Prashant Kohli（首席执行官兼董事）
Stacy Ku（TD Cowen）
好的。嗯，感谢各位参加我们的第46届年度医疗健康大会。我是Stacy Ku，是生物技术团队的一员，与我的同事Vish Shah一起，我们想欢迎Grace Therapeutics的首席执行官Prashant Kohli。对于公司来说，这是非常激动人心的时刻，因为Grace很快就要迎来4月23日GTx-104的PDUFA日期，该药物用于治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血，从现在开始我们简称为aSAH，这表明公司正非常专注于商业化前的准备工作。
但在我们深入讨论上市之前，或许可以很快地，请您提供一些关于GTx-104的背景信息，以及它与目前治疗动脉瘤的标准护理之间的相互作用，当然还有其价值主张。
谢谢，Stacy。感谢您今天主持我们的会议。那么就从aSAH开始吧。这是一种急性危重症疾病。它会突然袭击患者；不幸的是，其死亡率和发病率都很高。三分之一的患者最终无法存活，三分之一的患者最终会出现长期的并发症。通常，动脉瘤在患者不知情的情况下在大脑深处形成，然后突然破裂，造成危及生命的状况。
理想情况下，患者会被送往学术医疗中心或综合卒中中心，在那里通过CT血管造影确认后，神经外科医生会进行手术以物理方式控制出血。患者会服用一种名为尼莫地平的钙通道阻滞剂。这是唯一被FDA批准已知能改善aSAH患者预后的药物。尼莫地平治疗的疗程长达21天。其给药负担很重。每四小时给药一次，最长持续21天。在美国，它仅以口服剂型提供，无论是胶囊还是液体溶液，两者都有显著的临床局限性。
这就是我们GTx-104创新的用武之地。拜耳在20世纪80年代末将该药物推向市场。他们当时就认识到该药物最好通过静脉输注给药。但该分子具有极强的疏水性，难以溶解。他们最接近溶解该分子的方法是使用大量乙醇。这种配方从未在美国获得批准。在美国以外的地区有供应，但由于存在安全隐患，从未被作为标准护理方法采用。
因此，我们在新泽西的团队破解了化学密码，溶解了尼莫地平，制成了首个水性配方，可以作为输注疗法给药，解决了口服配方的许多挑战。
那么当您谈到口服配方，即液体Nymalize时，当患者出现严重低血压时会发生什么？在获得全剂量方面，有多少比例的患者受到这种不良事件的限制？
那么我们先从与尼莫地平口服配方相关的三个核心问题开始。您谈到的第一个问题是低血压。这是钙通道阻滞剂的类效应。血压下降很常见，但在蛛网膜下腔出血患者中，他们最终会出现难治性低血压。这通常会导致尼莫地平治疗的频繁剂量中断。事实上，超过90%的患者在治疗过程中没有获得他们符合条件的全部治疗剂量。
因此，很大比例的患者，大多数患者最终没有接受完整的尼莫地平治疗。这是已知的唯一能改善这种严重疾病预后的FDA批准药物。患者没有获得全部治疗剂量。所以这是低血压带来的第一个问题。
口服配方的第二个问题与药代动力学暴露不佳有关。尼莫地平具有较高的首过代谢。它有细胞色素P450的代谢问题，尤其是在昏迷患者中。大多数患者表现为昏迷。他们有肠梗阻和肠道蠕动问题。对于大多数昏迷患者，当通过饲管给药时，血液中几乎检测不到该药物，并且其药代动力学变异性非常高。
在我们IV和口服的头对头PK研究中，IV组的变异系数是口服组的2到3倍，不仅在不同受试者之间，甚至在同一患者身上都存在显著的变异性。因此，我们首次发现了尼莫地平存在这种昼夜变化效应。患者接受尼莫地平治疗的时间不同，其吸收率也不同。因此，吸收不稳定、不可预测也是口服配方的一个重要问题或挑战。
第三个问题与ICU工作量管理、护理有关。正如您可以想象的那样，当患者出现低血压时，除了患者面临的所有其他挑战外，最初的局部卒中很快会演变成这些患者的病理生理多因素问题，同时还要尝试用尼莫地平治疗来管理患者。现有的口服溶液会导致腹泻。对此进行管理也会产生很多并发症。因此，这增加了ICU的认知工作量。
在过去的一年里，自从我们发表了STRIVE-ON的数据以来，我们花了很多时间与医生、所谓的采购中心（包括药剂师、护士和P&T管理人员）交谈。正是在这些地方，IV的价值主张真正引起了共鸣。
