Peter Blume-Jensen（总裁兼首席执行官）
身份不明的发言人
Marc Frahm（TD Cowen）
好的。感谢参加第46届年度TD Cowen医疗健康大会。我是TD Cowen生物科技团队的Marc Frahm。非常高兴接下来的环节由Acrivon Therapeutics的首席执行官兼总裁Peter Blume-Jensen带来，我们将主要讨论他们的领先项目CHK 1 ACR-368，同时也会简要介绍其后续管线。Peter，或许我们可以先从比项目本身更高层面的内容开始。
您能否介绍一下AP3平台，它是什么，以及这个平台如何贯穿从靶向发现、先导化合物优化到最终临床试验开展的整个过程？
好的。谢谢。也感谢今天邀请我们来到这里。我们拥有一个基于蛋白质组学的精准医疗平台，由生成式人工智能驱动。我们以不同的方式使用它，关于AP3平台及其用途，我们可以专门用一整天来讨论，但我们目前专注于利用它推动我们的临床资产走向获批，同时也用于药物发现。我们刚刚将首个内部开发的双WEE1/PKMYT1抑制剂推进至临床，该抑制剂旨在实现卓越的单药活性。这些都是该平台的一些成果。它基于无偏倚评估药物如何作用于细胞内的信号通路，然后你可以根据最佳通路效应设计分子，也可以设计成抑制驱动细胞存活的通路等等。因此，这是一种基于通路的方法，我们现在正将其应用于我们的两个临床资产和临床前管线。
好的。或许我们具体谈谈ACR-368。上周，你们向临床界展示了最新数据，并在ESGO会议上与他们进行了回顾，随后还举办了面向投资者的关键意见领袖（KOL）活动。您认为那次会议的主要收获是什么？以及，您认为投资者对ACR-368的潜力有哪些遗漏或误解？
好的。感谢提出这个问题。事实上，我这里有一张幻灯片可以展示。上周在ESGO会议上，我们有一个出色的专家小组，他们的信息在这里显示。Coleman博士、Eskander博士、Domenica Lorusso博士和Brian Slomovitz博士，他们是过去30年子宫内膜癌和其他妇科癌症领域许多指南变更疗法的领军专家。基本上，该小组对我们的数据表达了非常强烈的热情，特别是我们观察到的领先资产ACR-368（我们的双CHK1、2抑制剂）在一种最高未满足需求的癌症类型——浆液性子宫内膜癌中的令人印象深刻的临床活性。
这种兴奋的原因——哦，这里少了一张幻灯片。好吧，那我就直接说。这种兴奋的原因是，浆液性子宫内膜癌占子宫内膜癌所有死亡率的50%。它极具侵袭性。大多数病例存在P53突变和PMMR。因此，治疗选择非常有限。免疫疗法的获益有限，而免疫疗法实际上是由Eskander博士和我们的首席医疗官Mansoor Mirza通过两篇背靠背发表在《新英格兰医学杂志》上的论文引入的新一线疗法。
在二线治疗中，Vicky Makker开展的KEYNOTE-775研究显示，帕博利珠单抗联合凡德他尼在二线及以上治疗中的缓解率为15%。实际上，除此之外主要就是化疗。例外情况是一小部分患者可以使用HER2靶向药物，即HER2 3+的患者，这是获批的适应症。但除了这一小部分患者外，真的没有什么可以提供给这些患者的。而我们的药物在这种极其致命的癌症类型中非常非常有效。患者的生存期最短。总生存期仅约为三年。但正如我所说，虽然其发病率较低，但却占死亡率的约50%。
因此，这种子宫内膜癌类型是所有子宫内膜癌类型中导致死亡最多的。我认为社区和投资者可能没有充分认识到浆液性子宫内膜癌未满足需求的严重性。因此，我鼓励大家观看我们的网络直播亲自了解。正如我所说，专家们表达的热情非常非常强烈。这就是我要说的。
