乔纳森·扎列夫斯基（首席研发官）
马克·弗拉姆（TD Cowen）
回到第46届年度TD Cowen医疗健康大会。我是TD Cowen生物技术团队的马克·弗拉姆。我们非常高兴接下来的环节邀请到内克塔治疗公司的首席研发官乔纳森·扎列夫斯基。计划是乔纳森·扎列夫斯基将用大约10到15分钟的时间通过幻灯片，为在场或网络直播前的各位介绍基本情况，然后我们将进行问答环节。
接下来，我将把时间交给乔纳森·扎列夫斯基。
非常感谢。大家早上好。我们很高兴能代表内克塔治疗公司来到这里，并兴奋地与大家分享我们公司即将到来的发展、近期的进展，以及我们对2026年、2027年及以后的展望。今天我将通过几张幻灯片介绍我们的进展，其中包含一些前瞻性陈述。对内克塔治疗而言，重要的一点是我们经历了一次转型。我们真正重新调整了方向，专注于我们在免疫学方面的专业知识，包括免疫和炎症（I&I）适应症的研究、发现和开发。这确实引导我们将努力集中在调节性T细胞上，这是免疫系统的一个子集，有点像自然界中天然的免疫解决机制。
这一直是我们许多研究人员和开发人员关注的领域，也是我们加强管线投入的重点。今天你们将听到多个例子。rezpegaldesleukin（我们的旗舰主打分子）确实以调节性T细胞群为靶点。我还将简要提及我们的TNFR2项目，该项目也涉及调节性T细胞乃至免疫系统中的其他调节细胞。我们在REZPEG方面取得了许多临床成功，今天我们将谈到这一点，并且这些研究活动聚焦于具有高度未满足需求的非常大的适应症。通过这些活动，公司确实做了很多工作来加强自身实力。最近，正如我们上个月刚刚宣布的52周治疗维持数据所示。
在那之后，我们还进行了大规模的股权融资，确实为未来奠定了非常良好的财务状况。这张幻灯片展示了我们的管线，突出了我们的进展。顶部部分涉及我们的免疫和炎症（I&I）项目，今天我们将重点讨论REZPEG。不过，关于TNFR2，我只想提一下，我们最近宣布与加州大学旧金山分校（UCSF）以及著名的多发性硬化症（MS）研究人员斯蒂芬·豪泽博士的实验室合作。我们将与史蒂夫及其实验室合作，推进NKTR-0165在多项非常令人兴奋的多发性硬化症研究中应用。我想首先重点介绍用于治疗特应性皮炎的REZPEG。
这是一个非常简单的示意图，展示了特应性皮炎在皮肤中的一些相互作用和疾病驱动因素，屏障功能的丧失导致剧烈的免疫反应。它的特征是混合的T辅助细胞亚群，但TH2是其中更占主导地位的一种形式。这种复杂的相互作用导致了瘙痒、抓挠、病变的形成，进而对这些患者的生活质量产生非常显著的影响。在我们探索REZPEG的研究中（如底部所示），这种分子是一种非常独特的免疫系统激动剂，对调节性T细胞的激动具有高度选择性，能促使它们激活和增殖。
我们的临床研究表明，通过靶向这一轴并提高患者调节性T细胞群的活性，它可能对特应性皮炎患者产生显著疗效，这也确实在某种程度上开启了对近期诺贝尔奖获奖成果的首批最重要的临床验证之一，即你可以在特应性皮炎等疾病中靶向调节性T细胞群进行疾病干预。我们开展了一项非常大的2b期研究。这是一项400名患者的试验，评估了REZPEG的多种剂量用于中重度特应性皮炎患者，这些患者的病情不受局部皮质类固醇控制。在这项研究中，我们的目的是回答三个基本问题。首先，作为一项典型的2b期剂量探索研究，我们如何确定3期的最佳剂量水平？
我们如何确定3期该剂量水平的给药方案和持续时间？这前两个问题在我们去年6月公布该研究的顶线结果时得到了回答。在那里，我们探索了16周内三种剂量水平的REZPEG治疗。我们观察到明显的剂量依赖性疗效。我们发现每公斤24微克、每月两次的剂量在所有主要和次要终点上都达到了统计学显著性。我们还发现，超过16周的延长给药进一步加深了疗效，这使我们确定24周内每公斤24微克的剂量作为我们关键的诱导方案、剂量水平和关键终点。我们将在几张幻灯片中简要提及这一点。
