Allan Reine（首席执行官）
Silvan Tuerkcan（Citizens JMP）
好的。欢迎回到Citizens生命科学会议的第二天。我叫Silvan Tuerkcan，在Citizens负责Prime Medicine的研究。现在，我很荣幸主持Prime Medicine的首席执行官Allan Reine。非常感谢您的参与。
是的，感谢您邀请我们来到这里。
或许从宏观层面开始，对Prime来说这似乎是一个非常关键的时期。随着您进入临床阶段，您将进行一些执行工作。而到2027年，我们可能会获得Prime Editing的首个人体数据，这非常令人兴奋。您能否带我们了解一下您认为未来的亮点和关键转折点？
是的，我的意思是，我每年都说这是关键的一年，而且我确定我会继续说每年都是关键的一年，但今年对公司来说确实是重要的一年。我们正处于将前两个体内项目推进到威尔逊病和α-1抗胰蛋白酶缺乏症临床阶段的边缘。在临床数据方面，您说得对，我们计划在2027年获得这两个项目的临床数据。但我想说的是，我们实际上已经有了患者的临床数据，不过那是针对慢性肉芽肿病的体外项目，我知道我们也会谈到这个。
因此，就将这些项目推进到患者身上而言，今年对公司来说是非常重要的一年。我认为这两种药物都能为这些患者群体带来革命性的变化。我认为它们都存在高度未满足的需求。当我们这样做时，正如您所考虑的，这将继续降低我们肝脏平台的风险。从递送的角度来看，当我们考虑未来如何利用这一平台时，这将真正使我们能够更快、更便宜地将更多项目推进到临床，带给患者。
很好。是的，或许谈谈那个项目，最近，慢性肉芽肿病（CGD）项目对我来说是一个非常积极的惊喜，你们要把它重新提上日程，并打算将其提交给FDA，看看他们的意见。是什么促使了这个决定？很大程度上是患者或患者群体的要求，还是仅仅是前两名患者带来的关注？
是的。所以我认为这是——有很多因素发生了变化。我们在去年5月做出了优先考虑这个项目的决定。与此同时，我们公布了一名患者的数据，最终我们又公布了第二名接受治疗的患者。当时，当我们考虑朝着许可迈进时，我们估算了成本。如果包括许可所需的所有CMC要求，显然还有达到目标所需的全职员工，以及所需的临床研究，即使是小型临床研究，也可能花费我们5000万美元至1亿美元，并需要几年时间。因此，从股东投资者的角度考虑，我们无法证明这项投资的合理性。
我认为很多事情都发生了变化，实际上在去年5月19日的公告之后不久就开始发生变化，FDA已经表明他们可以更加灵活，并且希望在这类项目上更加灵活，特别是在存在高度未满足需求的适应症中，他们称之为合理的机制。但我们很了解生物学，很了解终点指标。我认为这个项目非常符合这一点。这是一种影响年轻人的疾病。因此，如今这些患者唯一真正的治疗方法是异基因移植，其中许多人正在接受这种治疗。对于这些患者来说，这可能是比异基因移植更好的选择。但重要的是，很多患者已经超过了异基因移植的年龄，所以他们真的没有其他选择。而这种治疗是这些患者第一次有机会真正改变他们的生活轨迹。
因此，我们对将其推进到BLA（生物制品许可申请）感到非常兴奋。我们仍在考虑经历几个步骤。首先，我们可能会再招募一名患者。我们在这里获得了罕见儿科指定。我们可能会再招募一名儿科患者。招募的时间将取决于我们是否需要该患者的数据。因此，我们是决定今年提交BLA，还是明年某个时候提交，并完成一些最终的CMC要求。所以我们对将这个项目带给患者感到非常兴奋。我们认为这对Prime来说是一个非常重要的项目。
是的，似乎FDA已经为基因编辑找到了一个最佳位置，我想这是因为该技术的前景。或许考虑一下具体步骤，您说可能再招募一名患者，看看我们需要多少随访。但是——那么您会与FDA举行会议讨论BLA提交或范围吗？这是第一步还是您会直接提交BLA？
我想说的是，在这一点上，我们不会评论我们与FDA的互动。我更广泛地评论了我们的计划。我想说的是，我认为我们现在掌握的数据足以获得这种药物的批准。我认为我们不需要额外的数据来获得批准。我认为这一切都取决于最终的标签。我们是否想要获得标签？我们能否用当前的数据集获得标签？我们治疗了一名18岁的患者。我们治疗了一名57岁的患者。我们能否用当前的数据集获得包括儿科患者的标签，还是我们想再招募一名18岁以下的患者来获得该标签？这仍然是我们将要进行的讨论。