好的。您在回答中已经有所涉及，但能否介绍一下一线、二线、三线的标准治疗方案？因为我认为很多投资者在这方面的困惑在于，他们通常没有对子宫内膜癌做过太多研究。
好的。是的，很遗憾我错过了一张能清晰展示这一点的幻灯片。它在我们的演示文稿中，但我看看是否可以弥补一下。但基本上，正如我所说，美国每年约有14,000例子宫内膜癌死亡病例，其中约8,000例是浆液性子宫内膜癌。现在，对于所有III、IV期局部晚期患者，一线治疗是免疫疗法联合铂类化疗，这是由Eskander博士和Mirza博士引入的。在那之后，这确实是一种革命性的治疗。大约20%至25%的子宫内膜癌患者存在错配修复缺陷（MMR），他们从免疫疗法和化疗中获益巨大。因此，我们基本上看到了治愈的可能。这在子宫内膜癌治疗中是一种革命。大约75%的患者会进展，其中约50%，专家小组也提到了这一点，约50%在二线时已经是浆液性癌。而且针对浆液性亚组的研究很少。正如我所说，它往往存在P53突变，且极具侵袭性，中位无进展生存期（PFS）也约为3.4个月。因此，到目前为止，我们在试验中观察到的患者活性是相当惊人的。
标准治疗是对8%至10% HER2 3+的患者使用HER2靶向治疗。一些医生也会对HER2 2+的患者使用，这部分患者约占15%，但这并未获批，只是在NCCN指南中有提及。除此之外，对于这一人群，实际上只有单药化疗，真的没有其他选择。有一些新兴疗法。显然，抗体偶联药物（ADCs）受到了很多关注。但我们认为，我们不仅在浆液性子宫内膜癌二线和三线治疗中约50%的缓解率方面具有竞争力，而且安全性特征也很有利。我们没有观察到间质性肺病等不良事件。稍后我有一张幻灯片会讲到这一点。我可以快速过一下数据。
好的，好的。嗯，我接下来想问的是，在深入讨论数据之前，您是否想谈谈子宫内膜异位症的诊断趋势？因为我认为这与许多其他肿瘤也有所不同。
基本上，常规病理学是对子宫内膜癌进行亚型分类。因此，通常通过常规H&E染色，根据其是否为浆液性、子宫内膜样、癌肉瘤、透明细胞等进行分型。因此，这是常规评估的一部分。因此，在某种程度上，它可以用作谱系生物标志物，我们已经发现，如果是浆液性癌，对药物的敏感性非常非常高。
是的。或许您想回顾一下数据，因为我认为这已经足够[讲话重叠]
是的，我想我需要快速过一下。这是基于我们正在进行的注册意向2期试验的分析。首先，这里看到的是ARM 1，这是我们的OncoSignature试验，这是基于蛋白质的功能性生物标志物驱动的试验，我们前瞻性地预测对ACR-368的缓解或获益，我们观察到44%的确认缓解率。在分析时，有两例未确认。我们看到生物标志物或OncoSignature是有效的。这包括所有亚型，不仅仅是浆液性，这是一项全人群研究，我们只是说如果患者的OncoSignature阳性或生物标志物阳性，我们预测其能从ACR-368中获益。
我们还通过我们的平台发现，如果患者对ACR-368耐药，超低剂量吉西他滨（ULDG）可以增强ACR-368的敏感性。我们已经看到了一些迹象。但我们基本上完成了ARM 2，并达到了我们的目标，即进行评估。这是一个探索性队列，而ARM 1是注册意向队列，旨在评估ULDG是否有作用。但对该正在进行的试验的进一步分析揭示了我们在浆液性患者中看到的非常非常显著的缓解率。
