Shawn K. Singh（总裁、首席执行官兼董事）
Stacy Ku（TD Cowen）
下午好。欢迎参加TD Cowen第46届年度医疗健康大会。我叫Stacy Ku，是TD Cowen的生物技术分析师之一。我的同事Vishwa Shah也和我一起。今天和我们在一起的是Vistagen的首席执行官Shawn Singh。所以，感谢你今天来到这里，请开始吧。
太好了，谢谢Stacy。很高兴再次见到你和Vish，感谢你们邀请我们。能参加这个会议总是很愉快的。会议组织得非常好，我们很高兴能参与其中。首先，说明一下注意事项。众所周知，我今天会提到前瞻性陈述，所以请查看我们的SEC文件，了解与我们业务相关的风险的更多信息。
话不多说，我们直接进入正题。Vistagen是一家拥有开创性技术的公司，该技术主要是利用鼻子作为门户，基于神经回路实现不同的治疗效果。目前，作为一家公司，我们有五个资产是从pherine平台开发出来的，我们稍后会详细介绍。这五个临床阶段的候选药物在临床上都取得了一些成功；其中一个处于第三阶段，这是我们用于急性治疗社交焦虑障碍的主要资产。我们今天会花相当多的时间讨论这个，然后是另外四个，它们跨越不同的治疗领域，涉及大脑的不同区域，我们在探索性和试点研究中看到，这类新的候选药物如何能够非全身性地产生影响，除了起效迅速外，这确实是最显著的方面。所以这些都是非常大的市场机会，我们专注于这些领域，我们认为在不同的选择上有巨大的机会，不仅能够推动资产通过开发，而且如果我们能够获得批准，还能进入市场。
简单介绍一下pherine平台。其特点是它们是非全身性的，我们将微克水平的药物直接滴在鼻腔通道中称为化学感觉神经元的受体上。因此，目前 pipeline 中的所有资产都被配制成鼻腔喷雾剂，正是出于这个原因。这些受体和神经元只存在于鼻腔通道中。因此，饮用或任何其他典型的给药方式都不是真正有效的，只有直接作用于神经元的鼻腔喷雾剂才有效。我们试图以非全身性的方式激活神经元的受体，显然，我们正在处理的每个治疗领域的几乎每种药物之间都有显著的区别。你会最明显地看到这一点，尤其是在与社交焦虑障碍相关的最先进的项目中。
我们有一种资产类别，即使对于我们正在尝试处理的神经精神疾病和其他治疗领域，也不会渗透到大脑中。因此，滥用 liability 成为我们不必太担心的事情。我们不会将药物直接作用于阿片类、尼古丁、多巴胺受体，这些受体通常与当前一代药物的副作用和安全性问题相关。因此，基于pherine pipeline进入这些治疗领域的类别，护理标准有可能在长期内被显著颠覆。
在 pipeline 的顶端，我们有fasedienol，这是我们用于急性治疗社交焦虑障碍的鼻内药物候选物。这是在我们正在进行的第三阶段项目中，我们称之为PALISADE项目。神经精神领域的第二个资产是itruvone，用于治疗重度抑郁症。我们还有目前标记为pH15的药物，专注于改善精神疲劳中的精神运动和认知能力。
患者人群转向女性健康。我们的候选药物Refisolone（音译）是一种非激素、非全身性的方法，用于治疗非常大的女性健康疾病。首先用于与更年期相关的血管舒缩症状或潮热，以及经前焦虑障碍；我们在这两个适应症中都有积极的第二阶段研究。最后，在癌症支持治疗领域，我们有目前称为pH284的药物，用于癌症恶病质。
三个主要的pherine候选药物位于 pipeline 的顶端：fasedienol、itruvone、Refisolone（音译）。我们认为每个药物都在攻击这些非常大的市场中的次优治疗选择，社交焦虑障碍和重度抑郁症的治疗领域目前有数千万患者，在我们看来，他们没有得到当前治疗选择的充分服务。对于女性健康，这确实是一个根本性的转变。有了Refisolone，你有一种非激素和非全身性的按需（PRN）方法来治疗更年期引起的血管舒缩症状或潮热，就像社交焦虑障碍一样，给予女性对使用的自主权，根据病情（在社交焦虑障碍的情况下是障碍）对她们日常生活的影响来调整使用。
