Patrick J. Christmas（首席法务官）
Curran M. Simpson（总裁兼首席执行官）
Steve Pakola（首席医疗官）
Mitchell Chan（首席财务官）
Mani Foroohar（Leerink Partners）
Judah Frommer（摩根士丹利）
Annabel Samimy（Stifel）
Alec Stranahan（美国银行证券）
Paul Choi（高盛）
Luca Issi（加拿大皇家银行资本市场）
Brian Skorney（Robert W. Baird）
Tejas Wein（巴克莱）
Daniil Gataulin（Chardan）
Bill Maughan（Clear Street）
Sean McCutcheon（Raymond James）
Eduardo Martinez-Montes（H.C. Wainwright & Co., LLC）
感谢您的等待，欢迎参加REGENXBIO 2025年第四季度及年终财报电话会议。[操作员说明]
现在，我将把会议转交给REGENXBIO的首席法务官Patrick Christmas。请讲。
早上好，感谢大家今天参加我们的会议。今天早上早些时候，REGENXBIO发布了截至2025年12月31日的第四季度和全年的财务及运营业绩，新闻稿可在我们的网站www.regenxbio.com上查看。
今天的电话会议将包括有关我们财务前景以及监管和产品开发计划的前瞻性陈述。这些前瞻性陈述受风险和不确定性影响，可能导致实际结果与预测结果不同，可通过“预期”“计划”“将”“可能”“预计”“相信”“应该”“打算”等类似含义的词语识别。任何此类前瞻性陈述都不能保证未来业绩，且涉及一定的风险和不确定性。这些风险在REGENXBIO截至2025年12月31日的年度Form 10-K报告的“风险因素”和“管理层讨论与分析”部分以及REGENXBIO季度Form 10-Q报告的可比“风险因素”部分中进行了描述，这些报告将提交给美国证券交易委员会，并可在SEC网站上查阅。我们在本次电话会议上提供的任何信息仅截至本次会议日期（2026年3月5日），我们没有义务因新信息、未来事件或其他原因更新我们在本次会议上可能做出的任何前瞻性陈述。
请注意，今天的会议正在录制和网络直播。此外，任何可能提供的未经审计或备考财务信息均为初步信息，不旨在预测公司的财务状况或经营业绩。实际结果可能存在重大差异。
现在，我将会议交给REGENXBIO的总裁兼首席执行官Curran Simpson。Curran？
谢谢Patrick。早上好，各位，感谢大家参加今天的会议。2026年将是REGENXBIO的关键一年，我们将重点在2025年推进我们的后期管线。我们以近期III期顶线数据读出和杜氏肌营养不良症及湿性年龄相关性黄斑变性的持续商业化准备活动进入这一年。最后但同样重要的是，我们还将与眼科合作伙伴AbbVie合作，启动名为NAAVIGATE的关键IIb/III期糖尿病视网膜病变项目。我们在2025年对执行的明确关注带来了一系列重要的催化剂，将REGENXBIO从后期开发组织转变为商业实体。
今天，与我一起的还有我们的首席医疗官Steve Pakola博士，他将介绍我们项目的持续临床进展；以及我们的首席财务官Mitch Chan，他将提供财务更新。
首先，让我从我们的后期杜氏肌营养不良症项目RGX-202开始。我很高兴地报告，RGX-202（我们潜在的同类最佳杜氏肌营养不良症基因疗法）的势头依然强劲。我们去年秋天完成了关键研究的给药，并且在确证试验中看到了强劲的入组情况，反映出杜氏肌营养不良症社区的持续热情。我们不断增长的临床数据集，包括1月份分享的18个月I/II期NSAA结果，通过多种验证指标显示出与已知的杜氏肌营养不良症自然病史的显著差异。结合迄今为止良好的安全性和生物标志物特征，我们相信RGX-202有潜力提供持久的、具有临床意义的益处。全球杜氏肌营养不良症患者中只有不到1%接受过批准的基因疗法，且1至3岁患者没有批准的治疗选择，未满足的需求仍然很大。我们期待下周在肌肉萎缩症协会年会上分享更多I/II期数据，并在第二季度初分享关键研究的顶线数据，以推进生物制品许可申请（BLA）提交。
我们期待在年中与FDA接触，讨论我们计划使用加速批准途径提交BLA的事宜。我们计划在BLA前会议之前与FDA进行接触，并打算在BLA前会议和提交时，用重要的功能数据支持我们的主要微肌营养不良蛋白终点。到2026年秋季，我们将获得大多数关键试验患者的12个月功能数据。此外，随着确证研究的入组势头，我们的安全性数据库继续扩大。
