Robert I. Blum（总裁兼首席执行官）
Fady I. Malik（执行副总裁，研发）
Jason Butler（Citizens JMP）
再次欢迎大家参加Citizens生命科学会议。接下来非常高兴Cytokinetics团队的加入，包括Robert Blum、Fady Malik和Sung Lee。很高兴你们能来。显然这是一个令人兴奋的时刻。几周前，你们的首款药物MYQORZO刚刚获得批准，令人惊讶的是，这并不是我今天的第一个问题。我真正想问的是关于非梗阻性肥厚型心肌病（nHCM）试验的结果，距离现在只有几周时间了。
那么，Robert，或许你可以先做个简短介绍，然后我们再进入问答环节。
当然。谢谢你，Jason。感谢你主持我们的会议，也感谢大家的到来。Cytokinetics正在势头上。我们正在做我们承诺要做的事情，而且进展顺利。我们最近召开了财报电话会议，并提供了最新情况。我们预计将在第二季度获得ACACIA-HCM研究的临床试验结果。这是一项关于我们最近获批的药物MYQORZO的研究，该药物已被批准用于梗阻性肥厚型心肌病（oHCM），现在也在非梗阻性肥厚型心肌病中进行研究。因此，这项关键的3期研究将于第二季度公布结果。
为什么这很重要？nHCM占肥厚型心肌病市场的另一半。最近的索赔数据分析强调，在美国，nHCM约占肥厚型心肌病确诊和有症状患者总数的50%。因此，虽然MYQORZO已被批准用于oHCM，我们认为美国至少有10万名患者有资格接受MYQORZO治疗，但nHCM也有类似数量的患者可以接受治疗。
在我们现已获批的oHCM领域，我们进入的是一个已有一款心肌肌球蛋白抑制剂的市场，即百时美施贵宝（BMS）的CAMZYOS。该药物表现相当不错。去年，其在美国和欧洲的销售额超过10亿美元，有望继续增长。我们带着MYQORZO进入这个领域，我们认为仍有超过80%的oHCM患者有资格接受治疗。BMS针对CAMZYOS在nHCM中开展了一项名为ODYSSEY的研究，结果差一点就成功了。不幸的是，该研究没有产生阳性结果。但根据已报道的情况，我们有理由乐观地认为，我们的ACACIA研究在第二季度可能会取得成果。如果结果阳性并获得FDA批准，除了在oHCM市场竞争外，我们还可能独占nHCM市场。因此，你开始理解，不仅成功的商业上市很重要，第二季度的临床试验结果对于我们所有利益相关者（包括股东）的业务来说也可能至关重要。
那么，Rob，正如你所说，CAMZYOS的ODYSSEY试验差一点就成功了。或许我们可以退一步思考。为什么人们会期望或认为心肌肌球蛋白抑制剂能在这一患者群体中发挥作用？或许我们可以从患者的角度来谈谈，梗阻性和非梗阻性肥厚型心肌病的病理有何不同？以及你认为心肌肌球蛋白抑制剂能在这一群体中发挥作用的原因是什么？
两者有相似之处，也有重要的不同之处。或许我的同事Fady更适合谈论这些。
是的，Jason，我的意思是，相似之处在于疾病的病理。心脏都有增厚，都有舒张功能障碍，都有过度的横桥形成，并且在非梗阻性和梗阻性两种形式中都有收缩过强。当你用aficamten这样的药物治疗患有这两种形式疾病的患者时，会有一些共同的效果。
你会看到NT-proBNP（一种心脏壁应力的生物标志物）下降。它反映了心脏的充盈压力有多高以及心脏壁所承受的压力有多大。在这两种情况下，NT-proBNP都会下降。在oHCM中，这强烈预示着运动功能的改善。在我们的oHCM 3期试验中，两周时NT-proBNP的下降是24周时运动功能改善的最具预测性的生物标志物。在nHCM中，你也会看到这些生物标志物下降。你还会通过超声心动图测量到心脏舒张功能的改善。因此，在这两种疾病中，你都能看到有助于功能改善的因素。
在nHCM中，没有需要消除的压力梯度，因此这可能会减弱治疗效果，这意味着运动能力的改善可能不会那么显著，但患者报告结局（PROs）不仅仅衡量最大运动能力。因此，总的来说，它们往往是衡量患者整体健康状况的更全面的指标。
很好，谢谢。Fady。现在我们能更具体地谈谈MYQORZO在nHCM中产生的数据，以及这些数据如何增强你对ACACIA试验的信心吗？