在CMC方面，当我之前谈到需要5000万美元至1亿美元时，现在只需要其中的一小部分就能使这种药物获得批准。因此，这使我们现在有机会进行更小的投资。从CMC方面来看，我想说FDA在CMC要求方面也变得更加灵活。因此，我们希望在这方面达成某种最终的一致。但即使我们了解到的最坏情况，对于我们必须经历的步骤来说也不是坏情况，而且成本也不太高。
很好。那么，在您执行[发言重叠]时，您的资产负债表上的融资需求是否可控
是的。现金跑道指引不受影响。
好的，太好了。谢谢。或许转向体内项目，我认为大多数人都关注这个领域和这个故事，或许对于威尔逊病，它通常被认为是可治疗的。然而，您强调这里的未满足需求有多大。您能否强调一下哪些方面被低估了，以及Prime Editing将带来什么？
是的，这是一个很好的问题，我认为这是一个非常重要的问题，因为我认为有些投资者有时会有这样的看法。这是一种有标准治疗方法的疾病。你可以服用铜螯合剂，可以服用锌盐。我想鼓励这些人做我们所做的工作，那就是与关键意见领袖交谈，与患者交谈，你会很快发现这是一个高度未满足的需求。这些患者对标准治疗不满意。许多患者即使依从标准治疗，病情仍可能进展。因此，高达20%、30%的患者，即使他们依从标准治疗，实际上仍可能出现肝脏或神经系统疾病的进展。
所以是的，有些患者如果依从治疗，可能会过上相对正常的生活。他们需要低铜饮食。这些药物并不容易服用。你必须一天服用多次，有时空腹，有时随餐，取决于你服用的药物。所以这不仅仅是生活方式的问题，而且你也不知道自己是否是即使接受标准治疗也会进展或受到更大影响的患者。而且，近一半或接近一半的患者无法依从标准治疗。你很快就会出现铜堆积，很快就会出现额外的终末器官疾病。因此，我们看到医生和患者都有广泛的需求，我认为如果他们是Prime Editing药物的候选者，大多数患者和大多数医生最终都会选择这种治疗。
很好。所以似乎有相当多的患者不能耐受标准治疗。这些患者会是Prime Editing的主要目标人群吗，还是所有患者？此外，那里有基因治疗正在开发中。与Prime Editing相比，基因治疗的局限性是什么？
是的。所以我认为——我们也问过这些问题。我的意思是，我认为容易实现的目标将是那些不依从的患者，无论是因为耐受性还是其他原因，这显然是容易实现的目标。但当我们问那些实际上能够依从标准治疗的患者同样的问题时，这些患者中的许多人，如果不是大多数，也会选择这种治疗，医生也会为他们选择这种治疗。
所以我认为它实际上适用于两种人群——不同人群的增长情况如何，我们还不知道。我们现在正在做一些这方面的工作。但我真的相信这种疗法会在这些患者中得到广泛的接受。再次强调，考虑到这些螯合剂和锌盐并不能治愈疾病，对吧？锌盐有助于防止吸收。铜螯合剂，因为铜进入血液，有助于将其排泄到尿液中。所以它做的事情与铜的正常排泄略有不同，对吧？
我们提供的是，我们可以真正修复突变。我们可以将你的突变基因恢复正常。如果你足够早地治疗患者，他们可能永远不会患病。当你想到一种药物时，这是一个非常令人兴奋的特点。我们最终想做的是，显然，我们要治疗现患患者群体，但当我们考虑新发病例群体时，我们如何治疗五岁、六岁的患者，在他们出现临床疾病之前。
并且[发言重叠]
抱歉，你问到了超基因疗法。我也想回答那个问题。是的。基因治疗和基因编辑治疗有很多区别。所以我会告诉你与其他竞争基因疗法的区别。第一，他们使用的是截短版本的蛋白质。所以它不是全长蛋白质。是的，它确实包含活性位点。但正如人们在蛋白质生物学中所知道的，截短的蛋白质可能具有与全长蛋白质略有不同的活性。
第二，肝细胞会更新。它们不像上皮细胞或你体内的其他细胞那样快速更新，但它们会更新，无论是每六个月、一年等等。因此，效果会被稀释，因为一半的子细胞会保持基因表达，另一半则不会。我们再次在DNA水平上修复突变。所以每个子细胞都会有这种校正。因此，正如我们在长期研究和其他研究中所显示的，这些基因编辑疗法往往非常——它们非常持久。
所以这是两个关键区别。显然，它们通过AAV递送。所以我认为当你给予这种药物时，需要显著更多的免疫抑制，而当你考虑LNP时，不需要达到同样的程度。所以我认为有很多重要的区别，我认为最终这将在临床数据中体现出来。
好的。那么获得IND或CTA的剩余步骤是什么，时间框架是——如果你能提醒我的话？
