Barry Quart（首席执行官兼董事）
Andreas Argyrides（奥本海默公司）
好的。非常好。各位下午好。欢迎参加奥本海默第36届年度医疗健康生命科学大会。我叫Andreas Argyrides，是奥本海默的资深生物技术分析师之一。今天，我非常荣幸地邀请到了康乃德生物的首席执行官Barry Quart。
康乃德生物是一家处于临床阶段的生物制药公司，致力于通过其领先资产rademikibart（一种下一代、潜在同类最佳的靶向IL-4Ra的抗体）改变哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）的治疗。非常高兴今天您能参加我们的会议。
Barry，接下来请您开始介绍，如果时间允许，我们将在最后进行问答环节。
听起来很棒。非常感谢Andreas，很高兴今天能来到这里。感谢您提供这个机会。显然，我们首先要声明前瞻性陈述，然后我们将直接进入正题。
这是我们在rademikibart方面正在做和已经做的工作的大致宏观视角，如前所述，rademikibart是一种下一代IL-4受体α人源化单克隆抗体。我们已经完成了特应性皮炎和慢性哮喘的研究。我们在中国的合作伙伴——我们已将该产品在中国的所有权利授权给一家大型制药公司。他们已经完成了特应性皮炎的3期研究，目前正在进行慢性哮喘研究。因此，在这些背景下，我们正在针对哮喘和COPD急性加重这一非常新颖的适应症开展两项研究。我将向您介绍我们为什么对这个市场机会感兴趣，以及为什么我们认为rademikibart不仅适合治疗急性发作，最终还适合用于哮喘和COPD的慢性适应症。
首先从市场说起，美国有大量的哮喘和COPD患者，世界其他地区也有大量患者。这是一个全球性问题，由于吸烟史，亚洲和欧洲的患者数量肯定也很高。我们看到，这两种疾病中约40%左右的患者每年都会急性加重，有时一年多次，数百万患者因此最终进入急诊室或住院。但这只是冰山一角，因为您可以看到，哮喘急性加重的急诊就诊次数为100万次，而前往紧急护理中心和医生办公室的次数则是这个数字的数倍，因此有大量患者出现严重的急性加重。他们的治疗方式与30年前相同。该领域没有创新。没有生物制剂被批准或真正在该领域开发。欧洲的数字相似，正如我所说，这是一个全球性问题。
我们相信，有一种新产品拥有这个市场的巨大机会。我不会详细介绍IL-4本身的生物学特性，但我会谈谈rademikibart的独特属性，即其非常不同的结合位置和方向。我们靶向非常不同的表位，结合位置更靠近活性位点且结合更紧密，因此我们看到了我将在一分钟内谈到的显著不同的特性。
我还想指出，我们靶向的两种细胞因子IL-4和IL-13与呼吸系统问题密切相关，其中IL-13已被证明不仅直接导致肺平滑肌收缩，而且我们发现治疗的一个非常重要的组成部分是IL-13还会显著改变β受体激动剂的疗效曲线，使其效果降低。因此，我们研究的内容之一是我们如何影响这些细胞因子的作用。
但首先，谈谈我们的药物与Dupixent（度普利尤单抗）的结合差异，这种结合差异导致药物受体复合物的内化存在显著差异，这意味着细胞表面的受体更少。这也导致更高的周转率和更高的细胞凋亡率。这种内化差异、嗜酸性粒细胞水平的更高周转率导致了临床上非常不同的特性。当我们观察哮喘患者24周内的嗜酸性粒细胞水平变化时会怎样呢？
请记住，这些药物优先在嗜酸性粒细胞水平高的患者中发挥作用。我们的药物在嗜酸性粒细胞低至约150个时就开始发挥作用。Dupilumab（度普利尤单抗）则在300个左右及以上时才开始显示良好活性。但我们看到，Dupilumab（度普利尤单抗）——已有大量文献发表——会进一步增加嗜酸性粒细胞。您会看到大量患者的嗜酸性粒细胞水平非常高，而使用rademikibart时，我们实际上看到嗜酸性粒细胞减少，虽然不像IL-5药物那样显著，但确实有减少。我们认为这显然与差异性结合、由于内化导致的嗜酸性粒细胞周转率不同有关。
我要指出的是，这不仅仅是实验室异常。在FDA的FAERS数据库中，有近1000份针对哮喘患者的与嗜酸性粒细胞相关的严重不良事件报告与Dupilumab（度普利尤单抗）有关。我们应该不会有这种风险。