是的，我们在进行2期试验时非常谨慎。我们在2期试验中有两个目标。第一个确实是了解如何在nHCM中给药物剂量。在oHCM中，有两个指标用于指导剂量。一个是射血分数，它是心脏整体功能的衡量指标。使用心肌肌球蛋白抑制剂治疗后，射血分数会下降约5%至10%。另一个是oHCM中的压力梯度，它起到了护栏的作用。它首先下降，在某种程度上告诉你何时停止增加剂量。
oHCM的策略是最小有效剂量。我们知道在nHCM中没有压力梯度。因此，你实际上只是根据射血分数来调整剂量。在这种情况下，你真正能做的就是调整到最大耐受剂量。因此，在我们的2期试验试点中，我们招募了约40名患者，使用仅在射血分数为60%或以上时才增加剂量的滴定算法，研究了5、10和15毫克的剂量。这非常成功。我们没有出现治疗中断。射血分数没有出现大幅下降。我们没有患者（出现严重问题）。有少数患者不得不降低剂量，但没有人因此产生任何不良后果。因此，最大耐受剂量策略效果很好。从根本上说，我们能够在3期试验中采用这种策略。
BMS的CAMZYOS ODYSSEY试验未成功，[难以辨认]为我们思考试验设计提供了一个基准。你们在ACACIA试验中做了哪些与该研究相似和不同的事情？
嗯，我们使用了类似的结局指标。我们使用了KCCQ（堪萨斯城心肌病问卷）和峰值摄氧量（peak VO2）。从ODYSSEY试验中可以看出，这两个指标都受到了积极影响。它们没有统计学意义，但可能是试验设计方面的问题导致了这一点。例如，他们试验中的患者报告结局有异常大的安慰剂效应。我的意思是，KCCQ已在数百项临床试验中使用，我可能会将他们的安慰剂效应排在第99百分位。
ODYSSEY试验中存在的另一个问题是，他们在2期试验中没有机会试点他们的剂量。他们在2期试验中使用了一种不太成功的策略。在3期试验中尝试了不同的策略。大约20%的患者因射血分数低而不得不中断治疗。这是一个月的中断加上降低剂量，需要几周时间才能恢复到有效暴露水平。因此，在暴露的一致性方面存在问题。然后，他们招募的患者类型也可能存在问题。
所以我们做了一些事情，我们有经验，我们的团队自2019年以来一直在开展HCM试验。我们一直采取措施以避免陷入这些陷阱。因此，基于我们的试验实施情况，我认为我们有很大的机会。
我认为这就是华尔街、分析师和投资者常常忽视临床试验取得积极结果所需条件的地方。临床试验有设计，然后有实施。这些事情往往会被考虑，但实施可能被认为是理所当然的。
我确实相信我们团队的连续性、开展这些研究的专业知识、与这些中心和研究人员的合作、培训他们如何评估这些终点以及监测研究中可能需要质疑的异常值、确保患者经过适当筛选符合纳入标准以及通过核心实验室和其他活动对研究进行监督，这些都是能够使设计良好的研究成功或失败的因素。我确实认为，Cytokinetics通过这个团队、这些中心、同一个核心实验室以及类似水平的监督，已经证明了在REDDWOOD、SEQUOIA、MAPLE、FOREST、CEDAR以及现在的ACACIA等研究中，我们有能力按照设计开展这些研究。并且从实施的角度审查这些数据后，我们有信心研究实施与研究设计一致。
关于ACACIA再提一个问题。Fady，你提到了剂量。你能谈谈ACACIA中的滴定方案吗？第一，从方案的简单程度来看；第二，患者多久能达到最佳剂量；以及他们需要服用最佳剂量多长时间才能评估主要终点和次要终点？
当然。治疗算法非常简单。从最低剂量5毫克开始。每两周，可以根据测量射血分数的超声心动图结果增加剂量。射血分数高于60%，就增加剂量。如果在50%到60%之间，就维持当前剂量。如果低于50%，就降低剂量。所以我想每个人都能背下来，对吧？这非常简单。由于我们每两周增加一次剂量，患者在六周内就能达到目标剂量。终点在36周时测量，我们预计至少有30周的目标剂量暴露时间。这与ODYSSEY的设计有所不同，因为mavacamten的药物起始需要三个月才能考虑改变剂量。他们有更高的射血分数阈值来增加剂量，是65%。因此，在正确的时期达到剂量方面存在更多挑战。
