Allan Reine（首席执行官）
Joe Thome（TD Cowen）
好的，我想我们可以开始了。感谢您参加TD Cowen第46届年度医疗健康大会的第三天会议。我是Joe Thome，TD Cowen团队的资深生物技术分析师之一。非常荣幸今天能与Prime Medicine的团队相聚。今天和我一起出席的是首席执行官Allan Reine。
在我们深入讨论各个项目之前，或许可以先请您简要介绍一下公司的整体状况、近期进展，以及投资者在2026年剩余时间里应该关注哪些方面？
好的，当然可以。首先，Joe，感谢您今年邀请我们参加贵公司的会议。关于公司现状，今年对Prime来说是非常重要的一年。我对目前所处的位置感到无比兴奋，因为我们正准备将前两个体内肝脏定向项目推进到临床阶段，而去年我们为此取得了巨大进展。这两个项目分别是威尔逊病和α-1抗胰蛋白酶缺乏症，我们正在提交相关的监管IND/CTA申请。我们曾表示，威尔逊病的申请将在今年上半年提交，α-1抗胰蛋白酶缺乏症的申请将在年中提交。所以这两个项目都即将到来。
最终，将这些项目推进到患者身上并生成临床数据，我们在公司各方面都在持续取得进展。例如，我们的囊性纤维化项目主要由囊性纤维化基金会资助，目前进展顺利，希望今年能获得一些临床前概念验证数据。此外，我们与百时美施贵宝（BMS）的合作伙伴正在推进我们的体外CAR-T疗法。除此之外，我们昨天宣布计划为慢性肉芽肿病项目提交BLA申请。到目前为止，我们已经治疗了两名患者，相关数据已于去年12月发表在《新英格兰医学杂志》上。我们相信这些数据确实改变了这两名患者的生活。我们认为这可能成为该疾病的一种非常重要的疗法。
很好，或许我们可以从这个项目开始，因为很明显，在首批两名患者的数据出来后，您曾表示不会独立推进这个项目。那么，我想知道，FDA最近的沟通或指导是否促成了这一决定？另外，你们是计划自己推出该疗法，还是仍在寻找合作伙伴进行商业化？
是的，我有几点需要说明。我们在去年5月宣布决定终止该项目。当时，我们考虑将该项目推进到商业化阶段所需的成本以及商业机会。以慢性肉芽肿病（CGD）为例，美国约有1000至2000名患者，我们取低端数值，即1000名患者。其中约25%的患者携带我们产品针对的突变，即约250名患者，但大多数患者已经接受了异基因移植，因此可能只剩下50名左右的患者需要治疗。
因此，很难提出强有力的商业理由来推进该项目，尤其是考虑到将此类疗法推向批准所需的成本。考虑到CMC要求、临床要求以及所需人员，这可能需要5000万美元至1亿美元的成本。因此，我们做出了这个不幸的决定，尽管数据非常强劲且令人兴奋，我们也希望能将其带给那些存在强烈未满足需求的患者。
这些患者要么无法接受异基因移植，因此没有其他选择；要么是年轻患者，即使可以接受异基因移植，我们的疗法也是比异基因移植更好的选择，因为它不会带来移植物抗宿主病等相关问题。
我认为变化在于我们在夏季听取了FDA的言论。他们谈到了合理的作用机制，谈到了在存在未满足需求或高度未满足需求的情况下更快的批准途径，谈到了这些超罕见适应症并提供了更多灵活性。因此，当我们听到这些时，我们想，也许将其推进到许可阶段的成本可能只是我们之前预期的一小部分。
我们有很好的数据，我们相信这些数据支持推进该项目。是的，我们不会谈论具体的对话或FDA的沟通内容，但我可以说，从临床角度来看，两名患者的数据支持我们推进该项目。当然，还有一些其他事情，比如生产制造等方面，我们仍在寻求最终的协调。但在任何情况下，我们都认为从支出角度来看，存在一条合理的前进道路，支出相对较少，最终我们可以将这种重要的药物带给患者。
或许您可以告诉我们接下来的步骤。你们是否已请求召开BLA前会议？关于CGD项目的下一步，我们接下来会听到什么消息？
是的，我们已经进行了一些沟通。显然，正式和非正式的沟通一直在进行。我们没有评论下一次沟通的内容。我们会在进展过程中向大家更新。但我想明确的是，我们将提交这份BLA申请。我们仍在确定时间。因此，这是否会在今年或明年上半年发生，将取决于几个因素。但这件事一定会发生，只是时间问题。