是的。所以我们没有给出详细的步骤，但我可以提醒你我们的指引。威尔逊病的监管提交时间是今年上半年。今天是3月11日。所以今年上半年还有三个多月的时间。所以你可以想象我们在这方面的进展。α-1项目，我们的指引是2026年中期提交监管申请。我想说，就α-1而言，我们只比威尔逊病落后几个月。
好的，关于威尔逊病，看看你们的1期试验或设计，它会是什么样子？你们会测量哪些终点指标？也许我稍后会问关于疗效标准的问题。但是是的。
是的。所以这将是一项剂量递增研究。我们没有说有多少患者，但公司通常每个队列会纳入2到3名患者。你希望从生物活性剂量开始。我们认为我们这里有一个相当有效的分子，所以我们预计不需要大量的剂量队列就能达到最佳生物剂量。但当进入人体时，我们必须看看会发生什么。
我们在研究中要测量的重要内容之一是放射性标记铜PET研究。所以我们要做的，如果人们想查看我们的演示文稿，可以看到我们在小鼠中进行的放射性标记铜PET研究。至少在临床前，你可以看到野生型小鼠、突变小鼠以及接受我们治疗的突变小鼠的情况。你可以看到，在具有威尔逊病突变的Prime Editing小鼠中，铜代谢完全正常化。
所以我们将在人体中进行同样的研究。我们将在治疗前进行基线研究，然后在6到8周后进行研究。我们不会要求每个患者都进行这项研究，但我们将在能够对大多数患者进行这项研究的研究中心进行。所以如果我们能将临床前看到的结果转化为临床，显示铜代谢正常化或铜代谢显著改善，我们应该能够看到一个相当早期的概念验证结果。我们将查看其他指标。我们将查看尿铜，在威尔逊病患者中，尿铜显著升高，一旦我们有效治疗他们，尿铜应该降低，希望接近正常水平。
在一些患者中，你可以进行肝活检，查看肝铜以及被编辑的肝细胞百分比。同样，我们不会要求每个患者都进行，但我们应该能在一些患者中得到这些数据。然后我们将查看铜蓝蛋白，这是另一种可以测量的酶，在威尔逊病患者中非常低，治疗后可以看到其恢复到正常水平。我认为最终你还想看看如果停用标准治疗，这些患者的情况如何？所以如果我们能证明这些患者不需要标准治疗，你可以停用标准治疗，他们仍然有正常的铜代谢或正常的铜水平，那么你可以证明你至少在基因上有望治愈或极大地改善这些患者。
很好。显然这里不需要过多细节，但就您目前从动物实验中得到的结果来看，我们能达到什么程度？会是治愈吗？所有患者、部分患者的代谢都得到纠正吗？您能大致说明一下我们能达到什么程度吗？这是否像Intellia在HAE（遗传性血管水肿）中取得的成果，还是[发言重叠]
看，这是一个很好的问题。我会这样回答。我会说，再次强调，在临床前，在相当合理的编辑水平下，我们可以使铜代谢正常化。这在临床上如何转化，如果能在临床上转化，那么你至少可以期望在基因上治愈这些患者。为什么我称之为基因治愈？有时我不太愿意使用“治愈”这个词。如果患者有神经或精神疾病，那么威尔逊病患者会既有肝脏疾病，也可能有神经精神疾病。
其中一些症状，比如如果你有神经元细胞死亡，你不一定能逆转。有些症状可以逆转，但有些可能无法逆转。所以我不太愿意称之为治愈。我们肯定可以阻止疾病恶化，但你不一定能治愈病情严重恶化的患者。
我认为肝脏疾病也是如此。我们——我认为我们已经看到即使是3级甚至4级肝病患者也有显著改善。但一旦有足够的纤维化，一旦有足够的肝硬化，我们将不得不看看你能逆转多少。我认为我们所看到的和积极的方面是，如果你给这些患者进行移植，他们得到三分之一的肝脏，肝脏会再生，你会有几乎正常的肝功能，你也可以帮助神经和精神症状，这使我们相信我们可以产生相当显著的影响。回到我之前说的，如果你能早期治疗，那么我相信这可以是一种治愈。
很好。监管途径和终点指标呢？这在某种程度上是由领先的基因治疗公司确定的，还是存在一些不确定性？
我认为这是我们希望成为开拓者的领域。我认为这一切都将取决于数据。数据越好，可能就越灵活，我认为双方都将努力找出如何加快向患者提供治疗的方法。所以我们对如何在注册环境中达到更快的终点有一些想法。如果数据如我们所相信的那样，我们认为这些研究不必是大型研究。我们认为这些可以是相对小型的研究。但我认为现在评论注册研究的具体终点还为时过早。
好的，很好。那么关于这个话题的最后一个问题。显然，你们覆盖了一些突变，有些突变超出了你们的靶向范围。你们针对威尔逊病所有患者的长期路径是什么？