在我们的视网膜疾病项目中，我们与AbbVie的合作继续取得进展。sura-vec在湿性年龄相关性黄斑变性中的视网膜下给药顶线数据预计将于今年第四季度公布。ATMOSPHERE和ASCENT是该适应症中最大的全球基因疗法项目。如果获得批准，sura-vec将成为首个用于湿性年龄相关性黄斑变性的基因疗法。
我还很高兴地分享，糖尿病视网膜病变的NAAVIGATE关键研究的站点激活计划正在进行中，预计下个季度将进行首例患者给药，这将触发AbbVie支付1亿美元的里程碑付款。
最后，谈谈我们的MPS项目。自从两周前收到RGX-121的完整回应函（CRL）以来，我们也收到了RGX-111和RGX-121的临床暂停函。我们认为解除暂停的要求是可以解决的。事实上，我们已经在解决这些问题的过程中。我们继续致力于CRL的回应，并努力争取召开Type A会议，目标是重新提交BLA。我们仍然致力于MPS社区和等待这种毁灭性疾病治疗的亨特综合征患者。
进入2026年，我们的重点很明确，即执行关键里程碑，为有需要的患者带来变革性基因疗法的希望。
现在，我将会议交给Steve。
谢谢Curran。我将从用于治疗杜氏肌营养不良症的RGX-202项目开始。正如Curran所提到的，我们非常兴奋AFFINITY DUCHENNE关键试验的入组于2025年10月完成。提醒一下，该研究入组了1岁及以上的可步行患者，是杜氏肌营养不良症最先进的临床阶段基因疗法项目。RGX-202在I/II期研究中表现出高度差异化的安全性和有效性特征，具有一致且强劲的微肌营养不良蛋白表达。这包括我们在1月份披露的积极NSAA数据。正如Curran所提到的，与公认的cTAP模型相比，18个月时观察到的7.4%平均改善是显著的。这些结果与2025年10月的数据基本一致，显示所有患者与cTAP相比均超过了预期的功能结果，并且在12个月时与外部对照匹配。重要的是，这些患者中的大多数在给药时年龄为8岁及以上，这是预期功能下降的年龄，使得这些功能结果更加令人印象深刻。
杜氏肌营养不良症患者和医生社区继续认可RGX-202迄今为止的出色安全性特征。正如I/II期研究中所报告的，我们未观察到严重不良事件（SAEs）或特定关注的不良事件（AESIs），包括无血小板减少症或肝损伤。我们将此归因于我们积极的免疫抑制方案、我们的新型构建体以及我们行业领先的产品纯度（完整衣壳超过80%）。我们非常高兴这些差异化因素使我们能够以2E14剂量递送202[语音]，并在不影响安全性的情况下最大限度地发挥疗效潜力。下周在MDA会议上，我们很高兴在讲台上分享更多新的I/II期数据，包括功能和安全性结果。凭借关键研究的这种势头以及I/II期研究迄今为止的结果，我们期待在今年第二季度初分享关键研究的顶线数据。
现在转向我们的sura-vec系列，该系列正在推进湿性年龄相关性黄斑变性和糖尿病视网膜病变（DR）的一次性治疗。ATMOSPHERE和ASCENT（我们的两项大型关键研究）的入组已完成，旨在支持从明年开始的视网膜下湿性年龄相关性黄斑变性的全球监管提交。视网膜下项目的数据非常出色，I/II期试验中报告了长达四年的持久结果。此外，在对侧眼双侧给药研究中，sura-vec接受者在12个月时年化抗VEGF注射需求减少93%，60%的接受者在此期间保持无注射。我们期待在第四季度与AbbVie分享ATMOSPHERE和ASCENT的顶线结果。
我们非常兴奋与AbbVie合作，将sura-vec通过办公室脉络膜上腔递送推进至糖尿病视网膜病变的关键阶段。这种进行性致盲疾病是全球公共卫生优先事项。它仍然是美国工作年龄成年人视力丧失的主要原因，一次性治疗可能改变数百万人的疾病治疗方式。IIb/III期NAAVIGATE试验的站点激活活动正在进行中。这是一项双盲假注射对照试验，评估1E12剂量的sura-vec，与II期ALTITUDE试验中的3级剂量相同。研究的IIb部分将入组136名非增殖性糖尿病视网膜病变（NPDR）患者。
主要终点是一年时糖尿病视网膜病变严重程度量表（DRSS）上的两步或更大改善。提醒一下，在II期ALTITUDE试验中，接受3级剂量治疗并使用短期预防性局部类固醇的患者在治疗后两年未观察到眼内炎症。大多数受试者实现了DRSS改善，50%的受试者在没有任何额外DR治疗的情况下实现了至少两步改善。3级剂量的sura-vec还降低了疾病进展风险，与历史对照相比，视力威胁性并发症的风险降低超过70%。
正如Curran所提到的，我们正在努力解决111和121的临床暂停问题。在此期间，我们收到了RGX-111研究中严重不良事件（SAE）的最终基因分析。切除肿瘤的分析由独立第三方实验室进行，正如我们所报告的，检测到与原癌基因PLAG1过表达相关的AAV载体基因组整合事件。在肿瘤组织中检测到AAV载体元件克隆整合到PLAG1基因中。分析支持将其归类为PLAG1家族神经上皮肿瘤，与AAV载体整合到PLAG1位点导致肿瘤形成的假设一致。