是的，我想转到MYQORZO的上市情况。但在这之前，我认为谈论MYQORZO和CAMZYOS之间的差异非常重要。我认为真正令人兴奋且令人欣慰的是，自从你们设计这种药物以及我们看到第一批临床前数据以来，情况的发展符合你们的预期，对吧？你们寻找了一些非常具体的属性，这些属性转化为易用性。我们已经多次说过，在我们看来，MYQORZO具有更好的安全性和有效性特征。请给我们详细介绍一下差异，或者让我这样问，谈谈MYQORZO以及你认为该药物优化的属性有哪些。
谢谢。这样问更好。你想先开始吗？
我首先要说的是，我们为CAMZYOS的成功感到非常自豪，因为我们的科学家参与了它的最初发现，之后我们将该研究剥离给了一家名为MyoKardia的公司，该公司开发了mavacamten，这是在我们与MyoKardia的合作中首次构思的。在那之前，MyoKardia开发了这种药物，并被BMS收购。因此，作为创新的先驱，我们参与了这一类别的起源。话虽如此，作为创新的先驱，我们也在思考下一步的改进以及如何进一步开发药物以应对可能的其他市场机会。因此，我们的科学家发现了aficamten，并考虑到某些特性对其进行了优化。
基于此，作为背景，我想请Fady谈谈这些特性是什么，以及它们如何转化为临床研究并支持我们FDA批准的标签。
是的，在Cytokinetics，我们发明了肌球蛋白调节剂领域，包括激活剂和抑制剂。调节心脏功能的药物需要具备某些特性。这些特性是aficamten特意设计的，首先是浅暴露-反应关系。因此，当你增加剂量时，你希望效果逐渐显现。你不希望突然产生非常显著的效果，因为你是根据效果来调整药物剂量的，就像调整血压一样。你不希望血压因为单次剂量变化就从140降到90（语音）。这与效果的逐渐显现有关。这几乎必须通过经验来完成，因为我们没有很好的预测方法。因此，我们进行了大量的动物研究，通过不同的类似物来帮助表征这一点，从而得到了aficamten。
另一个是药物相互作用。人们正在服用许多不同种类的药物。你谈论的是一种调节心脏功能的药物，所以你希望它不受这些相互作用的影响。第三个与起效和失效有关。同样，你是根据效果来调整剂量的，有时你可能过量，你希望能够减少剂量。使用MYQORZO，你可以做到这一点。你不必中断治疗，只需降低剂量。这些确实是我们的主要目标。正如你所说，从1期、2期的数据来看，我们知道我们已经（语音）达到了那个特性。
FDA批准了MYQORZO，正如我们所预期的那样，其标签和相关的REMS（风险评估与缓解策略）计划说明了差异，MYQORZO和CAMZYOS有何不同？我宁愿不太多地谈论CAMZYOS，而是更多地谈论MYQORZO。但是MYQORZO获得了FDA的标签和相关的REMS批准，我们认为这为医生提供了易用性、便利性和灵活性，涉及在剂量增加阶段进行超声心动图检查的频率以及这些超声心动图检查可以进行的时间窗口，以方便医生和患者。
我们认为，无需进行药物相互作用监测减轻了医生、患者以及药剂师的负担，以及其他可能是我们标签和REMS所独有的内容，这使Cytokinetics能够像我们在1月份那样，在第三周将MYQORZO推向市场并进入渠道，并且能够为医生、他们的办公室和患者提供我们认为是针对这一机会的定制化体验。我们设计了所有的服务、所有的销售和营销活动，因为这是我们团队唯一关注的事情，致力于确保这种体验能够传达给市场。
那么你能给我们介绍一下上市的最初几周情况吗？你收到了哪些反馈？从运营角度来看，与你的计划和预期相比进展如何？
所以我想说，即使在市场上仅几周后，我们也可以说我们非常受鼓舞。我们正在关注商业 uptake的某些早期迹象以及我们所说的上市速度。首先，当REMS计划首次向医疗专业人员开放时，心脏病专家在短短几周内就有超过700人注册和培训，正如我们在财报电话会议上报告的那样，心脏病专家完成了REMS计划，其中许多人立即开始开处方。这些处方得到了处理，通过患者中心活动，患者在几天内就拿到了药物并获得了报销。
我们关注的是认知度水平。我们进行的市场研究显示，超过90%的认知度和教育得分表明市场正在等待MYQORZO。很多开处方的心脏病专家已经在“储备”患者，因为他们不是开一两个，而是立即给很多患者开了这种药，这也证明了这一点。我们能够通过患者中心如此快速地处理这么多患者并实现报销，这向我们表明，虽然我们仍然认为谈论这是关键绩效的重要衡量标准是谨慎的，并且我们认为这是心脏病学上市往往需要更快报销的原因之一。我们对早期能够如此迅速地让患者（尤其是商业保险患者）获得报销药物感到鼓舞。