我们来详细谈谈fasedienol。这是一个非常大的市场。社交焦虑障碍的典型发病，从根本上来说，是在许多我们认为是普通日常社交和表现场合中对被评判、羞辱或尴尬的恐惧和焦虑。通常在青春期发病。平均持续时间约为20年。因此，很多人受到影响，仅在这个国家就有超过3000万成年人。这种障碍确实会损害患者日常生活中的许多方面。他们想要追求的事情，人际关系、工作机会、学术进步。这些事情，你真的需要有那种与他人打交道的信心。
fasedienol为这个领域带来了我们很久未见的乐观情绪。因为我们试图做的是给予人们对一种影响他们日常生活的疾病的自主权，这种疾病在现实世界的社交和表现环境中产生影响。fasedienol在几秒钟内——甚至在一秒钟内，基于将微克水平的剂量直接应用于神经元，鼻腔通道中的神经元受体投射到嗅球，然后到边缘系统杏仁核，能够消除人们在受到日常社交或表现场合刺激时产生的这些恐惧情绪。因此，快速起效非常关键。从我们所看到的情况来看，这些药物不会被全身吸收，所以不会被吸收或摄取到大脑中，并且能够拥有这样的产品特性，你不必整天担心副作用和安全性问题，在某些情况下，这些问题往往比潜在疾病更令人衰弱，这是很重要的。现在，在近1500名受试者中，我们看到了良好的安全性和耐受性，我们一直在研究每天最多使用六次的情况。因此，能够根据社交焦虑障碍每天对生活的影响方式进行调整，在感觉不到发病的日子里不使用。所以，如果你没有应对导致急性社交焦虑障碍的压力源，你不必整天、每天都让老式抗抑郁药留在体内。
我们建立PALISADE项目是围绕公共演讲挑战范式，所以我们再次试图消除与社交焦虑障碍相关的急性发作。公共演讲挑战设计为在四周内进行四次访问。第一次访问，只是筛选访问。第二次访问，受试者进来，这是一个基线设定访问，单盲。如果他们在第一次演讲中压力足够大，一周后他们会进入下一个阶段，他们以1:1的比例双盲随机分配到药物组和安慰剂组。第四次访问，只是安全访问。你使用一个称为主观痛苦单位量表的终点进行评估，你正在寻找差异，随机分配到治疗组与随机分配到药物组相对于第一次演讲中设定的基线的组间差异。所以这是每分钟的测量。在会议室环境中向一群陌生人进行五分钟演讲的每分钟，受试者会告诉评分者他们在该量表上的感受。例如，75分在0到100的温度计式量表上会比有点不舒服更严重。受试者会在演讲的每分钟对自己的感受进行评分。然后，再次比较随机分配的第二次演讲与第一次作为基线设定的演讲。
PALISADE 2研究，在我们进行的三项研究中，其中两项没有分离。其中一项分离了。分离的是Palisade 2研究。我们正在进行PALISADE 4研究。我马上会谈到这个。但PALISADE 2非常重要的是，当他们比较第二次演讲与主观痛苦单位量表上的演讲时，我们看到治疗组和安慰剂组之间有统计学上的显著分离。所以我们认为这项研究非常重要。我们认为这是有史以来第一项在第三阶段环境中使用公共演讲挑战治疗急性社交焦虑障碍的阳性第三阶段研究。因此，这是我们PALISADE项目的一个非常关键的里程碑。我们还查看了一些次要探索性终点。我们说，医生认为受试者第二次演讲与第一次相比表现如何，他们的统计也很显著。这是在CGII上。这是临床医生对受试者第二次演讲与第一次相比的表现评估。最重要的是，我们查看了患者的情况。患者怎么说？他们认为自己第二次演讲与第一次相比在PGIC上表现如何？这也是一个患者评分的量表，对我们非常重要，因为你总体上试图实现的是将自主权归还给受这种障碍影响的人。如果他们能够拥有这种自主权，并管理历史上对他们有问题的压力事件，那么你就在一个有潜力改变生活的环境中完成了一些事情。