基于这些数据，我们不必深入讨论数据的具体细节。但我想知道，总体而言，这些数据如何反映更广泛的Prime平台？
是的，当谈到Prime Editing时，我有两个角度来看。第一，我能否在目标细胞类型中获得高水平的编辑效率？也就是说，在造血干细胞、肝细胞以及我们针对特定组织所研究的所有这些不同细胞类型中，能否获得更高水平的编辑效率？我们在造血干细胞中已经展示了非常非常高的编辑效率，这种高水平的编辑效率正在转化为临床研究，应用于人类。
然后还有递送问题，对吧？当谈论基因编辑时，这始终是一个递送问题。我们总是说我们有最好的“ cargo”（货物），但你还需要最好的递送载体将其递送到组织类型。因此，对于我们的体外造血干细胞项目，我们实际上使用电穿孔将编辑机制导入细胞。
对于我们的肝脏定向项目，我们将使用LNP（脂质纳米颗粒）来靶向肝脏。因此，对我来说，我们已经降低了在人类细胞中能否高效编辑的风险，我们已经回答了这个问题。现在我们进入体内研究，我们有很好的临床前数据，最终也需要展示这种转化。
很好。或许我们可以转向另外两个项目，先谈谈威尔逊病。威尔逊病的未满足需求是什么？为什么Prime Editor候选药物特别适用于此？
是的，我认为威尔逊病的未满足需求的严重程度实际上被低估了。我认为该领域的其他一些公司已经做了一些工作，向人们展示了这种未满足需求的高度。最近有一个以患者为中心的FDA会议，你可以获取会议记录，其中有患者的证词，从中你可以了解到对这类疗法的需求，以及它如何真正改变这些患者的生活。威尔逊病是一种铜代谢障碍疾病。
铜在肝脏中积累，最终泄漏到血液中，在眼睛和大脑中积累。主要症状往往与神经精神疾病和肝脏疾病有关，而肝脏疾病最终可能导致肝衰竭，是肝移植的最常见原因之一。
患者可以服用铜螯合剂和锌盐作为标准治疗。这些药物很难服用，患者要么空腹服用，要么随食物服用，每天需要服用多次，半衰期很短。因此，对患者来说负担很重，即使控制良好，肝脏中的铜代谢仍然不正常。因此，即使接受标准治疗，病情仍可能进展，预期寿命仍可能缩短。患者还必须遵循低铜饮食，这对他们来说又是一件困难的事情。因此，这些药物的依从性往往很低。
我认为大约三分之一或更多的患者不依从药物治疗。因此，这是一个高度未满足的需求，我们的疗法可以真正改变这些患者的生活。我们的想法是，显然我们将从任何年龄段开始治疗，但如何尽早接触这些患者？如何让他们永远不会出现该疾病的任何症状或后果？
您能否介绍一下在提交初始IND或CTA之前还需要完成哪些工作，以及与其他体内基因编辑方法或体外方法相比，体内Prime Editor有哪些特定的考虑因素？
不，我认为当考虑Prime Editor与碱基编辑器或CRISPR时，没有其他特殊考虑因素。我们至少在临床前已经展示出比其中一些技术更低的脱靶效应。因此，在某种意义上，我们可能不需要展示额外的东西。但总的来说，我们不会详细说明IND和监管准备的所有步骤，但我可以说，我们正按计划在上半年提交威尔逊病的IND/CTA申请。
初始试验会是什么样子——您曾指导在2027年获得数据。从患者数量和研究终点来看，这个数据包会包括哪些内容？
是的，如果你考虑这里的剂量递增——通常公司过去的做法是每个队列纳入2至3名患者。队列数量将取决于几个因素。第一，起始剂量是多少，起始剂量与最佳生物剂量之间的差距有多大？因此，你希望至少从具有生物活性的剂量开始。假设我们可以从具有生物活性的剂量开始，那么达到最佳生物剂量需要一定数量的队列。一旦达到该剂量，你可能会扩大规模，在该剂量下治疗更多患者，或者有时会选择几个不同的剂量水平。
在这项初始研究中，我们将观察许多不同的生物标志物，但我认为一个非常重要且能让我们早期获得临床概念验证的指标是放射性标记铜PET研究。我们将在患者接受治疗前进行这项研究，你可以看到肝脏中积累的铜量。他们是否有铜代谢障碍，还是会恢复正常的铜代谢？
我们有一些非常显著的图像。你可以在我们网站上的投资者演示文稿中看到，携带突变的肝脏在加载放射性标记铜后呈亮黄色，铜停留在肝脏中，没有被代谢。而接受我们治疗的小鼠，即接受Prime Editor治疗的小鼠，铜代谢完全恢复正常，看起来与野生型完全一样。你可以在演示文稿中看到这些图像。