值得注意的是，该参与者有可能导致致癌转化风险的背景因素。该儿童在4个月大时接受了不成功的干细胞移植，供体嵌合丢失，并且接受了可能导致DNA损伤的化疗药物。值得注意的是，报告基于正式的神经心理学测试和发育儿科医生评估得出结论，患者的神经认知发育高于平均水平，这表明MPS I疾病得到缓解。我们预计该分析将于今年发表在同行评审期刊上，我们很高兴患者情况继续良好。
最后，我要向所有支持这些试验的患者、家属、临床医生、研究站点工作人员和患者倡导代表表示诚挚的感谢。
现在，我将会议交给Mitch，由他回顾我们的财务指引。Mitch？
谢谢Steve，各位早上好。REGENXBIO在2025年12月31日结束的季度拥有现金等价物和有价证券2.41亿美元，而截至2024年12月31日为2.45亿美元。这一年终数字反映了2025年第一季度从Nippon Shinyaku获得的1.1亿美元预付款，以及2025年第二季度从HealthCare Royalty Partners获得的1.45亿美元特许权使用费货币化净收益，抵消了全年用于运营活动的现金。
我们在2025年继续投资于降低后期项目的风险。截至2025年12月31日的年度研发支出为2.28亿美元，而2024年为2.09亿美元，其中大部分成本用于RGX-202和sura-vec的关键试验执行和制造。2025年，REGENXBIO继续带来可观的收入，年度总收入为1.7亿美元。这包括我们与Nippon Shinyaku合作下的前期许可收入，以及Zolgensma和Itvisma的特许权使用费收入增加，这两者均包含在我们与HealthCare Royalty的特许权使用费货币化协议中。
我们预计今天报告的12月31日现金余额将为我们的运营提供资金至2027年初。此现金跑道指引不包括我们预计在NAAVIGATE研究中首例患者给药后从AbbVie获得的1亿美元开发里程碑，也不包括2025年5月HealthCare Royalty协议的任何额外资金，这些资金加在一起可能将我们的现金跑道延长至2027年下半年。该指引也不包括我们MPS项目的任何未来收入。
总之，随着我们推进多个产品上市，我们发现自己处于有利地位，可以利用多种融资选择。
现在，我将会议交回Curran，由他提供最后的想法。
谢谢Mitch。正如你们今天所听到的，我们的强劲执行使我们为即将到来的激动人心且具有变革性的一年做好了准备，我们将分享关键数据读出，并希望改善杜氏肌营养不良症、湿性年龄相关性黄斑变性和糖尿病视网膜病变的治疗格局，这些都是具有巨大适应症和商业机会的领域。我们在内部制造和与世界级合作伙伴共同开发方面的投资使我们在接近商业化时处于有利地位。
上周，我们与罕见病社区一起纪念了罕见病日，我想借此机会向这些患者、家属和社区领袖表示感谢。我们知道他们指望我们提供创新的新药物，我们非常感谢他们对我们的支持，特别是最近对我们的罕见病项目。他们的需求重大且紧迫，我们受到他们致力于提高认识并为新疗法的迫切需求发声的启发。
现在，我将会议转交给提问环节。操作员？
谢谢。[操作员说明]我们的第一个问题来自Leerink Partners的Mani Foroohar。请讲，Mani。
嘿，各位，感谢回答问题。随着我们在杜氏肌营养不良症方面接近数据和监管提交的明确性，显然，关于是否需要对照试验或适当的对照组存在很多争论和担忧——显然，Sarepta和Solid分别在确证试验和关键研究中都遇到了这种情况。是什么让你们对加速批准的路径以及确证研究的设计（与这两个竞争对手略有不同）有信心？
谢谢，Mani。我认为有几个方面让我们有信心。第一，该方案已由FDA前瞻性审查。我们收到了关于研究设计和与外部对照比较的统计计划的意见。所以我们觉得——而且在执行过程中我们没有改变关键方案。
第二，我们在功能结果与自然病史对照之间看到的差异并不小，这是将许多患者与接受治疗的患者进行匹配。所以我认为，我们有如此令人信服的数据，特别是在通常处于衰退阶段的老年患者中，这在某种程度上会胜过安慰剂组的概念，我们认为安慰剂组是不道德的。
关于这与确证研究的关系，确证研究作为关键设计的补充被纳入原始方案。因此，这再次经过FDA审查。我们对确证研究的入组进展感到非常满意。确证研究入组速度如此之快，积极地增加了我们提交时的安全性暴露人数。我们谈论的是总共约50人，而不是关键组中的30人。因此，在审查时，更广泛的安全性数据库将非常有帮助，因为在II期结束会议上，我们听到的加速批准的条件之一是相似的疗效但更好的安全性。这是在Elevidys的黑框警告之前。所以我认为我们现在的数据组处于更有利的位置，我们期待在BLA前会议上与FDA讨论这一点。