这是我们试验中的所有患者，浆液性与非浆液性。首先，你可以看到，正如我所说，浆液性亚组实际上占所有患者的相当大比例。在二线和三线治疗中，约35%至40%是浆液性癌。我们看到，无论生物标志物状态如何，我们有大约50%的确认缓解率，你可以看到缓解的深度。我们有确认的缓解。根据这里的瀑布图，我们还有非常非常深的缓解。因此，显然，浆液性是一个非常非常敏感的亚型。我们认为，与新兴疗法相比，这是一个非常有竞争力的缓解率。我们知道的唯一一个在缓解率上接近这一水平但并非专门针对浆液性癌的是哥本哈根Genmab公司的Rina-S，其缓解率接近15%。它是一种ADC，但除此之外，我们不知道其他ADC的情况。它们的缓解率往往在30%左右。因此，这在子宫内膜癌，特别是浆液性亚型中是一个非常有竞争力的特征。
这必须与非常有利的安全性特征相结合。我们只观察到血液学不良事件。它们是短暂的，并且是基于机制的，针对分裂细胞。髓系祖细胞会受到抑制，但通常在初始周期中出现。这是一种实验室异常。除非出现发热性中性粒细胞减少症（这里显示的比例非常小），否则患者没有任何症状。这显然也与其他类型的药物形成鲜明对比。我们明显没有观察到其他疗法中常见的所有严重不良事件，如胃肠道毒性。我们没有胃肠道毒性、可能导致5级事件甚至死亡的间质性肺病、口腔炎、眼毒性和周围神经病变等。因此，总体而言，获益风险特征、缓解率在二线治疗中非常有竞争力，正如我提到的，标准治疗的缓解率约为15%，PFS为3个月。
我们的疾病控制率和临床获益率在超过16周时为65%。因此，三分之二的患者有超过16周的部分缓解、完全缓解或疾病稳定。因此，它的对比非常有利。
基于此，现在你们正在增加ARM 3。能否介绍一下ARM 1、2、3的区别，以及特别是ARM 1和ARM 3的假设有何不同？
或许我可以用这个来说明。基本上，基于在浆液性子宫内膜癌中观察到的高缓解率，你可以看到我们现在有三个队列。我们有ARM 1和ARM 2，其中ARM 1是注册意向队列，ACR-368单药治疗，基于生物标志物阳性。生物标志物基本上预测是否存在对CHK1、CHK2的依赖，即它们是否驱动DNA修复。我们已经证明它是有效的。我们有几个前瞻性分析。正如我所示，我们这里的缓解率超过40%。这包括所有子宫内膜癌亚型，且允许最多三线既往治疗。
在右侧，你可以看到——正如我提到的，ARM 2是探索性的，基本上已经完成。现在我们想评估当患者对ACR-368耐药时，ULDG的作用，这也是我们通过EP3平台发现的。但在右侧，我们有新的队列，实际上我们现在已经开放并扩展了该试验，无需治疗前肿瘤活检。进行全球扩展非常容易。因此，我们现在正在欧洲四个主要国家快速启动研究中心。我们预计在今年第四季度初完成多达90名患者的入组。这是一项效力充足的研究。我们实际上认为，如果缓解率能保持在一定水平，更早的中期读数将非常有信息量，显然，我们正在与FDA进行积极对话。
好的。您刚才提到了治疗前活检的重要性。或许，我们已经看到了ARM 1和ARM 2的入组速度。但由于ARM 3不需要治疗前活检，我们应该如何看待其入组速度？
这有巨大的影响。在欧洲，特别是对于我们的OncoSignature这种新型生物标志物，非常困难。它是基于三种蛋白质的生物标志物，对其进行定量读取，并且需要达到最低阈值。当它们超过该阈值时，正如我们在欧洲所展示的，就存在对CHK1、CHK2的依赖，引入这种生物标志物方法和伴随诊断非常耗时。因此，能够将浆液性作为谱系生物标志物，基本上子宫内膜癌的一种类型，告诉我们当患者患有浆液性子宫内膜癌时，他们非常敏感，这是一个巨大的优势。因此，这使我们能够非常非常快速地入组。是的，你可以看到我们预计在今年第四季度初完成入组。ARM 1也在积极入组，而且仅在美国进行。但我们确实需要治疗前肿瘤活检。保留ARM 1的价值在于，首先，OncoSignature是有效的，生物标志物是有效的。我们允许最多三线既往治疗。治疗线数越多，患者和医生就越愿意接受治疗前肿瘤活检。此外，它包括所有组织病理学类型。因此，在某种程度上，这是我们标签机会的扩展。
