脏耐受性，从概况角度来看也会非常好。我认为重要的是，除了标签和适应症之外，确保这种药物易于获取和使用也非常重要。
所以我们实际上正在追求一种易于使用的门诊输注。正如我已经提到的，利用脂质纳米颗粒创造的机会，它具有高度可扩展性，因此商品成本只是我们在细胞疗法中看到的一小部分，因此使我们能够提供一种不仅显著改变患者风险、对患者医疗系统易于使用，而且实际上为支付方和报销方创造显著且有意义的价值主张，同时为我们的股东创造价值的产品。
除了401之外，Editas接下来优先考虑哪些项目？过去，你们曾谈到针对其他细胞、组织或器官。Editas在这方面的管线处于什么位置？
所以我们没有分享很多关于管线的信息。我们公开的重点非常放在401上，但我们已经说过，我们继续优化我们在造血干细胞方面的工作，特别是为镰状细胞病和地中海贫血的治疗寻找一种体内编辑策略。我们实际上去年取得了实质性进展，但为了纪律——财政纪律和选择最快的概念验证路径，我们将LDL-R项目优先于HSC项目，这使我们的发现团队能够……
我忍不住要说，我从未遇到过说“我可以做得更好”的科学家。所以他们在那方面继续优化。然后，我们显然有我们的靶向LNP平台，我们用它来递送造血干细胞，还有针对其他细胞类型的额外项目，以及肝脏的额外项目，这些项目可以利用我们到那时将完成的重要平台验证，显然在适当的时候我们会分享更多。
在LNP平台方面，内部正在做哪些工作？你们在哪里进行创新，速度如何？
嗯，我们的创新实际上，实际上我要把这个问题交给Linda，因为我必须说，通过介绍，我对内部工作以及他们实际推动创新的速度印象非常深刻。但是Linda。
是的，我的意思是，我们的肝脏LNP，我们对EDIT-401平台非常满意。我们利用与Genovent [语音]的合作来确定我们的肝脏LNP，现在我们显然正在将其转移到生产中，以支持我们的首次人体试验。正如Gilmore所提到的，我们在内部拥有一种 proprietary LNP，我们一直在优化它，以到达肝脏以外的细胞类型和组织。HSC一直是我们的主要细胞类型之一，我们正在优化我们的靶向LNP用于HSC以及到达其他感兴趣的细胞类型和组织。
很好。也许有几个关于知识产权的问题。在与Broad研究所、加利福尼亚大学和弗吉尼亚大学的专利纠纷中，上诉法院去年发布了一项我坦率地说不理解的裁决。案件有任何更新吗？现在处于什么状态，接下来可能会发生什么？
简单说一下，很抱歉从维也纳大学说起。
抱歉，是大学。没关系，没关系。
但重点是，我认为关键要素有几个。第一，干扰仅——仅限于我们从Broad、哈佛、麻省理工学院独家许可的部分基础IP。我认为这很重要。第二部分是，其他需要获取基础IP的人，需要基础PE [语音]，而不是受干扰影响的IP。从PTAB的角度来看，我们的理解是PTAB按计划进行。他们实际上应该给出自己的判断。
他们跟踪的是第二季度末或第三季度。这是标准指导。我们的信念是，基于上诉法院返回给他们的内容，他们真的只是在寻找关于他们结论的更有力的书面说明。但我们仍然非常乐观，结论将有利于Broad，因此也有利于我们自己。
过去，Editas曾将其IP许可给CRISPR领域的其他参与者。我们是否应该期待未来有更多这样的许可？
我们确实预计会有，是的，正如我所说，人们既需要干扰之外的基础IP，也需要干扰范围内的基础IP。因此，我们预计将继续看到那些将推出产品的公司获得许可。
再问几个公司方面的问题。在制造方面，这显然是基因治疗和基因编辑领域的一个重要话题。你们计划如何制造？