这很有帮助。作为澄清问题，当你们谈到达成一致、提交方案，包括确证研究方案时。你能说明这是什么时候发生的吗？这些互动是与FDA和CBER在现任领导下还是在Prasad博士和Makary之前的领导下进行的？
是的，我可以评论问题的后半部分。这是在之前的领导下进行的。这些讨论大约发生在2024年。但我要说，我们交谈过的审查团队，从我们目前所知，基本上保持不变。
Steve，你想讨论数据计划的前瞻性吗？
当然。谢谢你的问题，Mani。正如Curran提到的，前瞻性设计的重要性。所以这一切都是在Curran提到的那些讨论时确定的。例如，主要终点，这是加速批准。所以我们在设计中明确主要终点是微肌营养不良蛋白。我们也明确了我们正在研究的次要功能终点以及评估方法。所以这不是在中途改变某些东西或查看数据后调整我们查看数据的方式的情况。
Mani，我想补充的一点是，我们了解环境以及人们试图评估FDA立场的情况。从研究一开始，我们就知道围绕微肌营养不良蛋白作为能够合理预测临床益处或功能益处的生物标志物存在争议。我认为这就是为什么在我们设计研究以及与FDA接触的方式上，我们最大限度地提供了用于审查的功能数据。我认为这是我们处理方式的一个极其重要的方面，因为我们觉得功能数据确实支持我们比当前疗法更好的生物标志物数据。
谢谢各位。这很有帮助。
谢谢。我们的下一个问题来自摩根士丹利的Judah Frommer。请讲，Judah。
是的，嗨。早上好，各位。感谢回答问题。也许先跟进一下202。如果FDA最终希望更长时间的随访，特别是安全性方面，并且你们走传统批准路径，这将需要什么？在这种情况下确证试验会是什么样的？然后关于亨特综合征项目，Denali即将有一个批准决定，当你们回到FDA讨论121时，你们希望从该项目中学到什么？谢谢。
当然。嗨，Judah。我认为关于——如果FDA期望更长期的功能数据，需要记住的时间点是，我们在去年10月底完成了关键研究的入组。因此，到今年此时，我们将获得完整关键数据集的12个月数据。当然，还需要时间对数据进行质量控制，然后将其纳入提交材料。但这是一个近期事件，我们将获得完整关键数据集的功能数据。
然后，如果考虑到可能需要更大的样本量，我们立即进入确证研究的入组，这有助于我们在这一年中获得更多数据。所以我觉得我们的关键数据和确证数据之间没有中断。但我们觉得在I/II期看到的数据已经与自然病史有显著差异。因此，考虑到我们看到的未满足需求以及流行市场的持续增长，更多并不总是更好。所以我们觉得我们处于有利地位，尽管我们也展示了安全性特征。我们的研究人员迫切需要一种不需要担心高剂量AAV治疗后出现这些事件的疗法。
关于121的结果，我们当然会密切关注Denali的PDUFA决定。特别是，该提交的重要组成部分是基于硫酸乙酰肝素的生物标志物。如果你在ChatGPT上搜索D2S6，它明确表示这是硫酸乙酰肝素的一个亚组分。所以我们认为它们是相同的，但如果FDA继续不认为它们相同，但认可硫酸乙酰肝素，我们将凭借我们的数据处于有利位置，如果需要的话，可以转向这一点。但我们坚信，我们使用D2S6的数据集显示出非常好的生物标志物降低，在我们从外部审查中知道是神经元病变的患者中非常一致。所以我们期待Type A会议。但我认为，正如你所说，看到Ultragenyx项目和Denali项目的决定将有助于了解这可能会如何影响我们的项目。
如果这是提交中的一个相对简单的补充，你们有这些硫酸乙酰肝素检测吗？
我们有。
谢谢。
谢谢。我们的下一个问题来自Stifel的Annabel Samimy。你的线路已接通，Annabel。
嗨，感谢回答我的问题。我将问一个关于314的原创问题。我注意到你们正在推进3级剂量。我也知道你们已与AbbVie同意进行II期试验来测试更高剂量，但你们选择了3级剂量。所以我的问题是，为什么——为什么不直接进入III期？IIb/III期也算作关键试验的一部分吗？很好奇你们在L4中发现了什么让你们选择L3，这对湿性年龄相关性黄斑变性意味着什么？谢谢。
很好。谢谢，Annabel，我将对试验和即将发生的事情发表一些评论，Steve可以对剂量选择发表一些评论。请记住，糖尿病视网膜病变的II期研究样本量相对较小，但在我们看到的两步改善等方面结果非常显著，我们已经发表了这些结果。现在IIb期的目标只是将该数据集扩展到更多患者并确认该结果。但它的顺序通常是中期观察，然后直接进入更大的关键研究。我认为这只是我们开发项目和前进过程中的审慎风险管理。IIb期治疗的患者肯定会为DR创建的安全性数据库做出贡献，因此在某些方面有助于管理我们必须进行的关键试验的规模。
现在我让Steve谈谈剂量选择。
当然。首先，Annabel，感谢提出我们的一大优先事项，即DR，考虑到这是一个巨大的未满足需求，我们当然相信一次性治疗是真正需要的，以对这种疾病产生最终影响。我想说的另一点是，关于剂量选择和IIb/III期概念，这不仅是我们的承诺，也是AbbVie启动IIb/III期项目的真正验证。