所以，是的，您提到了ARM 1和ARM 3——
——都具有注册意向。
是的，都具有注册意向。
是的。
您认为这些队列需要显示什么样的疗效才能支持加速批准？两者的标准是否相同？是否因为患者人群规模较小而有所不同[讲话重叠]
对于浆液性子宫内膜癌，标准几乎是相同的——对于接受最多两线既往治疗的浆液性子宫内膜癌患者，我们认为在我们现在进行的前瞻性入组中，即使缓解率有显著下降，仍能与标准治疗有非常显著的差异。事实上，我认为我们的——是的，我们这里的置信区间下限是33%。因此，结合有利的安全性特征，这显然比约15%的标准治疗好两倍以上。因此，即使缓解率有所下降，特别是随着我们纳入更多患者和获得更窄的置信区间，我们认为仍然很容易达到标准，比如35%左右的缓解率。我们已经看到的缓解持续时间也是如此。在ARM 1中，情况类似，特别是在跨亚型的最多三线既往治疗中，因为那里的缓解率也相似，同样如KEYNOTE-775研究中观察到的约15%。
您刚才提到了这一点。但显然，除了缓解率，您认为还需要显示什么样的缓解持续时间？
二线浆液性子宫内膜癌的缓解持续时间约为3.4个月。同样，这是Vicky Makker的KEYNOTE研究。当时的患者甚至没有接受过既往免疫治疗，因此他们的治疗线数较少，而缓解持续时间为3.4个月。因此，我们看到超过16周的临床获益率为65%，因此缓解持续时间也相似，接近6个月。因此，我们认为这对于——我们认为对于用该数据提交申请是非常非常足够的。
好的。在ESGO会议前后的关键意见领袖（KOL）对话中，您刚才提到了监管标准。但是，商业采用标准与监管标准有何不同（如果有的话）？
再次强调，这是最高的未满足需求。我认为专家小组中的治疗医生表达的热情是因为，当你面对一名浆液性癌患者时，他们从新的一线免疫治疗和铂类化疗中获益有限。因此，我认为采用率应该会非常非常积极。再次，我鼓励大家去听一下专家小组的讨论。事实上，在小组讨论中，有人特别问到，如果数据在一定程度上保持，您会将这种药物用于多大比例的患者？
他们提到在二线治疗中至少75%，在三线治疗中100%。75%可能是因为在二线治疗中通常会给予HER2 3+和2+患者HER2靶向药物。这就是为什么我们允许最多两线既往治疗，以便我们可以在那之后介入。事实上，我们要求如果患者是HER2 3+，则必须接受过HER2靶向药物治疗。此外，有人问到二线和三线治疗中浆液性癌患者的比例是多少。大约是50%。就像死亡率占比一样，他们是进展的患者。错配修复缺陷（DMMR）患者接受一线治疗，其中许多人似乎正在被治愈，这对患者来说是个好消息。
好的。因此，如果在未来一两年内，随着入组和数据读出，你们达到了这些标准，那将是加速批准，对吗？那么，从3期确证试验的角度，你们需要做什么来最终支持——
因此，我们已经基于我们的协同作用提交了3期试验的方案设计和统计分析计划（SAP）。我们观察到，在同源小鼠模型中，将ACR-368与免疫疗法联合使用可产生完全缓解和永久性免疫记忆，这既有强有力的理论依据，也有数据支持。因此，这是临床前数据，但有很多理论依据，也有许多其他外部研究，特别是关于ACR-368的研究。因此，我们认为这种协同作用可以用于一线——用于进入所谓的维持治疗——转换维持治疗，即在一线免疫治疗联合6个周期（每周期3周）的化疗后，将免疫疗法与ACR-368联合使用。因此，在那之后有一个漫长的维持阶段，我们认为在这个阶段，与ACR-368联合使用将显著增加获益。