我们也一直在非常仔细地研究，从所有其他研究中获得的经验如何影响PALISADE 4的执行？PALISADE 4在研究设计和终点方面是PALISADE 3、2和1的复制研究。不过最大的区别是，正如我们都知道的，在开发过程中做得越多，学到的就越多。所以虽然设计相同，但实际上并不完全相同，因为我们能够利用先前研究的操作、甚至方法学、分析方面的经验，使用人工智能和其他新兴技术，以及我们从试验执行中获得的所有最佳实践和人类经验。因此，PALISADE 4在规模、终点和设计方面是复制性的。我们预计，正如之前指导的那样，它也将在2026年上半年末公布结果。因此，如果PALISADE 4成功，那么它将以传统的两项试验策略补充PALISADE 2，我们认为这是通过监管途径推进的潜在方式之一。还有其他一些方式，我们可以马上讨论。当我们回顾所有研究时，我们看到的一个重要事情是，在PALISADE研究中，治疗效果非常稳定。这很令人鼓舞。你总是希望从研究中学习更多。什么能让你对药物效果有信心？安慰剂相关方面是否有可能掩盖药物效果？因此，我们看到研究中的治疗效果相似，但变异性与安慰剂效应相关，显然，我们一直非常关注如何在操作上或潜在的方法学或统计学上减轻安慰剂效应？
我们一直在关注的一件重要事情，一直回到之前的研究，这是我们几年前做的一项开放标签研究，近500名受试者，超过30000剂量。我们在这里看到的是它在现实世界中的效果如何？当人们在现实世界中处理情况，并在这些情况发生前使用我们的候选产品时，它是否会影响回避程度、参与程度、他们的整体恐惧和焦虑水平？首先，从安全性角度来看，对于一种精神科药物，它的安全性非常出色。在近500名受试者的研究中，除了新冠之外，我们看到的唯一发生率超过5%的治疗出现的不良事件是头痛。因此，正如我们之前指出的，该药物是非全身性的，这对于促成整体安全性非常重要。但同样，我们也探索性地研究了在Leibowitz社交焦虑量表上的情况？这是该领域的一个标准量表，像电影一样随着时间推移观察社交焦虑障碍患者在现实生活环境中的经历。是否有理由相信，人们使用它越多，在现实世界环境中获得的成功越多，他们就越有信心，结果就越好？所以我们在这个真实情况中简要看到的是，随着患者在现实世界环境中继续使用它，并且通常在焦虑诱发事件发生前使用，他们与基线相比逐月好转。因此，查看日记并真正了解他们的经历，这就是我们总体上试图做的。这就是我们如何改善患者生活。这就是我们如何在这个领域成为变革者，这就是人们在需要时使用它来控制障碍影响时的情况。看到这一点非常重要。
我只想谈谈FDA这个有趣的新默认选项，单试验，只是因为当你推进一个项目并围绕你认为药物如何起作用构建项目时，你会生成全面的数据基础，总是考虑数据的整体、证据的权重、风险收益计算。所以我们有一个非常全面的数据集，支持潜在的替代途径。看到这一点很好。我认为有趣的是，它与工作人员的快速审查奖金挂钩。我觉得这有点有趣。很多时候，你从机构高层看到的事情可能不会传到部门层面和工作人员层面。这似乎是一种自下而上的方法。所以看到这一点很令人鼓舞。
我只花一分钟，因为我知道我们想留出一些时间进行问答，但Refisolone，正如我之前向你提到的，是我们用于非激素、非全身性、快速起效的鼻内药物候选物，我们的主要重点是更年期引起的血管舒缩症状或潮热。随着我们继续看到女性健康领域的次优选择，特别是对于这个特定适应症，我们的团队对其潜力感到非常兴奋。那里有非常大的需求，尽管我们刚刚看到激素替代疗法的黑框警告被移除，这是另一件有趣的事情，高层的指示似乎传到了工作人员层面。我们认为这非常合适，因为它不仅是非激素的，这是关键，就像最近批准的一种药物一样，而且它也是非全身性的。因此，例如，关于肝脏 liability 的担忧，在我们这个资产的计算中似乎不会出现，并且能够按需使用（PRN）再次为受潮热影响日常生活的女性提供了自主权，让她们对潮热有一定的控制。所以这是一个我们很高兴能在今年上半年结束前达到能够获得机构批准进入第二阶段的项目。我们在第二阶段看到并已经公布的是，在一项第二阶段探索性研究中，我们看到潮热的数量、频率和严重程度都有所减少。所以这对于我们看到的推进这个项目的能力非常重要，无论是我们自己还是与女性健康领域的合作者一起。