是的。所以为了分解这里的突变背景，如果你考虑美国和欧洲以及主要是高加索人群，我们首先针对的突变称为H1069Q突变。这影响了该人群中约30%至50%的人。所以这是高加索人群中最常见的突变。大约40%。然后通过少数其他编辑器，我们认为我们可以达到约60%。所以我们可能不会治疗100%的这些患者。我们认为我们可以治疗60%，希望开发更多的编辑器甚至可以治疗更多。
重要的是，我们真正需要做的是更换向导，对吧？其他一切都保持不变，相同的LNP，相同的mRNA，我们可以在一个IND下完成所有这些。因此，当你将额外的突变推进到临床时，应该会非常迅速，只需在那里获得概念验证，并最终获得许可。
现在，当我们走出美国和欧洲，进入亚洲人群时，他们最常见的突变称为R778L。这种突变可能影响该人群中高达50%或更多的人。少数编辑器甚至可能使你达到那里70%的人群。所以这是一种全球性疾病。我们将计划在全球范围内推进这一项目，这在全球范围内都是未满足的需求。所以我们将继续针对多种突变。
很好。是的。转向AATD，即α-1抗胰蛋白酶缺乏症。人们对它有很多兴奋，很多人加入进来。或许您能告诉我们Prime Editing在那里与其他所有治疗方式相比处于什么位置，以及您希望带来什么？
是的，我的意思是，看，这是一个竞争激烈的领域。我们知道有很多人在这个领域工作。我认为原因是，如果你考虑遗传性疾病，这是一种98%、99%的患者都有相同突变的遗传性疾病。所以如果你考虑编辑器，无论是RNA编辑器还是基因编辑器，出于这个原因，这是一种完美的疾病。这也是——存在未满足的需求，对吧？有替代疗法。替代疗法的有效性是有疑问的。所以这也是一种患者和医生都在寻找更好选择的疾病。
当我们考虑Prime Editing时，我不会详细讨论所有不同的治疗方式。我想说的是，Prime Editing是唯一能让患者恢复到野生型蛋白质的治疗方式。我们正在DNA水平上修复突变，对吧？我们正在从源头上修复它。这意味着患者的基因处于内源性控制之下。你的身体决定你需要多少α-1蛋白质以及何时需要这种蛋白质。
在我看来，与其他技术相比，这是Prime Editing的巨大优势。没有其他技术能做到这一点。RNA编辑器显然在RNA水平上工作，与从源头上进行一次性治疗修复相比，存在局限性。碱基编辑会有旁观者编辑和其他可能发生的事情。所以，再次强调，我认为这是Prime Editing方法的完美应用。
很好。或许在临床开发方面，您会在患者群体、终点指标、持续时间等方面跟随碱基编辑的脚步，还是有什么您会改变的？
是的，我认为那里的临床路径已经有所简化。我不知道我们还需要做什么更多的事情。那里有很多患者。我们可以查看一个很好的生物标志物。只需查看AAT水平，你可以很早就看到效果，对吧？可能在几周内看到，在4周、6周达到最佳效果。所以没有理由在那里重新发明轮子。我认为我们有一个非常好的框架来思考如何用基因编辑方法研究这种疾病。
很好。然后或许稍微放大一下您的体内项目。安全性和递送显然是这里的核心主题，对吧？当我们与投资者交谈时，我们有时会收到关于所有CRISPR疗法或基因编辑的反对意见，关于其不可逆性以及可能的脱靶效应，以及什么——为什么这会阻碍该领域的发展。您能否谈谈是什么让您对您的LNP方法和您今天实现的治疗指数有信心？
是的，所以谈论LNP，但我也想解决一些与LNP无关的脱靶和其他问题。所以当我们具体考虑LNP时，我们有一种LNP，这将是它第一次进入临床。我们已经将这种LNP与多种其他已经进入临床的LNP以及我们知道其他人将带入临床的LNP进行了基准测试。我想说，当你查看肝功能测试、细胞因子、凝血标志物时，至少从我们临床前看到的情况来看，我们似乎有更宽的治疗指数。所以这给了我们进入临床的希望，再次强调，我们不是设计需要更高剂量的药物。我们正在寻找可以按每公斤毫克以下剂量给药的药物。但很高兴知道，如果临床需要，你可能有能力远远超过这个剂量。所以——这将随着我们获得该数据集而显现出来。
我认为当你考虑这项技术时，这就是Prime Editing的优势。我们真的没有看到这种技术有很多脱靶影响。所以——或者像我们考虑[难以辨认]和其他事情时的在靶影响。所以这确实创造了一种技术和平台，我认为可以真正克服其他方法的一些局限性。
很好。那么，谢谢您，Allan。感谢您今天加入我们。是的，我期待看到您的项目进入临床。
很好。谢谢，Silvan。