还有非常强的协同作用。同样，有临床前研究和外部实验室以及我们自己的磷酸蛋白质组学数据显示，与拓扑异构酶1抑制剂（大多数ADC的主要有效载荷）有协同作用。专家小组还提到，一旦使用过含有该有效载荷的ADC，就不能再次使用，因为会产生耐药性。
有趣的是，对拓扑异构酶1的耐药机制实际上是CHK1、2检查点。因此，这是一种合成致死的机会。因此，当你用拓扑异构酶1抑制剂治疗时，会激活由CHK1、2驱动的DNA修复。因此，这是一个脆弱点。因此，一旦出现耐药性，你可以用ACR-368进行治疗。但我们也看到了协同作用。因此，这也为二线一线治疗机会打开了大门。我们尚未为此设计方案。但这是另一个机会。
在你们已经提交的主要方案中，我想知道，在实践中，它如何能够作为ARM 1或ARM 3的确证试验。那么——是的，这些是在二线中并行进行的不同假设。
是的。因此，确证试验基本上最终是为了标签扩展，向更前线推进。因此，我们基于免疫疗法提交了方案。当我们提交时，我们还没有浆液性癌敏感性的见解。因此，有了这一见解，我们可能会修改方案，首先对浆液性亚型进行分层测试，然后是全人群。我们专注于错配修复正常（PMMR）患者，即75%至80%从免疫治疗中获益最少的患者，并从联合治疗中获得提升。
是的，因为一线标准治疗包括PD-1疗法。那么，为了支持启动该试验，从安全性角度你们需要做什么？因为截至今天，你们还没有在PD-1治疗的基础上使用ACR-368。
是的。正如你所看到的，不良事件完全不重叠。这不是免疫治疗中看到的不良事件。因此，不良事件完全不重叠。但我们设计了安全性导入期，随后是实际的3期维持试验。方案就是这样设计的。
好的。那么启动该试验的关键因素是什么？
因此，我们已经公开表示，我们将在年中做好试验准备。你可以想象，对于像我们这样的公司，我们也在与大型制药公司就此类试验进行谈判，因为涉及的患者数量很多。这就是我现在能说的。但显然对此有浓厚的兴趣。
好的。我们的时间快到了，所以或许我们转向更深入的管线，ACR-2316，即WEE1、PKMYT1资产。您能否简要概述一下该双WEE1、PKMYT1抑制剂1期试验的最新情况？
好的。感谢提问。这是我们基于EP3平台设计的化合物，特别是基于最佳通路效应。我们发现了强效WEE1抑制的主要耐药机制，这是由PKMYT1驱动的。或许并不奇怪，我们可以基于磷酸蛋白质组学数据和活性读数看到这一点。因此，基于此，我们构建了不仅能强效抑制WEE1，还能以平衡的方式抑制PKMYT1的能力。目的是实现卓越的单药活性。
此外，基于通路见解，我们能够优化先导化合物，从而激活PLK。PLK1是有丝分裂的驱动因子。它对有丝分裂的执行至关重要。我们实现了所有在研的WEE1和PKMYT1抑制剂中最强的肿瘤细胞死亡——促凋亡肿瘤细胞死亡。我们的公司演示文稿中有所有这些数据。到目前为止，在所有测试的模型中，我们都看到了完全缓解，这是我们在临床基准竞争对手中没有看到的，并且很高兴这已经在剂量递增期间转化到了临床。这是更新的演示文稿吗？哦，是的。它有效。它有效。哦，抱歉。已经在做——所以这是我之前寻找的关于未满足需求的幻灯片。让我们前进到——
[无法辨认]
好的。如果你能前进，我们已经看到的是，这已经转化到临床，在以前对WEE1抑制剂或PKMYT1抑制剂不敏感的肿瘤类型中具有活性。在一项研究中可能有一个例外，有一名缓解者，我们的EP3平台预测我们会在小细胞肺癌和鳞状非小细胞肺癌中看到敏感性。在剂量递增期间我们已经看到了这一点。哦，所以你转向了，如果你去——