回到细胞因子对气道影响的作用机制。我们再次研究了β受体激动剂的活性、它们的作用方式，以及我们如何可能减轻我向您展示的细胞因子所导致的这种降低。我们在细胞培养中观察人类气道细胞时发现，在存在IL-13、IL-4的情况下添加rademikibart能明显改善气道功能，而使用Dupixent（度普利尤单抗）则没有看到同样的情况。
细胞培养固然不错，但观察人类气道切片时，这里显示的是强效β受体激动剂福莫特罗的剂量反应曲线变化。在这个肺切片中添加rademikibart，您会看到β受体激动剂的反应曲线向基线回归。因此，我们使β受体激动剂能够像应有的那样改善支气管扩张，但在这个实验中，我们发现Dupixent（度普利尤单抗）几乎没有效果，这非常令人惊讶，但显然也非常令人兴奋。因此，我们找到了另一家进行人类气道切片研究的实验室，发现了完全相同的情况，在这种情况下，添加IL-13后，您会看到福莫特罗的剂量反应曲线（较低的曲线），添加Dupixent（度普利尤单抗）没有效果，但在测试的任何剂量下添加rademikibart，您都能看到β受体激动剂支气管扩张的明显、统计学显著改善。
因此，我们相信，在这种特定的疾病状态下，我们的药物与Dupilumab（度普利尤单抗）具有非常不同的特性。这可能与之前在慢性哮喘中进行的2b期研究的临床观察有关。这是接受rademikibart治疗的患者第一秒用力呼气量（FEV1）改善的情况，总体改善程度远高于我们在其他生物制剂中看到的。但更重要的是，在第一周首次临床访视时，您看到通过FEV1测量的气道功能有高度显著的改善。通过家庭肺功能仪的数据，我们发现几乎所有的益处在给药后的第二天早上就已经观察到。因此，在不到24小时内，您就能看到气道功能的非常显著改善，这正是促使我们开始考虑治疗急性发作的原因，因为在这种情况下需要快速起效的药物。这只是不同产品和不同机制的气道改善比较。如您在最右侧所见，在进行同类比较时，我们看到rademikibart的改善最为显著。
关于起效时间，我发现Dupixent（度普利尤单抗）网站上的描述很有趣。他们能说的关于起效时间的最好表述是“有些人在短短3天内感受到症状改善”。考虑到他们有每日家庭肺功能监测，这告诉我他们没有同样快速的气道益处起效时间。
另一个差异化点是，在特应性皮炎中，我们进行了与Dupixent（度普利尤单抗）相同的试验：16周诱导期，每2周给药一次，然后将患者随机分配至每2周或每4周给药一次，持续研究剩余时间。您可以看到，在左侧面板中，无论是研究者评估还是EASI-75（湿疹面积和严重程度指数改善75%），每4周给药一次时，活性得以维持，实际上几乎有所改善。我们认为，基于皮下给药的药代动力学以及更高内化带来的益处，该产品可以很容易地每4周使用一次。细胞表面的受体在较长时间内较少，这使我们具有更长的持久性。您可以在这里看到，无论是研究者评估还是EASI-75，当Dupilumab（度普利尤单抗）尝试每4周使用时（阴影区域），您可以看到，在每个评估的左侧，活性明显丧失，而我们每4周给药时完全没有这种情况。
基于改善的特性和这种非常有趣的快速起效，我们启动了两项研究。一项针对哮喘急性加重患者，另一项针对COPD患者。这些研究正在招募患者。我们预计年中会有结果。这里的终点是治疗失败。我们发现，对于因急性加重进入急诊室或医院的患者，近一半的患者要么再次回到急诊室，要么在其他地方寻求医疗护理，因为他们要么没有好转，要么病情恶化，要么短期好转后再次急性加重。这一点在我们设计和最终确定研究方案时刚刚发表的一项研究中也得到了证实。这项研究由英国的研究人员进行，使用贝那利珠单抗来测试生物制剂是否对急性发作患者有益。
这里有两个重要的结论：我们看到患者在4周内出现非常显著的治疗失败，再次回到急诊室。顺便说一下，如果患者在4周内再次入院，医院不会再次获得付费。因此，他们有强烈的兴趣让这些患者保持良好状态，不再次入院。另一个结论是，我们看到4周时约45%的治疗失败率，与我们预期的非常相似。贝那利珠单抗在治疗急性发作方面确实没有益处；但随着时间的推移，新的急性加重有所减少。因此，这再次表明rademikibart在快速起效方面是独特的。如果我们能在几个小时内看到100毫升至200毫升的改善，并且在几天内肯定能看到，我们相信这将对患者的治疗过程产生深远影响，并有望让他们远离医院，避免需要额外疗程的泼尼松。