好的，这自然完美地过渡到了3期STRIVE-ON研究，一项安全性研究。那么，请帮助我们理解该试验主要终点的主要目标。当然，听起来你们一直在与临床医生进行大量非常重要的工作，以了解他们的热情程度和潜在的使用实践。那么或许可以帮助我们理解数据，以及关键意见领袖的反应。
那么我们从试验开始谈起。在大流行前我们与FDA会面时，监管途径在那时就已确定，自那以后该机构一直非常一致。第一步是药代动力学桥接研究，我们在2022年和2022年底成功完成了该研究。FDA指导我们的第二步是在患者中进行安全性试验。100名患者，比较安全性，我们在数值上必须与口服组大致相同。50名IV组患者和50名口服组患者。
患者在全国30家高容量学术医疗中心进行随机分组，治疗期长达21天。这是尼莫地平标签上指示的治疗疗程。STRIVE-ON试验有一个随访期，分别在第30天和第90天。正是在这两个随访期对疗效指标进行了评估。改良Rankin量表是蛛网膜下腔出血的金标准疗效指标。这是一种由医生评估的疗效量表。
我们还测量了生活质量，这也是患者报告的指标。此外，还收集了医疗资源利用情况。这就是我们STRIVE-ON试验的总体监管策略和临床——最后一项临床试验。
现在关键意见领袖的观点是什么？首先请给出您的看法，我们当然也很想听听临床医生最重要的反馈。我们认为相对剂量强度结果是最有说服力的——从一个非常简单的角度来看，这意味着更多的药物进入患者体内，正如我们谈论口服尼莫地平和Nymalize的所有这些局限性时所说的那样，这大概应该转化为更好的结果。显然，临床医生明白尼莫地平是标准护理。那么请帮助我们确切了解关键意见领袖们的看法。
那么我们现在来谈谈STRIVE-ON的数据，我会就您的问题提供更多视角。STRIVE-ON的主要终点是IV组和口服组之间的临床显著低血压事件。我们IV组在数值上更好。与口服组相比，我们IV组的临床相关低血压事件患者少了近20%。
您谈到的另一个指标是RDI，即相对剂量强度。它衡量的是特定患者的剂量依从性，即他们本可以接受的药物量与实际接受的药物量之比。在IV组，我们有近55%的患者达到95%或更高的RDI，而口服组只有8%。因此，IV组大多数患者接受尼莫地平治疗，而口服组只有个位数比例的患者接受治疗，这之间存在差异。
您问的下一个问题，这是非常合乎逻辑的，我们是否从疗效角度看到任何信号？我们知道IV组浓度可预测，解决了我之前谈到的所有药代动力学问题，更好的低血压、血流动力学控制，以及更高的相对剂量强度。并且我们确实从恢复角度看到了极好的信号，从mRS（改良Rankin量表）来看，IV组近30%的患者相对于口服组有良好的功能恢复，不仅在医生报告的mRS量表上，而且在患者报告的生活质量（QOL）上也是如此。
例如，在第90天，IV组没有患者卧床不起，而口服组几乎有15%、16%的患者卧床不起。这也是长期发病率的一个重要指标。因此，我们非常高兴看到数据在多个领域都得到了支持。此外，我们还看到了非常强劲的药物经济学数据。ICU住院天数更少，机械通气天数更少。我们收集了八个药物经济学参数。这八个参数中的每一个都对IV组有利。
因此，关于关键意见领袖医生的接受度问题，医生们最兴奋的是更好的低血压控制，从而导致更高的剂量依从性。我们在那里看到了强烈的疗效信号。而管理者们对减少医院资源的潜力感到非常兴奋。
好的。从临床医生的角度来看，这非常有意义。因此，投资者确实有一些关于HESS严重程度基线特征的问题，以及一些关于不良事件（如死亡率）的问题。有趣的是，临床医生似乎对此几乎没有问题，但请帮助我们理解这个特定患者群体的细微差别。
是的。关于基线特征，我们IV组的基线患者病情比口服组更严重。Hunt & Hess V级。我们IV组有4名患者，而口服组有1名患者。Hunt & Hess V级患者的死亡率和发病率显著更高。但尽管如此，当您查看STRIVE-ON的全部安全性证据时，IV组和口服组之间的安全性事件，包括严重不良事件（SAE），都是非常可比的。
由于一些不平衡问题，我们IV组未存活的患者最终比口服组多。但即使是IV组的死亡率，也远低于尼莫地平标签上已有的死亡率，以及尼莫地平批准基础摘要中报告的关键试验中的死亡率。
因此，正如您所说，不幸的是，死亡率是该患者群体的预期结果。但当您考虑到严重程度水平的一些不平衡时，两个治疗组的总体安全性特征非常可比。