因此，如果我们能在临床研究中重现这一结果，我们可以通过概念验证获得相当早期的读数。除此之外，我们还将观察其他指标。我们将观察尿铜水平，威尔逊病患者的尿铜水平非常高，因为他们不能通过正常途径（粪便途径）排泄铜。因此，如果我们的疗法有效，尿铜水平会显著下降。我们还可以观察不同的酶。最终，我们可以让患者停止标准治疗，并证明他们的铜水平恢复正常。
您认为在这些患者中，显然这是一种肝脏定向疗法，但您提到了一些中枢神经系统（CNS）神经精神方面的并发症，那么是否期望在减少铜的同时，也能看到一些神经精神方面的改善？我们该如何看待这一点？
是的，答案是肯定的。你会期望看到两者都有改善。我认为有些神经精神缺陷是不可恢复的，这是疾病的现实情况。这就是为什么你希望尽早治疗这些患者，让他们永远不会出现这些神经精神问题。标准治疗的一个缺点是，在治疗开始时，神经精神症状实际上可能会加重。
因此，这显然是我们认为可以避免的情况。还有一些数据，你可以查看肝移植数据，显示神经精神疾病有一定改善。因此，修复肝脏疾病可以在某种程度上修复脑部疾病。但我认为，一旦神经元死亡，它们不一定会恢复。但我认为你可以改善或至少阻止脑部疾病的进展。
威尔逊病的注册路径或可批准的终点有多明确？这是否是一种基于你正在研究的某些生物标志物获得加速批准的情况，显然不是明年，但这是否是一个可追求的途径？或者你认为需要更传统的关键研究来观察这些终点？
是的，我认为威尔逊病领域已经很长时间没有新药获批了。我认为在过去十年或更长时间里都没有。那些获批的药物是铜螯合剂，机制非常不同。我认为这真的取决于数据的强度，数据越强劲，在治疗患者中越一致。
我认为监管机构可能更倾向于基于可能是新颖的或开创性的终点给予加速批准。以铜PET为例。当我们最终进入临床时，我们将看看它的表现。但如果你在许多患者中看到非常强劲的铜PET数据，这是否可以作为一个终点？
最终，我认为这是关于停止标准治疗，因为这是你的目标。你希望让这些患者停止标准治疗，并证明他们在停止标准治疗后铜代谢正常。无论你是在3个月、6个月还是12个月时展示这一点，都可能需要与FDA协商。但我认为这可以作为批准的基础。
您能否谈谈使用这种特定疗法可以治疗的威尔逊病患者比例？如果这里取得成功，是否有其他突变可以解决？我们该如何看待这一点？
是的，我们根据不同人群进行分类。如果我们考虑美国、欧洲、加拿大、澳大利亚和新西兰的高加索人群，我们的第一个编辑器针对的是名为H1069Q的突变。这约占该人群的30%至50%。我们将开发针对不同突变的其他编辑器。
因此，我们认为少数几个编辑器可以覆盖60%的人群。然后我们必须决定，是否值得投资去针对一些较小的人群。这将是当时我们需要考虑的商业问题。但我曾向大家表示约为60%的人群。
当我们进入不同地区，比如亚洲和日本，那里的患病率实际上更高，突变背景也略有不同。在那里，我们首先针对的突变是最常见的，称为R778L。这同样约占患者的40%以上。我们认为那里的少数几个编辑器可能可以覆盖高达70%的患者。
或许我们转向下一个项目AATD（α-1抗胰蛋白酶缺乏症）。在过去几年中，AATD领域的热度有所上升。您认为您的疗法在该领域处于什么位置？显然存在肝脏和肺部表现，理想情况是什么？
是的，目前还没有真正的新药获批，对吧？该领域有很多药物开发活动。标准治疗仍然是替代疗法，我认为这种疗法的益处还存在疑问。我们可以从不同角度讨论原因。我相信它确实有一定作用，但它在保护这些患者方面到底有多大作用？
有很多不同的方法。有RNA编辑方法，有基因编辑方法，有碱基编辑器，有Prime Editor。当我看待这种疾病时，我相信患者和医生希望让这些患者恢复野生型蛋白，恢复正常蛋白。实现这一目标的最佳技术是Prime Editing，对吧？它将突变的基因恢复为野生型、正常基因、正常蛋白。
因此，鉴于这是实现这一目标的最佳技术，我坚信Prime Editing方法有能力成为该领域的最佳疗法。据我所知，包括我们在内，有三家公司采用Prime Editing方法。我们是其中之一。另一家公司刚刚进入临床，还有一家将在今年年中进入临床。再次强调，我们相信我们拥有强大的专利组合，拥有出色的基础知识产权，这些公司都将侵犯我们的知识产权，我们将在稍后处理这一问题。但我们认为无论如何我们都将主导这个领域。