所以我们实际上使用了一个精心构建的外包模型。我们组织内部有很多非常资深的人才。我们能够外包LNP制造的原因是，在很多方面，它已经变得，我不想用“商品化”这个词，但实际上尽可能接近商品化。所以这使我们能够灵活，能够很好地管理成本，并能够利用大量经验。而且说实话，我认为疫情带来的唯一好处是验证了制造LNP或与信使RNA结合或联合信使RNA的方法。
所以我认为这创造了大量的人才、专业知识和技能，我们可以以最好的方式利用这些，同时真正控制成本等。
就你们的管线和工具箱而言，你们觉得你们现在拥有所需的所有技术吗，还是有任何需要从外部引入的技术？
所以我先开始，然后交给Linda。我认为我们实际上拥有一套非常强大的技术。我认为关键的事情，有些事情人们低估了，就是我们拥有多少专业知识。很多人谈论CRISPR，但我们组织内部的专业知识只有少数几家CRISPR公司拥有，这真的很重要，因为将CRISPR从一种工具转变为一种极其有效的治疗方法的专业知识确实非常庞大。我们内部拥有这些，对此我们非常满意。
我认为我们对我们的LNP和递送技术非常满意。但这并不是说我们永远不会向外看。
是的。我的意思是，我想从两个方面来考虑，有效载荷部分和递送部分，在这些方面，你知道，我们在如何编辑和如何设计我们的 cargo 方面有很多资产。所以我们对技术的这部分非常满意。此外，在递送方面，我们有用于到达肝脏的递送技术平台，也有用于到达肝外组织的递送技术平台。所以我们觉得我们处于一个非常好的位置。
你们会考虑授权引进或收购另一个候选药物吗？利用你们的内部专业知识来评估外部候选药物并将其引入内部，还是你们觉得401已经有足够的进展，这不是一个考虑因素？
嗯，我想说的是，永远不保持开放的心态是愚蠢的。我认为我们对这些工具、能力和我们拥有的资产非常满意。但我可以告诉你，Linda和我，我可以代表我们两个人说，我们有一个历史，就是确保我们将我们的资源、专业知识和资金投资于最好的产品。我认为这是最好的说法。显然，当机会出现且合适时，这是我们会考虑的事情。
我们永远不会排除合适或有意义的资产。而且我要说我们对我们的资产非常，怎么说呢？不情绪化。我们对使命充满热情，但对资产不情绪化。
能否提醒我们你们的现金余额和现金 runway 的指导？
是的。我们的现金 runway 延伸到2027年第三季度。我们的现金余额，我们将在下个季度分享。所以我认为在那个时候更新会更合适。但我认为我们在2025年底有6500万美元。
完美。关于Editas和即将到来的里程碑，还有什么我应该问但没问的，你们想今天传达的吗？
我认为关键是我们对我们的领先资产所处的位置感到非常高兴和兴奋，原因有几个。首先，我们相信它具有潜在的变革性。其次，在很多方面，它将CRISPR编辑带入了几个领域，通过使用增强，它可以真正实现机制上的差异化。我们实际上相信，通过创造90%的低密度脂蛋白胆固醇降低潜力，它将在疗效上有所不同，这可能真正改变结果。
而且它还将CRISPR推向了一个流行人群和公共卫生价值主张更大的领域，而传统上我们处于罕见疾病领域。所以我认为这非常令人兴奋。我认为另一个令人兴奋的部分是，它有力地验证了我们三年前制定的策略，即使用CRISPR编辑来做只有CRISPR才能做的事情，通过进行非编码编辑来功能性地上调疾病缓解或拯救蛋白。
而且我们对公司的文化以及它以非常有效、高效、纪律严明和财政纪律严明的方式执行，真正专注于尽快获得概念验证并为患者创造价值也感到非常满意。
太好了。时间差不多了。我要感谢你们参加会议。谢谢。
谢谢。
谢谢。
完美。