好的。我们正快速接近PDUFA日期，并且NDA已成功提交。因此，在您可以评论的范围内，最近与FDA的监管互动情况如何？最近，人们对监管风险的敏感性有所增加。因此，在您可以评论的范围内，这将非常有帮助。
大约一年前，我们召开了一次NDA前会议，在会上我们与FDA就NDA提交的路径达成了一致。我们的NDA在去年秋天被接受审查，目标PDUFA日期将在几周后的4月23日到来。互动情况是——FDA对我们的文件非常投入。自从我们的NDA被接受审查以来，来回有很多问题。问题涉及CMC、非临床以及临床。我们没有看到任何引起我们警觉或提出问题的东西。我们对我们的NDA申请仍然充满信心，到目前为止，FDA一直非常积极地参与我们的文件。
好的，您谈到了所有不同的次要结果，这些结果最终应该会减少医院的支出。但是在批准和上市之前，您和公司现在能够做些什么来与动脉瘤领域和卒中领域的关键意见领袖以及卒中倡导者合作，以真正提高对GTx-104的认识。
因此，在过去的几个月里，我们投入了大量资源、时间和精力来教育市场，揭示口服尼莫地平的问题，以及与低血压相关的频繁剂量中断的挑战。美国心脏协会和卒中协会的护理指南明确将尼莫地平列为1级A类证据，并且他们还将剂量依从性与改善的结果相关联。我们看到STRIVE-ON试验中GTx-104的数据显示出强烈的信号。
我们在12月启动了两项主要的继续医学教育活动，到目前为止，这两项活动已有10,000名学习者参与。这些是神经重症医师、危重症医师、护士以及药剂师，他们都接受了培训。此外，上个月我们还推出了一个非品牌疾病 awareness网站，asahinfocus.com。我们在去年秋天的Neocritical Care Society这一重要医学大会上展示了我们的数据。我们还有两个与我们非常相关的医学大会即将举行，我们将在会上展示数据和/或海报，即危重症医学会和美国神经科学护士协会。这两个活动都将在3月底举行，我们对此非常兴奋。
所以我们的很多工作都在于教育市场、医生、护士、药剂师了解口服药物的挑战——指南建议以及我们工作的数据。
好的，你们肯定一直很忙碌，显然，当涉及到将GTx-104添加到 formulary的决策时，您概述了所有不同的利益相关者，或许可以帮助我们——详细说明每家医院的特殊性以及您在那里学到的东西。
是的，这是个很好的问题。因为存在特殊性和变异性。一般来说，投资者认为医院销售是由P&T委员会、 formulary成本挑战、成本压力等驱动的。再次强调，我们并不一定能免受所有这些因素的影响，但我们认为这里有一些值得特别关注的例外情况。
首先，所谓的“采购中心”，我们正在治疗一种罕见疾病。DRG报销率是所有治疗类别中危重症疾病的最高报销率之一，高达50万美元以上。从这个角度来看，这是一个丰厚的DRG。这表明治疗这些患者的难度有多大。
在这方面有两种不同的方法。一种是由P&T驱动的 formulary流程，由医生倡导者推动将药物纳入医院 formulary，然后医院药剂师通常会进行大量评估，并向P&T委员会（药房和治疗委员会）提交报告。但我们也发现了很多例外情况。主要的卫生系统给予了很大的自主权，特别是对于这种特定疾病，在神经重症监护病房，他们完全绕过 formulary流程，如果他们认为这符合患者的最佳利益，就可以灵活地纳入药物。
另一种变化是，基于在NCS上展示的数据，我们的科学顾问委员会（SAB）上周开会综合了我们过去一年所做的工作，他们提到收到了医生同事的短信，询问IV何时上市，因为他们有非 formulary请购流程，可以完全绕过 formulary来开始试用某种药物。
听到这种观点真的很令人鼓舞，医生们正在关注这一点，并在寻找不同的方法来获得IV药物，以体验其益处，而不一定受我们可能都太熟悉的僵化的P&T formulary流程的驱动。
好的，听起来这对于投资者通常认为的医院环境来说可能是一个上行情景。好的，明白了。那么，当然，你们同时也在关注市场规模，在索赔分析与患病率、实际入院患者、接受治疗患者等方面做了很多工作。那么，请帮助我们了解最新的想法。
因此，我们在这方面做了相当多的工作，包括查看索赔数据、进行我们自己的患病率初步研究、aSAH病例，其范围很广，从40,000到70,000不等。基于我们STRIVE-ON试验的工作，我们有30个研究中心，都是高容量中心，包括与其他医院的大量互动，我们认为美国实际的aSAH病例数更接近45,000。我们目前只关注美国市场，美国以外也有上行潜力。