最近，上个月，我们公布了同一项研究的结果，该研究中患者从第16周继续给药至第52周。这是研究的维持部分。在那里，我们的目标是观察人们是否能维持在第16周达到的疗效？他们是否可能在诱导期结束时最初达到的疗效基础上看到新的、更深层次的疗效？52周的长期安全性如何？目的是通过极低频率（每月或每季度）的给药方案来评估所有这三个方面。接下来的几张幻灯片将重点介绍REZPEG的一些独特差异化特征。这里展示的是16周诱导期内不同剂量水平的REZPEG在四个关键终点上的起效时间的简单快照。
我们从这里看到的一个关键情况是，例如，如果你看右下角的瘙痒NRS（数字评分量表），这显示了患者接受REZPEG治疗后达到瘙痒缓解的速度。REZPEG的高剂量（每公斤24微克）是红线。你可以看到它在治疗开始后早至4到6周就与安慰剂明显分离，并且继续为这些患者提供关键的瘙痒缓解疗效。我们知道这非常重要，因为这种疾病中生活质量的主要驱动因素是瘙痒。正是瘙痒让你夜不能寐，让你难以穿衣。疾病的致残特征确实与瘙痒以及它如何引发瘙痒疼痛和皮肤反应有关。
能够快速解决瘙痒问题对于一种成功的疗法来说非常非常重要。这是REZPEG做得相当好的事情之一。最近，上个月，我们报告了52周维持治疗的结果，接下来的几张幻灯片将突出展示其中的一些快照。这里显示的是对所有在诱导期结束时达到EASI-75、EASI-90、IGA或瘙痒缓解的患者的汇总分析。这里显示了患者人数（Ns）。图表上的百分比表示从第16周到第52周维持该缓解的患者比例。左侧是每月一次的给药方案，右侧是每季度一次的给药方案，结果令人印象深刻。
你可以看到，实际上很大比例的患者通过每年仅4次的极低频率给药就能维持他们的缓解状态。这些结果非常重要，因为当我们将这些结果与标准治疗药物Dupixent（度普利尤单抗）进行比较时（每张图表的中间面板所示），你可以看到REZPEG无论是每月还是每季度给药，与Dupixent相比效果如何，而Dupixent实际上只有在每月两次给药（其获批剂量）时才能维持疗效。当Dupixent每月给药一次或每两个月给药一次时，其活性会迅速下降。对于某些终点来说，这确实非常重要。如果你看这里显示的IGA缓解，这是美国的注册终点。这确实是更高的疗效标准。
你可以看到，Dupixent组中有一半的患者失去了IGA缓解。而使用REZPEG，高达85%的患者维持了IGA缓解，这确实显示了调节性T细胞机制的力量。这种额外力量的另一种体现是，当我们综合考虑缓解的高持久性，以及许多患者病情进一步加深（例如，如果他们达到了EASI-75，可能会转化为EASI-90或更高；如果他们没有达到EASI-75，可能会转化为EASI-75）。当我们综合考虑维持期中的病情加深和新的缓解情况时，我们在试验中看到的52周缓解率方面取得了一些非常显著的疗效。这里显示的是最高的疗效标准。这是EASI-100，即100%的疾病清除。
当达到EASI-100缓解时，实际上意味着皮肤完全清除，特应性皮炎的所有症状都消失了。你可以看到，从第16周到第52周，达到EASI-100的患者比例增加了四到五倍。这里的数据以两种不同的方式呈现。在2期试验中，我们将维持治疗人群定义为达到EASI-50的患者，但在3期试验中，我们将维持治疗人群定义为达到EASI-75或IGA的患者。这是这两种分析之间的主要区别。这是同一个数据集，只是以两种不同的方式划分。
再次强调，你可以看到，无论是每季度还是每月给药方案，我们都看到非常高的百分比，多达三分之一的患者在52周结束时达到皮肤完全清除，我们认为这设定了新的疗效标准，这是我们真正非常兴奋的事情。在我作为免疫学家看来，这也确实说明了调节性T细胞机制的作用。这是一种持续的激动剂，是执行疗效的细胞。它不像IL-13抑制剂或STAT阻滞剂等那样阻断某个通路。它实际上是让细胞和你自身的天然免疫系统克服并修复病理和疾病，这确实是调节性T细胞疗法的前景。