与任何项目一样，我们进行剂量递增以真正观察安全性和有效性。我认为其中一个方面是，随着我们花时间评估1级剂量、2级剂量、3级剂量，我们观察的时间越长，3级剂量就越有说服力，它确实达到了相当显著的结果，我们显然达到了我们的目标产品概况，即看到50%的患者不仅稳定，而且在糖尿病视网膜病变方面至少有两步改善，这真的非常令人信服。我认为在临床上，对临床医生更有意义的是，与基于自然病史数据的未治疗预期相比，视力威胁性并发症显著减少超过70%。
所以我认为这一系列因素确实推动了我们和AbbVie的决定，如果你已经达到目标产品概况，并且实际上通过短期局部类固醇，零IOI病例，这是视网膜社区在安全性方面的主要敏感性问题。我们确实拥有继续前进所需的条件。一旦你达到目标产品概况，并且坦率地说，在你预期的结果方面趋于平稳，并且看到了持久性，这使我们和AbbVie明确决定继续前进。
只是跟进一下，我知道你们正在湿性年龄相关性黄斑变性中探索DL4，考虑到DL3的特征，你们不会继续推进DL4吗？我只是想了解DL4是否存在任何安全问题。
是的。湿性年龄相关性黄斑变性在根据疗效信号解读方面比DR更复杂，DR没有其他治疗方法，你真的在寻找诸如DR实际改善之类的相当二元的评估。所以我认为就DR做出决定比湿性年龄相关性黄斑变性更直接。因此，我们和AbbVie正在继续评估数据。
好的，谢谢。
谢谢。我们的下一个问题来自美国银行的Alec Stranahan。请讲，Alec。
嘿，各位，感谢回答我们的问题。我也有两个问题。第一个是关于功能数据。你能提醒我们顶线数据中将提供多少功能数据吗？我想知道那时你预计有多少患者会有12个月的功能数据？
然后，关于MPS I，好奇MPS I患者的肿瘤如何改变与FDA的获益风险讨论，以及考虑到这听起来与AAV相关，你们正在考虑什么样的缓解措施。谢谢。
谢谢，Alec。我可以谈谈顶线数据计划。正如我们之前讨论的，我们显然将更新整个队列（n=30）的安全性数据。我们还将获得整个关键数据集的主要终点生物标志物顶线数据。
在功能数据方面，我们尚未确定顶线数据发布的具体时间。所以这有点不确定，但我预计大约有7名患者会有12个月的功能数据。当然，在今年剩余时间里，随着更多数据的出现，我们会考虑更新。历史上，我们在I/II期研究早期报告了一些9个月的数据，我认为我们会尽量避免这样做，因为这与我们想要进行的大多数自然病史比较不太相符。而且我认为，九个月对于判断功能效果的稳定性来说太早了。但当超过12个月时，我认为我们会获得有意义的功能数据水平，并且远远超过免疫抑制药物的停用时间。
Alec，我也可以插话谈谈MPS I肿瘤。你当然准确指出了这对总体获益风险意味着什么。我们的观点以及我们从临床医生那里听到的是，一方面，你面临罕见事件（如肿瘤）的风险，考虑到我们知道AAV可以发生整合，这并非完全出乎意料。事实上，出于这个原因，AAV基因疗法标签中甚至包含了潜在风险。幸运的是，这似乎是一个非常罕见的事件。不同赞助商已经用不同类型的AAV治疗了超过6000名患者，这里是整合发生在原癌基因的情况。
因此，如果我们向该领域的研究人员和关键意见领袖提出这个问题，他们几乎本能的第一反应是，好吧，存在罕见的肿瘤风险，而100%的风险是不可逆转的脑损伤和无情的衰退。因此，对于这种毁灭性疾病和如此未满足的需求，临床医生对有利的获益风险的看法并没有改变。
因此，从我们的角度来看，展望未来，关于你提出的缓解措施，就像这位患者一样，我们可以进行定期MRI检查。我们已经在111项目以及121项目的其他患者中进行了检查，没有看到任何其他证据。当然，在研究者手册和知情同意书中充分披露。有了这些知识，临床医生和患者家属能够对获益风险做出评估。
非常有帮助。谢谢。
谢谢。我们的下一个问题来自高盛的Paul Choi。请讲，Paul。
嗨，谢谢，早上好。感谢回答我们的问题。我有两个关于RGX-202的问题。首先，关于下周在MDA上的数据。你能澄清一下你将有多少患者以及额外的随访时间吗？或者我们应该认为——或者这只是你之前展示的18个月数据的更多细节？
我的第二个问题是，你们在新闻稿中谈到了迄今为止的功能数据与cTAP分析的关系。你能评论一下在FDA互动中，是否就使用这类分析与传统的“北极星”分析达成一致吗？关于FDA接受该评估框架的任何明确信息将非常有帮助。谢谢。
谢谢，Paul。我认为因为MDA手稿正在由Steve进行深度编辑，我会让Steve介绍下周MDA的预期。但我认为这将是一个相当实质性的更新，如果你愿意的话，可能是I/II期数据的最后一次更新，因为我们将过渡到关键项目。但是Steve，也许你想评论一下预期内容？