关于后一点，显然Beam也在研究这个领域，并且存在一些诉讼。您的疗法与他们的疗法有哪些区别？这场纠纷的下一步是什么？
是的，这场纠纷不是诉讼，而是仲裁。纠纷在于我们正在进行Prime Editing，而Beam有权仅针对转换编辑进行Prime Editing。这在公开的合同中有明确规定。因此，我们认为我们的方法完全在我们的权利范围内。他们对此提出异议，我们预计将在今年上半年解决仲裁问题。
很好。当我们考虑这个项目的初始临床数据时，您也指导在2027年获得一些初步结果。您期望的结果是什么？
是的，我认为这个项目与威尔逊病有所不同，因为这里有一个非常明确的生物标志物可以观察。你可以观察血液中的AATD水平，以及血液中突变蛋白与正常蛋白的水平。这些测量可以频繁进行，容易获取。因此，你可以在一周、两周、四周时观察情况，此时应该开始达到最大效果。你会很早就知道结果如何。你希望患者的水平尽可能接近或进入正常范围。
您能否谈谈这两个项目的安全性？您认为这些患者需要什么样的预处理（如果需要的话）？考虑到基因 medicine领域的一些发展，您会关注哪些方面？
是的，对于其中一些疗法，这是一次性治疗，但你可以给予一些药物来抑制炎症等，我还不知道最终方案，但你知道，有一些可以做的事情。
话虽如此，我们有非常强大的临床前概况。我们相信，考虑到我们的LNP配方和可电离脂质，我们可能具有更宽的治疗指数。我们已经与许多已进入临床的脂质以及我们认为其他公司正在使用但尚未进入临床的脂质进行了基准测试，我们再次看到这可能具有更宽的安全边际。
我们必须证明这一点，时间会证明一切。但我们看到很多公司的剂量上限为每公斤毫克或接近该范围，我不是说我们需要超过这个范围，我们肯定开发的候选药物可以在该剂量以下给药，但如果想提高剂量，有这种灵活性总是好的。
接下来，公司已表示将开始或已经开始针对囊性纤维化的体内疗法研究。为什么囊性纤维化是一个有吸引力的目标，尤其是对于Prime Editing？
我先从需求未满足的角度说起。10%至15%的囊性纤维化患者由于某种原因无法接受标准治疗，无法服用TRIKAFTA。要么他们携带的突变对该疗法无反应，要么由于某种原因无法耐受该疗法。因此，尽管该药物改变了大量患者的生活，但仍存在高度未满足的需求。囊性纤维化基金会非常关注如何治愈这些患者，对吧？
其他患者的情况已经有了很大改善，但我们如何真正找到能够治愈或显著改善这些患者生活的方法？我认为我们正在努力的方向是到达正确的细胞类型，并将突变蛋白转化回正常蛋白。想想这有多强大。我们不仅将其恢复正常，还在所谓的内源性控制下进行。因此，身体会产生适量的CFTR。
你不希望身体产生过多或过少的CFTR。而且这不是一种含量丰富的蛋白质。因此，我们认为在内在控制下进行编辑非常重要。我们认为这是唯一能做到这一点的治疗方法。有很多方法使用mRNA和其他技术，或者基因治疗，试图在相关细胞类型中表达CFTR。但问题是你想要多少表达量？我认为这几乎是未知的，人们仍不清楚正确的表达量是多少。
他们是否表达过多？因为从一些研究中可以看出，他们有表达，但没有看到功能改善。我们不必问这个问题，因为身体已经在为你做这件事了。因此，我们只是将基因恢复正常，由身体决定应该表达多少CFTR。
该项目的现状如何？我们何时会看到下一次临床前或早期临床数据？
是的，我们在这方面取得了良好进展。我想说，我们现在处于候选药物优化阶段。我们获得了高水平的编辑效率。现在真正要做的是将其与递送结合起来，获得正确的递送载体。并再次证明我们到达了正确的细胞类型和正确的模型。我认为一旦我们做到这一点，接下来就是如何尽快推进到临床前研究和IND支持研究。
你们与BMS的合作已经有几年了。为什么他们是合适的合作伙伴？您能否谈谈将Prime Edited体外CAR-T产品平台对外合作的决定？
是的，我认为这是一个我们不一定计划自己开发临床候选药物的平台。至少在当时，我们的目标从来不是建立肿瘤学、免疫学基础设施。但我们相信，如果要编辑CAR-T细胞，我们拥有最好的“ cargo”。BMS通过收购，最终成为该领域的领导者之一（赛诺菲）。因此，他们是这方面的明显合作伙伴。