我们在研究中观察到的另一个重要事情是，这代表了52周的治疗持续时间。到目前为止，这是我们看到的最长治疗持续时间。我们非常高兴地看到，安全性特征与我们在所有其他研究中看到的一致。我们现在已经通过不同的治疗持续时间用REZPEG治疗了超过1000名患者。REZPEG的停药率非常低，并且与安慰剂相比，感染风险没有不平衡。我们在整个安全数据库中都看到了这一点。REZPEG没有表现出像类固醇或其他一般免疫抑制剂那样的免疫抑制机制特征。它的靶向性要强得多。
我们没有看到标准治疗类别药物常见的主题性不良事件。结膜炎、溃疡或任何感染性爆发的发生率没有不平衡。最常见的不良事件是注射部位反应（ISRs），这在整个项目中都有观察到。从单个患者事件（一次或多次）来看，其发生率较高。当你统计患者发生的事件总数时，实际上相对不频繁，这意味着患者在每次给药后都出现注射部位反应是非常罕见的。平均而言，患者在两次、一次或零次给药后出现注射部位反应，这实际上涵盖了大多数出现注射部位反应事件的患者。因注射部位反应导致的停药率非常低，为0.7%。
我们观察到的一个重要情况是，在维持治疗期间，随着给药频率的降低，与诱导期相比，注射部位反应也有所减少。再次强调，所有这些都高度表明患者似乎随着时间的推移对注射部位反应产生了耐受。当我们退后一步思考这些数据时，我们认为这确实高度验证了整个调节性T细胞类别，也高度验证了REZPEG作为一种可通过简单皮下给药靶向调节性T细胞治疗轴的药物。我们在诱导和维持治疗组的研究中都看到了这一点，并且看到了REZPEG非常具有差异化的数据集。首先，它是一种新颖的作用机制。
我们看到从瘙痒的角度来看，最主要的疾病驱动病理具有非常快速的起效，快速缓解。我们还展示了REZPEG能够治疗同时患有特应性皮炎和哮喘的患者的哮喘。这是一种常见的合并症，约四分之一的特应性皮炎患者会出现。他们也患有哮喘，目前只有Dupixent在这两种疾病中都有活性。现在REZPEG是另一种在这两种疾病中都显示出活性的药物。通过包括每季度给药在内的维持治疗方案，我们看到了非常强的缓解持久性以及缓解的加深，达到了非常高的疗效标准，包括EASI-100。
另一个非常重要的方面是，我们拥有超过1000名接受REZPEG治疗的患者的安全数据库，这是一种新型潜在药物的许多高度差异化特征。下个季度，我们将启动特应性皮炎的3期试验，这在较高层面展示了试验设计。如我所述，我们知道剂量水平、给药方案和频率，即24周诱导期，每公斤24微克，每月两次给药。在维持治疗部分，我们将评估每月和每季度给药方案。这将在24周诱导期后持续一年。IGA（美国的关键批准指标）将是主要终点。我们将捕捉其他关键次要终点，如EASI-75、EASI-90、EASI-100、哮喘问卷等。
我想非常简要地提及REZPEG在斑秃中的研究活动。12月，我们公布了2b期REZOLVE-AA试验的顶线数据。这张幻灯片从机制上展示了为什么REZPEG和调节性T细胞对这种疾病很重要。斑秃患者存在调节性T细胞功能障碍。正常情况下，毛囊具有一种非常独特的免疫状态，称为免疫豁免，即整个免疫系统被排除在毛囊之外，这可以防止身体将毛囊干细胞误认为潜在肿瘤（这是不好的，会导致脱发）。在斑秃中，情况恰恰如此。免疫系统侵入毛囊，由于持续的炎症，毛囊干细胞进入衰老状态。调节性T细胞参与抵抗免疫系统对毛囊的这种入侵。
我们的目标是通过为患者恢复健康的调节性T细胞群来修复这种病理，希望这能让患者长出头发。这张幻灯片展示了我们12月数据展示中的一个亮点。这显示了SALT（严重程度评分）较基线的变化。SALT是我们用于测量头发生长的主要终点。它基本上测量头皮上有多少区域的毛囊在积极生长头发，而不是秃斑。并排比较，你可以看到REZPEG相对于标准治疗药物Olumiant（托法替尼）的活性。