因此，即使在这个患者群体中，我们的价值主张在临床上也非常强大和相关。第一是血流动力学稳定性。第二是暴露可靠性。第三是ICU工作量管理和医疗资源减少。从这个角度来看，我们与临床医生，特别是我们的SAB的对话一直围绕着——当患者在ICU时，他们应该使用IV来解决这些挑战，而我们真正关注和聚焦的价值主张。
当然，我们会询问GTx-104的定价以及团队正在进行的相关工作。请帮助我们理解，您如何考虑其相对于口服尼莫地平甚至Nymalize的成本。
这对我们来说是正在进行的工作。并且——但我们已经进行了定价研究。我们探索了各种情景，以确定如何最好地为公司实现价值最大化，但更重要的是，如何让这种40多年来该疾病未曾出现的重大创新能够惠及患者，并对他们的生活和照顾者产生有意义的影响。
在评估不同的定价决策时，我们非常认真地考虑这些因素。目前的口服胶囊是仿制药。然而，市场上的液体配方具有我之前概述的与口服相关的类似挑战，此外还有胃肠道副作用，其定价几乎是口服胶囊的4到5倍。
因此，从我们的角度来看，我们当然可以考虑不同的定价情景。但我们的总体方法是非常务实的。牢记我们对患者护理产生影响的理念。在我们接近上市时，我们将披露更多关于我们定价策略的信息。
好的。当我们考虑基本情况时，在我们进行尽职调查时，我们了解到医院将药物添加到 formulary可能需要时间。显然，你们正在非常努力地寻找加速这一时间线的方法。但总的来说，请帮助我们理解，听起来可能需要一些时间，六到九个月。认为你们正在采取逐步推进的方法是否合理？请帮助我们设定预期，有多少家医院或卒中中心？你们的正确目标是什么？
是的，我们首先谈谈医院的密度和患者数量。大约250家医院治疗了大多数患者，这是我们上市时将重点关注的目标市场。其中一部分是25到30个STRIVE-ON研究中心。这些是我们在最初8到12个月内高度关注的中心。
在转化这些早期采用者方面，这些中心有很多思想领袖（KOL），包括我们的科学顾问委员会（SAP），以确保我们能够通过早期案例研究进行宣传，这些案例研究可以发表，并由这些医学大会上的思想领袖进行传播。我们认为同行间的对话对于实现这一目标至关重要。
然后我们还将获得更多关于纯粹由 formulary驱动的流程与医院之间差异的信息，这些医院召开这些委员会会议的频率等各不相同。还有那些拥有更多自主权的医院，一旦我们有了更具体的信息，我们将与您和市场分享。
好的。您如何看待这个机会可能有多大，再次从基本情况来看，因为我们可以看到从中有很多上行空间。但这些将是我们在实时中看到的不同变动因素。
那么是保守情景。我仅从患者数量的角度来说。假设美国每年有45,000名患者。我们的可服务市场，按第一天可服务市场计算，是病情更严重的患者。这些是Hunt & Hess 3级、4级和5级患者。这些是插管患者。他们无法吞咽。也可能是无法耐受口服的低级别患者。我们经常从医生、护士那里听到，即使是轻度患者，他们也会吐出尼莫地平胶囊。
我们认为这约占市场的60%。对我们来说，这是将GTX最终定位为所有患者在ICU住院期间的标准护理的起点。
在STRIVE-ON试验中——口服组患者在ICU住院18天。所以这是一种严重的疾病。我回到我们的价值主张。血流动力学稳定性、暴露控制和ICU工作量管理，我们认为不应该根据IV还是口服来挑选患者。我们认为这应该是这种疾病的默认、一劳永逸的治疗模式。
好的，明白了。在最后几分钟，请提醒我们GTx-104潜在上市的持久性。你们有什么样的知识产权作为护城河？
因此，我们拥有孤儿药资格，该资格在获批后应转化为独占权。这是我们的基础。但我们还有一个出色的专利防火墙。我们最新的专利有效期一直到2043年。那是一项使用方法专利。然后我们有各种制剂专利，有效期到2037年。因此，一个强大的三层防火墙为我们提供了上市后15到16年的保护。
不仅如此，尼莫地平是蛛网膜下腔出血的基础治疗药物。在任何地方都不能再进行安慰剂对照试验了。任何新的创新都将建立在尼莫地平治疗的基础上。我们相信，一旦IV被定位为标准护理并被写入护理指南，它将成为一个非常长期的特许经营产品。
好的，团队显然正在进行大量艰苦的工作。非常高兴看到目前取得的进展，并期待看到今年和明年的所有进展。
谢谢，Stacy，感谢您的时间。
谢谢。
保重。