用于重度抑郁症的itruvone将结束讨论。itruvone是另一种新型快速起效、非全身性的pherine候选产品，我们认为它对重度抑郁症的治疗具有变革性潜力。我们在研究中看到的，在进行的第二阶段研究中，非常令人鼓舞，你有机会将微克水平的药物直接作用于受体。我们需要激活，以便能够通过嗅球神经元投射到与抗抑郁作用相关的大脑区域。在这里，第二阶段的研究显示，6.4微克剂量具有非常快速的起效效果，并随着时间的推移持续存在。同样，我们说的不是毫克，不是像Advil那样的200毫克，这是微克水平，并且在八周的研究期间，安全性非常好。所以这是一个我们认为需求很大的适应症。当然，有很多机会在推进，但我们在这里看到的是与以往推进的所有药物都有显著区别。但是现在有一类药物，我们对其作用机制有了更深入的理解，我们认为神经回路对多种不同治疗适应症产生影响的方式。并且使用能够安全、非全身性地给药的候选药物，我们认为这在我们关注的任何治疗领域——女性健康、神经精神病学、癌症支持治疗以及平台在未来可能产生其他候选药物的任何其他领域——都是一个显著的突破。
Stacy，我想我留出了几分钟时间进行问答。
在你能做到的范围内——在你能做到的范围内，你能谈谈与PAL 3相关的早期经验以及你可能应用于PAL 4的经验吗？显然，这是实时发生的事情，所以我们不会为难你。但也许也谈谈你是否对谁是应答者、患者的特征有了一些了解？
是的，PAL 1、2和3的经验现在都可供我们使用，因为我们不仅试图评估是否可以在操作上进行调整并在后勤上完成，比如站点合理化、招募者合理化、回到站点重新学习安慰剂缓解策略，这些都是标准的事情。而且在方法学或分析方面，利用我们通过合作者及其专有AI获得的能力。能够回顾特别是一些声音生物标志物，因为我们收集并记录了各种演讲的音频记录。我们是否发现可能有影响的因素，可能对协变量分析（ancova）有潜在影响的协变量，不仅可以纳入操作方面，还可以例如影响PALISADE 4的统计分析计划（SAP）在数据库锁定之前。所以我们正在研究很多这些事情。我们对PALISADE 3进行了快速而深入的研究，因为它能够为我们生成可能影响PALISADE 4的最多数据。我们也在进行荟萃分析。例如，使用自动化神经网络，你是否在寻找一些可能掩盖药物效果的非特异性患者因素，我们可以梳理出来？我们通过AI和机器学习来尝试评估对PAL 4 SAP的潜在影响。
根据我们的回忆，你曾指导向市场告知PAL 4的入组完成时间。所以也许大致谈谈入组进展如何。
入组速度一直保持不变。所以我们预计在上半年末的TLR按计划进行，没有任何阻碍。所以我们仍然期望保持同样的速度。
关于你最后关于SAP的评论，也许在数据库锁定之前。你预计的时间是什么时候，是不是基本上在入组完成时。一旦入组完成，你真的需要决定是否需要从统计角度进行任何更改。
是的，它们在不同的轨道上运行。我的意思是，要求是如果你对已经提交给机构的SAP有调整，那么我们必须留出一些时间进行沟通，AI可能会或可能不会生成任何东西。机器学习可能会或可能不会生成影响SAP的任何东西。但只要在数据库锁定之前有足够的时间让机构对任何调整进行沟通，总是，你真的只能调整这么多协变量。你不希望在SAP中有太多协变量。所以也要注意这一点。但我们正在研究一些事情，如果它们有可能影响SAP，那么在数据库锁定之前将其纳入是有意义的。所以我们认为我们的进展和时间安排符合我们的预期。请记住，这里的入组有点不同，因为只有进入第二次演讲的随机化受试者才被纳入数据集。所以我们有第一次演讲作为一个富集门，如果他们的压力不够大，他们不会以1:1的比例随机化。但我们正试图确保我们适当安排时间，不仅能够尽可能全面地分析事情，而且留出时间在数据库锁定之前与机构沟通。
好的。你认为这会是管理安慰剂反应的关键组成部分吗？或者还有其他因素？
它有潜力。它确实有潜力。如果你能调整可能对协变量分析（ancova）有固定影响的协变量？如果似乎有这种可能发生，那么尝试通过SAP和机构来解决是有意义的。此外，你必须并且我们已经在进行与一些站点、一些招募者相关的操作后勤调整，回到各个站点并重新进行关于严格遵守方案必要性的培训。确保受试者的SUDS培训准确无误，并且人们正在遵循流程。