我们在36周内看到的头发生长总量非常相似，但我们看到了非常不同的增长斜率，这向我们表明，在这种适应症中，额外给药可能很重要，就像我们在特应性皮炎中看到的额外给药非常重要一样。我们证明了REZPEG在这项试验中确实让很多人长出了头发。这是一个瀑布图，比较最右侧灰色的安慰剂组和蓝色的REZPEG组。你可以看到有多少人使用REZPEG长出了头发。我们还看到时机很重要。当我们展示这些数据时，所有这些绿点都是在36周后继续接受给药至52周（即从36周再持续16周）的患者。
我们在12月还披露，在该延长期间，我们已经看到三名患者达到了SALT 20缓解，而在12月展示数据时，这些缓解未被计入分子中，因为这些缓解发生在36周之后。下个季度，即今年第二季度，我们将报告该试验的更新数据，因为这23名患者已完成52周的治疗。我们对此非常兴奋，因为我们确实认为，正如我们在12月提到的，通过持续给药可能会看到更多的疗效。这可能代表一个非常非常巨大的机会，因为目前还没有生物制剂被批准用于斑秃。只有JAK抑制剂。JAK抑制剂难以长期服用，但更糟糕的是，如果患者停止服用JAK抑制剂，他们的头发就会脱落。
超过90%的患者在停止服用JAK抑制剂后很快就会脱发。在这种适应症中，第一种生物制剂有非常大的机会，我们期待下个季度的数据更新。当你退后一步思考，我们工作的一个重要范式是，通过首次创建一种真正优先靶向调节性T细胞的方法（REZPEG易于给药、可扩展、不是细胞疗法，而是简单的皮下注射）。通过展示它如何有效地提升调节性T细胞及其功能，这实际上开始体现我们作为免疫学家一直以来的感受。我们知道调节性T细胞对许多不同的疾病至关重要，但我们确实没有一种可靠的方法来靶向它们。
如果你考虑文献，考虑从低剂量IL-2等方法或调节性T细胞生物学的一般研究（无论是遗传学还是临床研究）中已知的内容，我们知道有很多适应症可能成为这种真正的“产品管线”机会。其中许多是我们已经看到REZPEG具有活性的例子。在我停下来接受提问之前，我想强调我们即将到来的一些关键里程碑。对于特应性皮炎，下个季度将开始第一项3期研究。第二项3期研究将在四到八周后开始。关于REZPEG的其他2期研究，我们将在今年晚些时候的多个医学会议上展示数据，包括特应性皮炎的临床数据和作用机制数据。
正如我提到的，斑秃研究REZOLVE-AA的数据将在第二季度公布，今年晚些时候，我们还将公布该研究的24周停药数据。明年初，特应性皮炎研究将公布其52周缓解部分的结果。因为所有完成52周治疗的患者将继续进行52周的停药随访，以评估停药后的持久性。我们还与TrialNet合作开展了1型糖尿病的试验，目前刚刚启动。我们还将在今年的医学会议上展示我们的TNFR2激动剂抗体的数据，此外，我们还在开发该项目的双特异性抗体，这是我们管线中的另一个独特成员。
最后，感谢大家的关注，欢迎提问。
好的。谢谢你，JZ。如果你愿意，可以移到这边来。给他一点时间坐好。也许在你展示数据的时候，显然，12周的季度给药方案看起来肯定不差，但根据你对终点的看法，甚至可能比4周的季度给药方案（即每月一次）看起来更好一点。是什么让你有信心这是最佳的维持给药方案，而不是更长的给药间隔，比如每6个月一次或其他可能的间隔？
是的。这是一个非常非常好的问题。在这项2期试验之前，我们进行了一项非常独特的1期试验。在那项研究中，这是一项小型试验，只有大约45名患者，大概43名左右。我们通过皮下注射每月两次给药，治疗了12周。我们让患者完全停药，突然停药，没有逐渐减量或其他任何措施。我们对他们额外随访了36个月，我的意思是30周。在停药6个月期间，我们在那项试验中看到了非常高的持久性。事实上，我们看到大约80%的患者维持了IGA缓解，约72%的患者维持了EASI-75缓解。这是在完全没有治疗的情况下。我们有理由相信极低频率的给药方案是可能的。