当然。所有患者的主要终点，我认为显然是我们预期的关键方面。实际上，我们之前已经披露了大部分内容。我认为功能方面，关键是更多的患者和更长的随访。我们真的很高兴，我们去年和今年初已经披露了几种不同的功能数据，我们对1级剂量和2级剂量在18个月时的cTAP结果感到非常满意。所以这真的是一个很好的机会来继续建立功能数据的基础。
关于查看功能的不同方式以及与什么进行比较，cTAP，我认为重要的是要注意该项目并不依赖于cTAP。这确实是一项支持性分析。所以我们的观点是，数据的整体性很重要，在查看外部数据库的对照数据时。通过不同的查看方式，看到非常一致的结果是非常令人欣慰和验证的，这也是我们迄今为止所看到的。但当然，我们从功能角度的主要方法，这也是我们预先指定的，是与cTAP分开的传统方法，其中也包括倾向评分加权。所以我认为这将让听众也能了解与先前分析预期的轨迹相比，结果如何。所以我们将查看所有这些，我认为你可以期待看到几种不同的与未治疗预期轨迹比较的方式。
我想补充一点关于MDA的是，我们将有一个海报伴随讲台上的演讲。我们没有过多谈论杜氏肌营养不良症对心脏的益处。部分原因是，我们预计这类结果在临床环境中需要更长时间才能看到。因此，我们在MDA提供的是一个临床前模型，专门展示我们的构建体使用C端在潜在预防心脏恶化方面的差异。所以作为整个数据集的一部分，值得一看的是一些额外的临床前数据，我们认为这确实支持我们从临床前工作中了解到的情况，我们在MDX模型的心肌中看到了良好的生物分布。请继续关注。
太好了。
另一个关键点是持续的安全性。所以之前关于长期安全性的问题。每次更新不仅是功能，也是展示安全性差异的机会。
谢谢。我们的下一个问题来自RBC的Luca Issi。请讲，Luca。
太好了。非常感谢回答我的问题。也许，Steve，关于DMD的安全性有任何更新吗？你显然有关于西罗莫司和依库珠单抗以及空衣壳与完整衣壳比率等的强有力科学假设。但我们显然看到该领域在安全性方面比我们希望的有更多挫折，来自辉瑞和Sarepta。所以，我想知道，你们的患者中有多少比例出现ALT和AST升高？与Sarepta和辉瑞相比，这些曲线的动力学（包括峰值和曲线下面积）如何？我认为我们之前没有看到这些曲线。所以我需要这方面的背景，非常感谢。
也许快速地，Steve，关于MPS II的CRL，sub's[语音]现在公开了，为什么你们在基线和治疗后使用两种不同的获取途径测量硫酸乙酰肝素？我认为CRL指出你们在基线使用ICV，而治疗后使用脊髓穿刺，这显然造成了一些变异性。我只是好奇你们为什么决定这样做。非常感谢。
当然。关于安全性方面，我们预期具有差异化安全性特征的原因有几个，更高的纯度、特定的构建体和我们的免疫调节方案。我认为一个关键因素是，自研究开始以来，我们的免疫调节没有任何改变。所以我认为这为分析我们看到的安全性数据类型提供了安慰。I/II期，我们继续没有看到肝损伤病例。所以是13名患者，但13名中0名明显不同于现有疗法，现有疗法的发生率为40%。所以我们期待在MDA上展示I/II期研究的更多细节。
此外，血小板减少症，也没有血小板减少症病例，这是可能预示其他更严重事件风险的补体激活的关键补体介导信号之一。所以我们继续看到我们希望看到的差异化，并期待在未来展示更多数据。当然，我们将在第二季度上半年获得顶线结果，这将是你获得更多数据安慰的另一个机会。
关于CRL，是的，有一些关于样本采集途径潜在影响的评论。实际上，绝大多数患者使用相同的方法是一致的。我们实际上有筛查和基线测量的优势，我们能够完全一致地匹配相同的采样方法，我们看到基线变化的结果非常相同。所以这将是我们回应的一部分，更清楚、更 upfront地展示该分析，以便他们能够对这种差异感到放心。
明白了。非常感谢，各位。
谢谢。我们的下一个问题来自Baird的Brian Skorney。请讲，Brian。
嘿。早上好，团队。我有几个问题。也许回到一些关于Hunter应用中Delta 2S6亚基讨论的问题。CRO中有很多关于它的讨论，我认为在中后期审查会议中提到了这一点。我想知道在申请过程中是否讨论和提交了常规硫酸乙酰肝素的测量。这似乎是在审查过程中可以解决的问题。你能与我们分享CSF和其他器官中的SH数据吗？
然后关于DMD，考虑到你们在Hunter审查中经历的情况，你们希望在与机构的BLA前会议中回答什么样的动态和问题？我想，底线是，如果不是直接来自Vinay Prasad，你们的BLA会议结果有意义吗？
感谢这个问题。我将回答DMD的问题，然后可能让Steve谈谈硫酸乙酰肝素数据，我们在审查期间确实提供了有限的硫酸乙酰肝素数据，但时间很晚。但我认为，我们在BLA前会议中寻求的结果是，如果你回顾最初的方案和我们的II期结束会议，我们与FDA讨论的事情之一是微肌营养不良蛋白结果与功能结果的相关性是FDA的期望。