关于正在进行的开放标签[难以辨认]试验，在你能评论的范围内。进展如何？然后当涉及到一些其他终点，比如我们考虑的Liebowitz焦虑量表（Leibowitz Social Anxiety Scale），你如何看待这些终点的整体情况，特别是[难以辨认]？
是的，我们之前报告的开放标签研究对我们非常重要。再次，它告诉我们现实世界中正在发生什么，我们认为如果我们成功获得监管批准，药物在下游生活中会如何使用，对吧？所以这很重要。这就是为什么我们有PALISADE 3和PALISADE 4的开放标签扩展。在安全性方面，我预计不会有任何与我们在所有已完成研究中看到的显著不同的东西。在与治疗相关的不良事件发生率方面非常显著。探索性终点，只是提醒大家，Leibowitz社交焦虑量表（LSAS）有点像患者随着时间推移的经历的电影，你很清楚。而SUDS更像是在五分钟演讲过程中的快照或自拍。所以它们都对我们认为药物有潜力改变生活的原因做出了重要贡献。LSAS作为探索性疗效终点被纳入开放标签研究PALISADE 3和4，类似于我们对约500名受试者和30000剂量进行的独立开放标签研究。所以你在那里寻找的是相对于他们的基线，我们从所有研究到开放标签的转换都非常成功。所以知道这一点很重要。很高比例的受试者希望进入开放标签。所以我们在每个研究中都有大量的受试者。但我们在那里寻找的是，随着时间的推移，当他们被评估时，我们是否看到该量表上的减少？具体来说，你在看回避，你在看人们是否在回避他们的日常压力源或现实世界中对这种障碍有问题的情况？他们是否更少回避？他们是否更多地参与其中？恐惧和焦虑是否随着时间的推移而减少？所以这是一个非常有意义的终点，它有效且可靠，正如你所知，它支持了三种已批准的老式抗抑郁药。所以，是的，我们会关注这一点。我希望我们甚至在PAL 4公布结果之前就能看到一些探索性疗效方面的情况。所以我们会看到。我们必须让所有患者经过几个月的时间，然后才能对其发表评论。
好的。在我们等待今年上半年PAL4结果的同时，请帮助我们了解前进的不同路径，显然是在成功的情况下。监管路径是什么，以及如果PAL4没有成功，幕后正在进行什么样的决策？
是的。从2020年这个项目开始，我们建立并将继续建立一个非常全面的数据集，包括对照研究和开放标签研究。所以首先，非常传统的策略，如果PALISADE 4成功，与PALISADE 2结合，采用传统的两项关键试验，充分、良好控制的试验，以额外的更广泛的数据为基础，毫无疑问。更广泛的知识也会发挥作用，即使有两项充分和良好控制的研究。这是一条路径。另一条路径是我们最近看到的，上周再次发声。这并不完全是新的，但很高兴听到专员确切地说出我们几个月前听到的关于单一试验与承诺和令人信服的证据可能支持NDA的事情。所以第二条路径是使用PALISADE 2、第二阶段、开放标签、一些EGNR研究、我们拥有的一些与作用机制相关的其他出版物来推进单一关键试验策略以支持NDA。我们相信这个部门熟悉精神健康和经常存在灰色地带的研究。如果你有可证明的替代途径来证明疗效，并且可以用数据验证，这是我们会推进的事情。所以第二条路径是推进单一关键试验策略来支持NDA。然后第三，总是有另一种研究设计的空间，可能是基于Lebowitz的研究，再次补充公共演讲挑战研究。我们知道这个部门以前见过两种不同类型的研究来批准药物。所以这成为另一种替代方案，能够补充我们从第二阶段开始在fasedienol、社交焦虑障碍方面看到的整体情况。
好的。在最后几分钟，当我们考虑PH80时，也许我们应该期待下一次更新的时间，下一个催化剂的时间？
对于Refistolone PH80。所以我们正在努力的是能够达到一个位置，我们可以促进该资产在美国的进一步开发。为此，我们需要获得，我们需要在提交的另一边获得IND，并获得机构的批准才能继续前进。所以我们希望能在今年上半年末完成这一点。
好的，非常好。非常感谢你今天抽出时间。
不客气。谢谢，Stacy。