这是一项小型1期试验，你永远不能完全确定。在这项2期试验中，我们决定测试每月一次和每季度一次给药。我认为维持治疗的结果与我们的1期试验一致。我同意你的看法。我认为对于维持治疗，你可能甚至可以进一步降低给药频率并维持缓解。2期试验中我们想问的第二个问题是持续给药会发生什么？因为这在1期试验中是未知的。真正让我们惊讶的是缓解的加深，对吧？EASI-100。我今天的幻灯片中没有展示，但我们公布过在第52周约三分之二的患者达到了IGA缓解，这确实是惊人的疗效水平。我确实认为，正如你所建议的，有机会进一步延长给药间隔，这可能是我们在未来研究中会做的一些事情。
好的。一些投资者注意到你们试验中注射部位反应（ISRs）的频率，你在演讲中提到了这一点。你能多谈谈这对患者的影响有多大，特别是在特应性皮炎领域，那里有耐受性相当好的药物。你们是否有任何正在进行的项目来寻找减少这些注射部位反应的方法？
是的。我们做了很多调查。我们询问了患者，并且通过定性研究进行了测试，你知道的。还有我们研究中的医生与他们的患者交谈，并与我们分享他们的反馈。患者注意到了，但这对他们来说不是问题，这就是为什么我们在整个项目中看到因注射部位反应导致的停药率非常低的原因。当一个人确实出现注射部位反应时，它会在注射后几天出现，然后持续大约一周，然后自行消退。我们认为这没有成为大问题的原因是，最常见的表现是红斑。就是粉红色或发红。而像疼痛或瘙痒等次要表现则非常罕见或少见，对吧？
正因为如此，患者实际上并不那么在意。当你的皮肤在好转，瘙痒消失，而你有一个局部反应时，在患者看来这是一个非常值得的权衡。我还有两件事想说。人们确实倾向于对它们产生耐受。例如，在16周的诱导期内，患者接受8次给药。对于出现注射部位反应的患者，绝大多数只出现过一两次注射部位反应，尽管他们接受了8次药物给药。这是我们反复观察到的情况之一。我们发现有一些方法可以减轻这种反应。我们开发了一种原代皮肤类器官培养模型，我们可以从腹部整形手术中收集皮肤样本，然后你可以注射它们。
你可以模拟注射部位的反应。我们研究了其机制。我们知道一些涉及的通路。我们正在深入研究我们认为驱动这种反应的细胞类型，这为我们实验室正在进行的缓解措施提供了一个途径。此外，当我们推出药物时，我们将推出自动注射器，这也将有助于标准化药物给药。针头的干燥度、深度、速度、角度，所有这些我们都认为会进一步减轻这种反应。
好的。你展示了3期试验设计，接下来的一个季度左右将启动两项试验。它们的设计完全相同。这就是3期项目的全部内容吗，还是有其他额外的研究？我们经常看到一些项目，比如与局部皮质类固醇（TCS）联合使用或其他类型的试验。
所以对于整个生物制品许可申请（BLA），有一个完整的临床开发计划来支持它。有其他1期研究。项目中还有其他支持BLA的研究。除了那些之外，还会有其他研究。也将有一项长期扩展研究，这是关键。完成我展示的一年期研究的患者将转入接受额外长期给药的研究。我想随着时间的推移，我们可以提供更多关于这方面的信息。关键信息，也是关键的催化剂事件，是第一项3期研究将在下个季度开始，我们预计2028年将获得该研究的结果。
也许我们应该如何看待3期试验的入组情况？我的意思是，你认为特应性皮炎中已获批的少数药物的早期3期试验是否可以作为我们思考入组速度的良好参考？现在有很多情况，不仅仅是你们的项目，特应性皮炎领域还有很多其他事情在发生。这是否可能给一些研究中心带来负担，我们是否应该认为任何一个项目的入组速度都会慢一点？