我们刚刚完成一项静脉注射研究，旨在通过立即将药物进入血液来进一步加快起效时间。我们已经完成了第一阶段，即观察静脉给药的安全性和药代动力学。我们发现可以非常安全地将该产品作为静脉推注给药。我们正在进行评估，样本量很小，只是为了观察哮喘和COPD患者的药代动力学、安全性，并收集FEV1数据。这些数据应该在本季度可用。目标是看看我们是否能比皮下给药更快地看到FEV1的改善。我们当然希望在几个小时内开始看到益处。
我们进行了广泛的市场调研。通过市场调研，我们发现对于尚未接受生物制剂治疗的患者，使用该产品治疗急性加重的偏好份额为40%至45%，这正是我们关注的患者类型。然后，这极大地激发了在患者急性接受药物后继续使用该药物的兴趣。75%的情况下，临床医生希望患者长期使用相同的药物。因此，拥有这种急性适应症不仅使我们基本上拥有一个完全开放的市场，没有竞争，因为批准用于哮喘和COPD的生物制剂在其说明书中都有警告，指出“不得用于治疗急性加重”。因此，在急性市场中不会有替代或潜在竞争。然后，拥有这种急性适应症对慢性业务的销售有显著的推动作用。
因此，我们非常兴奋地继续推进这一适应症。如前所述，我们预计年中会有急性数据，并且已准备好进入3期。我们已经与FDA就慢性哮喘的3期项目达成协议，一旦我们获得急性数据，我们将立即与他们会面。我们在中国的合作伙伴也将在今年年底完成3期研究。因此，我们相信慢性适应症的机会可以通过很少的额外工作来实现。急性研究非常快速且成本低得多。因此，总体而言，这是一个针对巨大市场的非常快速的机会，具有长期的独占权，可延续到2040年代初至中期。我们有足够的资产负债表支持我们实现这一目标。我们的现金可使用到2027年。展望未来的催化剂，有助于确定我们刚才讨论的一些临床观察的临床前研究，我们在今年初发布了这些数据。我们将在下个月获得静脉药理学数据，我认为这将非常令人兴奋。
然后，展望年中，我们应该会完成2期急性研究，并且该药物可能在年中至第三季度在中国获得特应性皮炎的批准。我们有重要的里程碑。根据我们的协议，还有约1.1亿美元的里程碑款项未支付，以及显著的分级特许权使用费。因此，我们对我们的合作伙伴在中国获得该药物的批准感到非常兴奋。
因此，我现在将发言权交回Andreas，很高兴回答问题。
谢谢。谢谢Barry。也许只有几个问题——也许——我不知道，可能根据时间有一两个。但是——您能从美元角度量化一下[技术问题]急性加重的机会吗？然后，在成功完成2期后，您对3期有什么想法？有什么要求？FDA有一些新的指导意见。一些想法会很有帮助。
好的，先生。我们进行了几轮市场调研。急性和慢性适应症的峰值销售额预测在美国和全球市场高达50亿美元。这是非常显著的市场机会，而且这还只是针对哮喘和COPD，不包括添加特应性皮炎适应症或IL-4Ra可能有用的任何其他适应症的潜力，Dupilumab（度普利尤单抗）显然有几个，但除此之外还有更多。因此，我们认为这是一个巨大的商业机会，而所需的投入相对适中，因为——关于您的第二个问题，对于急性环境，目前没有指导意见。没有药物被批准用于急性加重的治疗。
因此，这是一个我们处于前沿收集数据的过程，最终我们将与FDA坐下来，共同确定3期项目的内容。但明显的好处是，我们最多关注两周的终点。该机构将超过两周的任何情况视为新的急性加重。我们已经知道获得减少新急性加重批准所需的条件。因此，我们预计在2期研究中收集的数据也将关注FEV1症状等的急性影响。
因此，3期项目可能需要结合FEV1和头几周的治疗失败情况。短期研究大大降低了成本和时间。我们预计急性适应症的3期项目从开始到结束大约需要一年时间。对于慢性——我认为我们肯定需要两项研究，因为这是一个非常新的领域。另一方面，对于慢性给药，有中国的阳性3期数据，以及我们向您展示的全球2期研究数据（其中约66%在美国），我们可能只需要一些适度的桥接研究就能利用中国的3期数据，因为他们使用与我们相同的GINA指南进行治疗。
太棒了。不幸的是，我们时间到了。我们很想继续对话并了解更多，但我们会在适当的时候进行。
好的。
再次感谢您的介绍和回答我们的问题。至此，我们将结束会议，并很快进行后续交流。
非常感谢。感谢这个机会。
谢谢，Barry。