重要的是，没有规定必须提供多少患者数据才能建立这种相关性。我认为当时每个人都认为这将是审查中的一个问题。我认为正如我们在I/II期数据中看到的，我们迄今为止看到了非常强的相关性，我们所有患者都超过了10%的阈值，我们看到大多数患者不仅功能持续或没有疾病进展，而且在预期不会改善的年龄组中有所改善。
所以我认为我们有非常令人信服的数据，在BLA讨论——BLA前讨论时，我认为这将非常有帮助，希望能鼓励我们准备提交BLA。BLA前会议的时间现在经过优化，以便在讨论时提供最大的功能数据。所以我们稍微推迟了会议，但我认为这不会改变我们提交的总体速度，我们可以在会议后立即提交。
通常，BLA前会议将纳入FDA领导层的反馈。所以我认为这对我们来说是一个重要的事件。显然，在此之前，我们将尽一切可能在该流程之外进行非正式沟通，以确保自己获得积极的结果。
有帮助吗？然后我让Steve谈谈硫酸乙酰肝素。
是的，谢谢。很有帮助。
是的。谢谢你的问题，Brian。首先，D2S6，重要的是要注意，从生物学角度，它是与我们通过治疗重建的酶直接相关的底物。这就是为什么前瞻性地，这是我们在整个项目中提出的。我们确实测量硫酸乙酰肝素，同样，我们看到硫酸乙酰肝素显著降低，这并不奇怪。我想，与之前关于不同采样途径的问题类似，在我们对CRL的回应中，我们肯定会更详细地列出我们的硫酸乙酰肝素结果。
另一件事是，我们真的有机会澄清很多因素，不仅是生物标志物，功能也是我们的临床医生对他们所看到的非常积极的领域。正如你所期望的，随访时间越长，你可以预期看到的清晰度越高。所以我们当然可以展示更长的随访，这是FDA列出的处理CRL的途径之一。
谢谢。我们的下一个问题来自巴克莱的Ellie Merle。Ellie，你的线路已接通。
嗨。我是Tejas，代表Ellie。感谢回答我们的问题。我想你提到你预计今年秋天大部分（如果不是全部）关键患者将有12个月的功能数据。那么我们应该如何看待这些数据在监管策略中的背景？这些数据可以作为补充提交吗？这会延长审查时间吗？
这是个好问题。我认为这可能取决于我们在BLA前会议上的讨论，即需要提交多少功能数据。如果我们会收到额外的数据请求，那么提前提交就没有意义。所以我认为与FDA明确这一点将非常有帮助。我们已经完成了非临床工作，该模块进展顺利。我们已经基本完成了与BLA相关的生产工作，该模块将很快准备就绪。
所以我认为，回答你的问题，BLA的完整提交时间将取决于我们纳入的临床数据和功能数据。添加数据的机会是BLA提交的120天安全性更新。历史上，除了安全性之外，很难在其中包含额外的临床数据。所以我不确定我们是否能够在那时添加更多的功能数据。所以我认为当我们提交时，我们希望确保这是FDA可接受的。
好的。快速问一下基本情况，我认为你提到在2026年年中请求BLA前会议。那么我们应该期待多久之后更新？实际的BLA提交仍然预计在2026年年中吗？
是的。BLA提交可以在BLA前会议之后直接进行。BLA前会议的主题之一将是与FDA讨论提交时间。所以我认为会议后，我们将能够很好地更新总体提交时间表。但是的，我们仍然有可能在2026年内提交。这真的取决于这些正在进行的讨论。
感谢。谢谢。
谢谢。我们的下一个问题来自Chardan的Daniil Gataulin。Daniil，你的线路已接通。
早上好。谢谢各位回答我的问题。关于202，你提到2026年年中的BLA前会议，但也提到上半年有额外的工厂互动。这些会议的议程是什么？
其次，你预计欧洲批准的监管路径和时间表会是什么样的？
关于监管互动，我们计划在BLA前会议之前与FDA举行会议，以解决我们今天提出的一些问题，关于我们的数据分析方法，其中一些是新的，因为我们能够访问额外的自然病史数据库。正如Steve提到的，我们已经发表了额外的cTAP数据。所以只是试图确保当我们提交BLA前材料时，它符合FDA的期望。我们没有讨论这些会议的时间，但它们将与顶线数据和我们的BLA前会议等事情一起进行。所以这里的整个想法是通过与FDA的持续对话降低BLA前会议的风险，并确保我们完全一致，以便我们有很高的提交被接受的可能性。
我认为，再次强调，这就是为什么我们继续公布我们的功能数据，因为我们认为这是在安全性之上最引人注目的方面，杜氏肌营养不良症有巨大的未满足需求，我们看到流行人群实际上在增长。我们看到报销的患者年龄范围相当狭窄。因此，我们预计会有很多精力来提供更多的治疗方法。凭借我们的数据，我们认为我们有一个令人信服的案例来快速做到这一点。
有帮助吗？
有。谢谢。关于欧洲批准的监管路径和时间表呢？
对于欧洲批准，目前我们正在获得关于包括安慰剂组的设计的反馈，这些设计在欧美以外地区是可行的。我们还没有公布该研究何时开始的具体时间表，但在获得EMA的官方反馈后，我们将更具体地说明。
明白了。好的。非常感谢。