是的，这是个很好的问题。我的意思是，我认为当进入3期试验时，2期数据的质量很重要，这会让医生感到兴奋，让人们想要参与和入组。我们这里的一个优势是我们有一个真正新颖的作用机制（MOA），皮肤科社区真的很喜欢。他们非常注重免疫学。我们有非常有趣的2期数据，确实在突破极限。我们认为这将非常重要。对我们来说，我认为如果你考虑入组速度，我们的2期试验是一个很好的参考。我们大约在10月、11月左右开始那项研究。我们在2025年初完成入组，并在2026年公布结果。从2023年底到那一年。我认为这是思考入组速度的合适参考。
好的。我想现在有一些患者正在接受随访，据说停药长达一年。这是一个有趣的科学发现吗？这可能是特应性皮炎治疗的游戏规则改变者吗？在能够维持无药缓解方面，不同的疗效水平如何？
是的。嗯，我认为这就是。当我们进行那项1期研究时，最令人激动的一点是，我们治疗了12周，却看到了6个月的持久性。而如果你服用JAK抑制剂、Dupixent或任何这类药物，疾病会复发，对吧？当你思考靶向自身天然免疫系统的缓解疗法的概念时，对吧？其理念不是关闭一个不良通路，而是开启你自身的天然修复能力，如果你愿意这么说的话。我认为如此令人兴奋的是，如果我们发现我们可以实现缓解状态，对我来说，这可能类似于6个月的EASI-100或类似情况。
比如，这是缓解的一个很好的可衡量定义示例。我认为这将开始改变你对药物的看法。因为作为患者，你能想象的最好的药物是一种你可以服用然后停止服用的药物，对吧？因为它对你有效，你不需要永远服用药物。这些都是可能成为新方法的一些事情。
好的。也许我知道我们时间快到了，斑秃，我想，很多投资者可能对其作为一个真正的市场从商业角度的规模持怀疑态度。也许你认为他们错过了斑秃的哪些机会？
是的。我认为斑秃向我们展示的一个方面是与其他生物制剂获批时我们所看到的情况相似。如果你看看英夫利昔单抗（Remicade）获批前的类风湿关节炎（RA）领域。我的意思是，当时这个领域是用柳氮磺胺吡啶、金制剂、硫唑嘌呤等药物治疗的，人们认为它不会有太大增长。但我们发现，随着风湿病学家开始开出他们认为更有效的药物，它甚至不一定与其他药物竞争。当生物制剂进入银屑病领域并扩大市场时，我们看到了同样的情况。当Dupixent和其他生物制剂进入特应性皮炎领域并扩大市场时，我们也看到了同样的情况。
我们在斑秃方面的市场研究表明，有很多医生甚至不想给需要JAK抑制剂的患者开JAK抑制剂。他们更有可能开像Dupixent或其他药物那样更安全的生物制剂。我们从该市场研究中了解到，我们甚至不一定需要与JAK抑制剂竞争。有很多医生根本不会开JAK抑制剂的处方，但会开我们的药物。我认为还没有一个很好的类似基准，但我认为如果像REZPEG这样的药物获得批准并成为标准治疗，斑秃可能会成为一个患者群体规模扩大的领域。
在你的幻灯片中，你刚刚就与JAK抑制剂的安全性比较提出了论点，并且在幻灯片中你展示了在你今天的随访中疗效相当。随着我们获得长期数据，我理解你认为疗效有望继续加深，那么在你看来，什么样的加深程度才能明确不仅在安全性上，而且在疗效上也具有差异化？
长期服用JAK抑制剂是非常困难的，对吧？这对你的健康不利，对吧？所有这些心脏问题和其他问题都可能出现，而且你必须不断应对感染风险。这些药物有黑框警告是有原因的。尽管它是一种很好的头发生长机制，它确实阻断了γ干扰素，这是疾病问题的一个重要驱动因素，对吧。但很难坚持服用，因为任何原因，你可能出现转氨酶升高，你需要停药，然后你刚刚长出的所有头发都掉了，也许这是你多年来第一次长出头发。其中一个——
我认为最大的范式转变是，达到大致相当的疗效水平，但然后能够采用每月或每季度的维持方案，这样你不需要每天服用药片，或者不需要高频次给药。如果你中断JAK抑制剂治疗，你的头发不会立即脱落，你最终得到的是一种更好的维持药物。我认为这就是整个领域可能发生转变的原因，因为它对患者来说非常方便，他们不必应对疾病带来的负担。
好的。不幸的是，我们时间到了，必须到此结束。非常感谢你的参与，吉恩（此处应为口误，实际应为乔纳森）。
谢谢。