你想——这是完成的幻灯片。你只是想看看这个还是——
不，我想前进。所以我能用——是的，好的。不知为什么它不工作。哦，是的，它工作了。好的，我拿到了。谢谢。所以让我们转到那个。不，这不是正确的演示文稿。好吧，没关系。因此，正如我所说，我们已经在肺癌等肿瘤类型中看到了非常非常强的活性，而其他WEE1抑制剂在这些类型中并不敏感。在120毫克及以上的活性剂量下，剂量递增期间的疾病控制率已经达到80%。此外，我们有20名患者中有9名出现肿瘤缩小。因此，我们对这种单药非常兴奋。
好的。
在所有肿瘤类型中。
您开始将观察到的临床活性与那些至少针对两个通路之一的其他分子进行比较。能否从生化角度谈谈WEE1通路的通路参与水平，以及PKMYT1相对于那些被激活的通路的参与水平？
好的。
——正在被激活。
因此，我们在ACR和[无法辨认]会议等场合有几篇海报，展示了对WEE1的强效靶向抑制、对PKMYT1的平衡抑制，以及通路抑制导致更强效的促凋亡肿瘤细胞死亡生物标志物、药效学生物标志物等读数。这是一个非常非常强效的分子。它具有高度选择性。因此，我们在那里也有非常理想的不良事件特征。我们基本上只观察到中性粒细胞减少症——短暂的中性粒细胞减少症，这非常令人鼓舞。显然，我们对此非常兴奋，这也为肺癌活性带来了许多联合和单药机会。
您提到了在剂量递增早期观察到的一些活性。能否介绍一下目前计划进行扩展研究的重点肿瘤类型？
好的。
或许可以说明一下，我认为今年晚些时候会有数据更新。请说明投资者应该如何看待患者数量、随访等情况。
好的。我们已经非常快速地开发了两种每周口服给药方案，并且基于骨髓中骨髓抑制的机制性短暂不良事件，我们也在研究双周给药方案。如果你采用两天给药的方式，我们认为骨髓每14天会恢复。正如我提到的，中性粒细胞减少症是一种实验室异常。患者没有症状或其他不适。这确实只是驱动最大剂量的数字。因此，采用给药两天、停药12天的方案，通常在每个周期开始前进行常规血液采样，我们实际上认为可以更强烈地给药。我们现在正在研究这一点。
我们可能会——我们将扩展到三种方案中的一种，要么是两种每周口服方案之一，要么是我们现在正在确定的双周方案，用于我们认为具有独特敏感性的肿瘤类型，可能是肺癌，我们进入扩展阶段。基于我们看到的活性，我预计这将非常有意义。那里的未满足需求也很大，例如小细胞肺癌。我们的那名患者接受了超过13个月的中位生存期的多种免疫治疗、化疗和T细胞衔接器治疗。而且，我们在最后一线治疗后不久介入，并且在这两种肿瘤类型中都维持了相当长的时间。所以——
或许，我知道我们时间快到了，但能否快速说一下，今年早些时候，你们披露了下一个准备进入临床的靶点，即针对CDK11的资产。为什么CDK11是一个特别有吸引力的靶点？以及从现在到进入临床（IND）需要做些什么？
好的，谢谢。我们刚刚宣布了开发候选药物，也是通过AP3（Acrivon预测性精准蛋白质组学平台）开发的。它是一种强效CDK11抑制剂。据我们所知，这也可能是首个同类项目。肯定没有已知的临床项目。有一些临床前研究。它实际上是细胞周期的主调节因子。在所有CDK中，它对细胞周期进展的全局转录具有最广泛的调节作用，而CDK2、4、6等在细胞周期中具有更特定的作用。这是一个作用非常广泛的调节因子，我们现在正在[无法辨认]啮齿类动物研究中进行IND支持研究。到目前为止，我们看到了非常令人鼓舞的安全性，并计划在年底前准备好IND。
好的。不幸的是，我们超时了。
是的。
所以我们必须到此结束。但谢谢Peter，也谢谢所有在场或在线参与的人。
谢谢。谢谢。