谢谢。
谢谢。我们的下一个问题来自Clear Street的Bill Maughan。Bill，你的线路已接通。
早上好，谢谢。似乎有广泛的努力来解读121的CRL并将其外推到202。所以我希望你能指出121 CRL中的特定点，你不期望——你期望在202中有所不同，不会阻碍其批准？
是的，这是个好问题。我认为121和其中一些可以追溯到两个项目的开发历史之间存在一些明显的差异。121项目真的是基于生物标志物前提，即D2S6能够合理预测临床益处。我们觉得我们在2023年获得该项目的RMAT指定时已经关闭了这个循环。
就121而言，有时需要数年的治疗后随访才能让这些患者清楚地表明他们偏离了自然获得技能和认知改善的轨迹。因此，在提交时，我们没有202那样支持生物标志物的临床数据程度。所以在杜氏肌营养不良症中，提前考虑到这一点，并知道FDA内部对微肌营养不良蛋白存在争议。我们大力尽快招募患者，并将功能数据与生物标志物数据直接对应。因此，我们知道在审查过程中需要两者。121的情况并非如此，我们真的依赖生物标志物前提和支持数据，但在提交时我们只有六个月的临床数据。
在杜氏肌营养不良症的情况下，即使回到1级剂量，我们也将有超过两年的数据，显示效果的持久性。然后对于DL2，正如我们提到的，我们的几个患者，可能一半的队列超过12个月。因此，与FDA的讨论将完全不同，我们将拥有临床数据，显示与我们认为非常积极的生物标志物结果的相关性，显示益处。所以我认为这可能是这些项目进展方式的主要区别，以及为什么我们认为202将更成功地提供此类数据。
从实际结果来看，我们还受益于安全性差异。我认为你的数据越清晰，你就越能相信存在实际差异。所以Curran earlier提到的8岁及以上的数据，特别是患者不仅稳定，实际上在改善。所以我认为这也有助于区分，这绝对不是没有治疗时预期的情况，即使使用现有疗法，在这些难以治疗的大龄男孩中也有实际改善。
我知道，Steve，你提到现在已有6000名患者接受了某种形式的AAV治疗。不同组织类型、血清型或疾病状态之间AAV相关肿瘤的发生率有差异吗？
是的。从临床前数据和临床数据来看，不同血清型之间的整合率似乎没有特别差异。所以我认为这就是为什么在不同项目中都提出了这个问题，即考虑到存在罕见整合，在某些时候你可能会遇到不希望的整合。但是，没有真正强有力的证据表明特定的偏好。当然，你会查看其他因素，比如你在哪里给药，启动子有什么不同？目标组织是什么？这些方面让我们对我们的其他更大机会（314和202）的隔离感到非常放心。
太好了，谢谢。
谢谢。我们的下一个问题来自Raymond James的Sean McCutcheon。请讲，Sean。
嘿，各位，感谢这个问题。既然你们已经宣布NAAVIGATE的IIb期重点是两步DRSS改善，你们如何考虑（如果有的话）该终点在进入III期时对二元或有序DRSS的灵活性，特别是与在ALTITUDE中3级剂量下两年时看到的两步改善清除益处相比，在一年时获得益处？谢谢。
我想我会让Steve来回答这个问题。
谢谢，Sean。是的，我们很高兴FDA愿意考虑不同类型的终点，而不仅仅是传统的二元两步改善或两步恶化，现在有了先例。我们和AbbVie决定坚持传统的两步变化，这是传统上使用的。但我认为你提出了一个很好的观点，这也是我们拥有IIb/III期设计的积极之处。是的，我们从至少两步改善开始，但我们有灵活性考虑该数据来评估，使用有序终点是否更敏感或在另一种方式上，每个患者的效力是否更高？我认为认为情况可能如此是合理的，因为我们在两端都看到了益处，我们不仅看到更高比例的患者改善，而且关键的是，更高比例的患者没有恶化。因此，当我们与AbbVie一起查看时，有序终点当然是一个选择。
谢谢。我们的下一个问题来自H. C. Wainwright的Yi Chen。请讲。Yi。
嗨。我是Eduardo，代表Yi。我想回到202的一个快速问题。我很好奇你们是否使用cTAP方法应用于Elevidys研究中的安慰剂组。显然，历史对照的一个大问题是安慰剂组不一定与它们一致。所以我很好奇你们是否实际上使用该方法来预测这些其他随机试验中的安慰剂组。
是的。当然，有不同的研究。当然，你必须提到跨研究比较和可能不同的细节。当然，当我们查看Elevidys的cTAP或其他模型时，特别是在大龄男孩中，我们没有看到大龄男孩改善的证据，而不仅仅是稳定。所以很多差异往往是由对照数据和方法驱动的。
但再次，我想回到，重要的是查看cTAP外部匹配对照以及倾向评分加权。所以我认为当我们有下一次数据更新时，临床医生和更广泛的社区将更容易尝试比较之前看到的结果。但同样，我们到目前为止看到的，如果我们继续看到，我们对通过我们将呈现的任何方法的差异化感到非常有信心。
明白了。非常感谢回答这个问题。
[操作员结束语]