显然，他们仍在这方面大量投资，并认为这是他们前进的非常重要的 modality。再次强调，我们拥有最好的“ cargo”。因此，我认为这是将最好的“ cargo”与顶尖公司之一结合起来。我们正在取得良好进展。当你与大型制药公司合作时，当你将项目转让出去后，你能说的并不多。但我可以说我们进展顺利，他们是很好的合作伙伴，我们对项目的状态非常满意。
您能否谈谈与此相关的任何里程碑，或者至少这些里程碑与什么相关，无论是候选药物确定、进入临床，还是其他有帮助的事情？
是的，我可以说有相当重要的临床前里程碑。我们曾表示，作为合作的一部分，有高达1.85亿美元的临床前里程碑。我们没有对此进行更详细的划分，但你可以思考临床前意味着什么。你会认为这是在进入IND支持研究之前。因此，我们认为这些里程碑是非常可实现的。希望当我们完成这些，一旦我们交付了大量试剂，后续的里程碑也可能会更快实现。
您如何看待一般的合作关系？显然，公司在Prime Editing可能有效的许多不同领域都有布局。多年来，公司已经精简了初始管线。但您如何看待哪些项目保留在内部，哪些与合作伙伴合作？显然，体外CAR-T项目的合作是明确的。除此之外，您还看到了什么？
是的，我认为可以分为不同的类别。第一类是我们自己不会做的事情。我们知道我们可能不会自己做，至少以我们目前的规模。因此，我想到的是细胞疗法，在细胞疗法中有很多可以做的事情。我认为Prime Editing可以成为应用于不同类型细胞疗法的最佳技术之一。因此，我希望看到这一技术在其他人手中得到应用。
另一个领域是神经领域。我认为从遗传性疾病的角度来看，神经疾病可能是最大的机会之一。我认为仍然存在一些递送挑战和其他问题。因此，我认为这不一定是我们当前资本的最佳用途。但我希望这是我们三到五年后进入的领域。我希望有公司愿意在该领域开展工作并推进这项技术。
此外，如果看我们目前的资产，我认为没有什么是不可合作的，对吧？我们始终对合作持开放态度。我认为这将取决于什么对Prime最有意义。我们将进行类似的分析，根据条款确定是保留还是与合作伙伴合作更好。我们认为我们拥有令人难以置信的技术，问题是如何以正确的方式推进它。我认为随着我们考虑公司未来的融资，业务发展和其他方式将继续是健康的组合。
最后，我想说机会非常多。作为像Prime这样的平台公司，好处在于我们可以涉足很多不同的领域。当我加入公司时，我们有18个以上的项目，因为我们正在试图确定方向。我们已经缩减了项目数量，我认为我们现在专注于正确的事情，专注于我们真正相信可以为公司创造大量价值的领域。但展望一两年后，将会有更多的事情要做，对吧？我不想说这是无止境的，但机会确实很多。因此，今天没有什么是不可合作的。
您能否谈谈公司目前的现金 runway？这能支持您完成哪些催化剂？显然，时间和资金可能是基因 medicine领域特别关注的问题。在基因 medicine领域是否存在固有的“付费参与”模式？或者您如何看待实际的削减能力？
我不希望今天从头开始创办一家基因编辑公司。我认为现实是，要达到我们今天的位置需要大量资本。但现在我们已经达到了这个位置，我们已经积累了如此多的机构知识，在这个平台和管线中创造了如此多的价值，这是很难复制的。因此，我认为我们和其他一些公司可能已经形成了一定的进入壁垒。
当我们考虑当前的现金 runway时，我们的现金可以维持到2027年。不是2027年1月1日，但我们的现金可以维持到2027年。我们没有确切设定时间。如你所知，我们的两个重要数据事件将在2027年发生。因此，我们的资金显然足以支持我们提交IND申请、完成您提到的仲裁、推进囊性纤维化项目。当我们谈论 runway时，不包括可能有助于为公司提供资金的其他事项，例如业务发展、BMS里程碑、CGD批准等。
因此，当我们考虑未来时，还有其他事情可以帮助为公司提供资金。我们目前的烧钱率使得我们实际需要维持到2027年的资金并不多。因此，就公司目前而言，没有很大的融资压力，这很好。
太棒了。非常感谢您的精彩讨论。
谢谢。