话虽如此，我们有一个免费药物计划。我们预计处方和报销之间会有一些延迟，但能够尽快让患者获得报销是一个重要的速度指标，目前这一指标运行良好。因此，最初几周表明这次上市有了一个非常好的开始。我们尚未报告患者数量或处方的深度和广度，但我们将在第二季度的第一季度财报电话会议上开始报告这些数据。
我认为，从积极的角度来看，我们从最近的 earnings更新中了解到的一点是，这是一种不同的药物，在我们看来是一种更好的药物。你看到以前没有开过CAMZYOS处方的医生已经开始开MYQORZO了。你能谈谈从这类医生那里得到的反馈吗？正如你之前所说，仍有80%的oHCM市场尚未被心肌肌球蛋白抑制剂（CMI）覆盖。
是的。因此，我们将市场分为大约700名心脏病专家，他们占当前CAMZYOS处方的80%，以及另外2000名开过处方但可能不是常规开处方，或者已经停止开处方的心脏病专家。在最初的几周内，我们已经与这两类心脏病专家进行了高度接触。在这700名专家中，超过90%我们已经至少接触过一次，他们邀请我们到他们的办公室谈论MYQORZO。
正如你所说，我们还看到，即使在以前没有开过处方的地区，也出现了处方。这些数字很小，而且还处于早期阶段。但这令人鼓舞地表明，也许凭借这种差异化的标签和REMS，我们可能会在社区中看到 uptake，这最终对于充分发挥其潜力至关重要。我们必须向大约8000到10000名高容量或甚至中低容量的HCM药物处方心脏病专家证明，我们可以扩大这一类别并更广泛地渗透到社区中。早期迹象表明我们正在朝着这个方向前进。
很好。我知道我们只剩下一分多钟了。我真的想谈谈Fady之前提到的一点。你们确实是心肌肌球蛋白调节剂开发的先驱。你们还有另一种处于临床阶段的心肌肌球蛋白抑制剂，专注于更大的心力衰竭人群，即射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）。你能谈谈这种下一代化合物有什么不同吗？到目前为止在临床前看到的数据，以及为什么我们将看到的数据（包括ACACIA的数据）将为我们提供该药物未来潜力的信息。
好的。我们谈论的是射血分数保留的心力衰竭患者群体，这些患者的心脏与nHCM患者一样增厚。他们有症状，即心力衰竭症状，他们的NT-proBNP升高。他们本质上是一种非遗传性的肥厚型心肌病。他们的心脏增厚，在许多方面具有与nHCM患者相似的特征。因此，我们认为ACACIA试验的成功将帮助我们了解如何将这种机制应用于这一相邻的心力衰竭患者群体。
HFpEF（射血分数保留的心力衰竭）——美国有600万心力衰竭患者。其中约一半患有射血分数保留型，其中一部分（可能三分之一到一半）的收缩力增加，导致他们发展为心力衰竭。因此，我们在2期试验中希望确定这一人群。与nHCM相比，这是一个更异质的人群。因此，要了解哪些特征可以帮助我们定义这一人群，了解该分子的安全性。这是一个年龄更大的人群，身体更虚弱，我们在那里开发的药物ulacamten，在机制上与aficamten不同。这也为我们提供了一种新的方法来观察不同的——略有不同的机制，仍然是肌球蛋白抑制剂，结合在肌球蛋白上的不同位置，可能如何在未来转化为更好的药理学。
关于你的问题，这一切都与多年来一直存在的战略一致。在这种情况下，aficamten（MYQORZO）作为进入市场的楔子，针对集中的客户群体，我们作为一家新兴的生物制药公司，现在拥有商业业务，可以通过有限的销售和营销基础设施实现高投资回报，并为MYQORZO和oHCM、进而nHCM、再到晚期心力衰竭HFrEF和HFpEF铺平道路。因此，这与我们多年来阐述的战略一致，我们打算在我们开创并领先的这一生物学、科学和医学领域建立一个专业心脏病学特许经营业务。
太好了。我们时间到了。Robert，非常感谢你和团队的到来，接下来的几个月肯定会非常令人兴奋。
非常感谢。谢谢。
谢谢，Jason。